Anal za hematoonkologick ch dat v Národním onkol. registru âr

p fi e h l e d Anal za hematoonkologick ch dat v Národním onkol. registru âr STOCHASTICKÉ MODELY HODNOCENÍ EFEKTIVITY SCREENINGOV CH PROGRAMÒ SE ZAMù ENÍM NA DIAGNÓZU KARCINOMU PRSU STOCHASTIC MODELS IN EVALUATION OF EFFECTIVENESS OF POPULATION SCREENING PROGRAMS WITH FOCUS ON BREAST CARCINOMA KOMOLÍKOVÁ L. 1, SVOBODNÍK A. 1, GELNAROVÁ E. 1, KLIME D. 1, DANE J. 2, SKOVAJSOVÁ M. 3, BARTO KOVÁ H. 4, MUÎÍK J. 1, DU EK L. 1 1 LÉKA SKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY, BRNO 2 V EOBECNÁ FAKULTNÍ NEMOCNICE V PRAZE, RADIOLOGICKÁ KLINIKA 3 DTC PRAHA, MAMMACENTRUM 4 MASARYKÒV ONKOLOGICK ÚSTAV BRNO Souhrn âlánek diskutuje roli stochastického modelování v hodnocení vstupû a v stupû populaãních screeningov ch programû a na pfiíkladu karcinomu prsu dokládá, Ïe stochastické modelování je velmi hodnotnou alternativou randomizovan ch studií, které ãasto nelze ve v ech pfiípadech ani provést (napfi. pfii hodnocení tzv. lead-time). Z tohoto pohledu jsou diskutovány Markovské fietûzce, analytické a simulaãní modely (one-stage one-test breast cancer model, MISCAN model, MICROLIFE model, CISNET The Cancer Intervention and Surveillance Network). Práce je pilotním teoretick m pfiíspûvkem k exaktnímu hodnocení Národního programu screeningu karcinomu prsu v âeské republice. Klíãová slova: karcinom prsu, mamografick screening, hodnocení efektivity, stochastické modely. Summary The role of stochastic modelling in the evaluation of inputs and outputs of population-based screening programme Sis discussed. Breast carcinoma was used as model diagnosis to document valuable contribution of stochastic models that is apparent even in comparison with randomized clinical trials. In evaluation of some specific time-to-event parameters like so called Lead time, the randomized trials cannot be conducted at all and stochastic predictions remain the only accessible methodology. Paper evaluates advantages, disadvantages and assumptions of Markovian chains as well as analytical and simulation models (one-stage one-test breast cancer model, MISCAN model, MICROLIFE model, CISNET The Cancer Intervention and Surveillance Network). The work is a pilot theoretical contribution to exact evaluation of Czech national breast cancer screening program. Key words: breast carcinoma, mammography screening, effectiveness, stochastic models. V znam vyuïití statistick ch modelû pfii odhadu vlivu screeningu Nejspolehlivûj í data pro zhodnocení skuteãné efektivity screeningov ch programû v cílové populaci poskytují, stejnû jako v jin ch oblastech medicíny, randomizované klinické studie (RCT). RCT v ak mají i svá negativa, a to pfiedev ím vysokou finanãní a organizaãní nároãnost, velk minimální vzorek (poãet subjektû) a dlouhou dobu sledování nutnou pro prûkaz sledovaného vlivu. Statistické modely jsou tak vhodn m doplàujícím nástrojem, kter umoïàuje kombinovat informace o incidenci a mortalitû onemocnûní (epidemiologie) a v sledky jednotliv ch screeningov ch vy etfiení z nûkolika nezávisl ch datov ch zdrojû (klinické studie, epidemiologické studie) a tato data dávat do vztahu s pfiedpoklady o demografick ch charakteristikách cílové populace. Dal í v hodou statistick ch modelû je fakt, Ïe umoïàují kvalifikovan odhad takov ch parametrû efektivity screeningu, které nejsou pfiímo mûfiitelné. Napfiíklad tzv. lead time, tedy ãas, o kter je zachycení karcinomu prsu urychleno díky fungujícímu screeningu, mûïe b t odhadnut pouze aplikací vhodn ch statistick ch modelû; nelze pouïít klinické studie, protoïe by bylo neetické ponechat v experimentu pacientky s diagnostikovan m karcinomem prsu ve screeningu bez léãby pouze z dûvodu zji tûní doby do projevení se klinick ch symptomû. Dal í v znamnou oblastí aplikace statistick ch modelû ve screeningu je jejich vyuïití ke srovnání odli n ch screeningov ch strategií (napfi. odli n vûk vy etfiované populace, rûzná délka intervalu mezi vy etfieními apod.) a vztah tûchto odli n ch strategií k efektivitû a nákladnosti pro- 176 KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007

gramu. Modelování extrémních screeningov ch strategií, tedy situace se screeningem a bez screeningu umoïàuje vyhodnocování efektivity celonárodních preventivních programû, za situace, kdy není provádûn randomizovan experiment (klinická studie) s kontrolní skupinou. Statistické modelování má u screeningov ch programû v znam nejen v prûbûhu a po implementaci screeningu, ale rovnûï pfied jeho zahájením, kdy umoïàuje odhad finanãních nákladû a dobu do projevení se efektu v cílové populaci. Aplikace statistick ch modelû má v ak i své limity. Pro validní model je nutné znát nebo pouïít urãité pfiedpoklady o v voji onemocnûní, efektivitû screeningového testu (vy etfiení, metody) a chování cílové populace. Tyto pfiedpoklady jsou jen zfiídka podloïeny validními daty z kvalitních experimentû a navíc není dodnes v voj celé fiady chronick ch onemocnûní zcela objasnûn (platí zejména pro preklinickou fázi, která je hlavním pfiedmûtem zájmu screeningu). Nicménû v celé fiadû evropsk ch zemí i v USA jsou dnes statistické modely pro cervikalní a mamární screening nedílnou souãástí metodiky designu, monitorování a vyhodnocování efektu tûchto preventivních programû. (Berry a kol., 2005). Základní klasifikace modelû vyuïiteln ch ve screeningu PrÛbûÏné vyhodnocování efektu screeningov ch programû má dva hlavní cíle, a to: (a) odhadnout dlouhodob efekt programu na základû dostupn ch prûbûïn ch dat a (b) modifikovat vlastní program na základû existujících dat do varianty zaji Èující nejvy í efektivitu z hlediska vynaloïen ch nákladû a poklesu mortality. Pro efektivitu mamárních screeningov ch programû jsou rozhodující pfiedev ím následující parametry: vûk Ïen vstupujících do programu, interval mezi jednotliv mi vy etfieními a senzitivita screeningového testu (mamografického vy etfiení). Modely pouïívané pro hodnocení efektivity screeningov ch programû lze rozdûlit na dva základní typy: tzv. surface modely a deep modely. Surface modely jsou takové techniky, které poãítají pouze s tûmi informacemi, které jsou pfiímo mûfiitelné a dostupné, jako napfi. incidence, prevalence a mortalita onemocnûní. Naproti tomu tzv. deep modely jdou v definici vstupních pfiedpokladû dále a kalkulují rovnûï s hypotézami (napfi. o v voji onemocnûní). Hlavním smyslem tohoto typu modelû je vyuïít pozorované promûnné (napfi. incidence) jako prostfiedek k porozumûní vlastní dynamice v voje onemocnûní. Skupinu deep modelû lze dále klasifikovat na dvû hlavní skupiny, a to na modely popisující dynamiku v voje onemocnûní pouze matematicky a na modely zaloïené na poãítaãov ch simulacích. První ze jmenovan ch, nûkdy také oznaãované jako modely analytické, pouïívají model v voje onemocnûní k odhadu vlivu screeningu v cílové populaci v budoucnosti pfii znám ch charakteristikách screeningov ch testû. Naproti tomu simulaãní modely vyuïívají model v voje onemocnûní k simulaci v voje epidemiologick ch charakteristik v hypotetické populaci s a bez screeningu a z tûchto simulovan ch v stupû odvozují potenciální efekt screeningu. Vût ina modelû v voje onemocnûní a efektu screeningu je zaloïena na metodû Markovsk ch fietûzcû. Existují v ak i modely zaloïené na odli n ch matematick ch principech, neï jsou Markovské fietûzce, napfi. modifikace age-period-cohort modelû, které patfií do skupiny zobecnûn ch lineárních modelû (GLM) (Robertson a Boyle, 1998). Základní princip modelování Model je odraz reality zapsan matematickou formou. Modelování se snaïí za pomoci matematick ch a statistick ch metod integrovat biologické, epidemiologické, klinické, genetické a ekonomické informace. Modelování není jednoduch m úkolem. Modelované jevy jsou velice komplexní a dokonce i model, kter se zdá b t komplexní, popisuje jen ãást modelovaného dûje. Pfied zahájením tvorby modelu je dûleïit m krokem stanovení úãelu a cíle modelu a volba jeho promûnn ch. Po sestavení modelu následuje anal za (pfiípadnû simulace) a identifikace (zji tûní parametrû). NejobtíÏnûj ím krokem je validace modelu, kdy stanovujeme odchylky mezi modelem a reáln m svûtem. Eddy (1985) navrhl ãtyfii stupnû validace matematick ch modelû: 1. Struktura modelu musí b t srozumitelná odborníkûm, ktefií se zab vají danou problematikou. 2. Je nutné vïdy provést srovnání odhadû parametrû na základû modelu s daty, která byla pouïita k fitování modelu. 3. Je nutné vïdy provést srovnání predikcí modelu s daty, která byla dostupná, kdyï byl model fitován, ale nebyla pouïita pro odhad vlastních parametrû konkrétního modelu. 4. Srovnání v stupû modelu s pozorovan mi daty, aplikace na data generovaná a shromáïdûná aï po vytvofiení modelu. Markovské fietûzce Vût ina modelû screeningu vyuïívá tzv. illness-death model onemocnûní, kter je popsán na základû Markovsk ch fietûzcû následovnû. NechÈ N 0 = {0,1,2,...} je mnoïina okamïikû, J={...,-2,-1,0,1,2,...} nejv e poãetná mno- Ïina stavû. Posloupnost náhodn ch veliãin se naz vá Markovsk m fietûzcem, jehoï sloïky Xn nab vají hodnot z mnoïiny J, jestliïe jsou splnûny následující podmínky: 1. ; : (vylouãení nepotfiebn ch stavû uvaïujeme pouze stavy, které mohou skuteãnû nastat) 2. ; ; : = (budoucí stav závisí pouze na pfiítomném stavu, nikoliv na stavech minul ch) V illness-death modelu jsou Markovské fietûzce aplikovány následujícím zpûsobem: sledovaná populace je klasifikována do n stavû, prvních m z nich jsou illness stavy a zb vajících n-m jsou death stavy. Obvykle jedním ze stavû onemocnûní je bez pfiítomnosti choroby, dal í definují rûzné fáze onemocnûní. Stavy úmrtí jsou nejãastûji uva- Ïovány dva prvním je úmrtí na sledované onemocnûní, druh m úmrtí z jin ch pfiíãin. Pfiechod z jednoho stavu do jiného je urãen pomocí pravdûpodobností pfiechodu, pij, kde pravdûpodobnost pfiechodu ze stavu i v okamïiku n do stavu j v okamïiku n+1. Stavy úmrtí jsou absorpãní stavy, tedy pokud jedinec vstoupí do takového stavu, pfiechod do jakéhokoli jiného stavu je nemoïn. Hlavním pfiedpokladem je, Ïe model onemocnûní je progresivní pokud jedinec vstoupí do prvního stadia onemocnûní (za nepfiítomnosti screeningu), jsou moïné jen pfiechody do ostatních stavû onemocnûní. Vzhledem k tomu, Ïe onemocnûní je modelováno za pouïití Markovsk ch fietûzcû, budoucí prûchod jedince pfies jednotlivé stavy závisí pouze na jeho souãasném stavu a ne na stavech minul ch (markovská vlastnost). KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007 177

V e definovan fietûzec je Markovsk fietûzec s diskrétním ãasem (stavy pozorujeme v diskrétních ãasov ch okamïicích), fiada modelû screeningu v ak vyuïívá fietûzce se spojit m ãasem. Pravdûpodobnosti pfiechodu mezi jednotliv mi stavy se mohou mûnit s vûkem nebo s dal ími charakteristikami jedince. Analytické modely První analytick model aplikovan na screening karcinomu prsu vytvofiili autofii Zelen a Feinleib (1969). Model klasifikuje onemocnûní do tfií stavû stav zdrav, preklinická fáze a klinická fáze. Pfiedpoklad progresivity modelu spoãívá v tom, Ïe pokud jedinec jednou vstoupí do preklinického stádia, dospûje nakonec onemocnûní do klinického stádia a to bude detekováno (v pfiípadû absence screeningu). Pokud bûïí organizovan screening, mûïe b t onemocnûní detekováno bûhem preklinické fáze s pravdûpodobností odpovídající senzitivitû screeningového testu. Premisou tohoto modelu je pfiedpoklad, Ïe ãím dfiíve je onemocnûní v preklinickém stadiu objeveno, tím lep í je prognóza. Úãinnost screeningu je tedy v pfiímém vztahu k lead time. Zelen a Feinleib odvodili vztah pro stfiední hodnotu lead time, pokud je známá stfiední hodnota a rozptyl sojourn time. Lead time, kter lze povaïovat za hlavní mûfiítko úãinnosti screeningu, je funkcí rozloïení sojourn time v preklinické fázi. Preklinická fáze je v ak nepozorovatelná a hlavní limitou modelu je tedy odhad charakteristik sojourn time. Dal ím omezením tohoto modelu je pfiedpoklad, Ïe Ïena podstoupí pouze jedno screeningové vy etfiení, model tedy není validován pro populaci s opakovan mi vy etfieními. Na druhé stranû tento model správnû poãítá i s moïností, kdy u nûkter ch Ïen onemocnûní z preklinického stadia nebude nikdy progredovat do klinické fáze. Prorok (1976) roz ífiil odhad lead time pro pfiípad opakovan ch screeningov ch vy etfiení. Shwartz (1978) doplnil model o odhad progrese onemocnûní na základû velikosti nádoru a poãtu zasaïen ch uzlin. Aktuální pfiehled do souãasnosti aplikovan ch analytick ch modelû screeningu karcinomu prsu nabízí ve své práci Baker a kol. (1991). V pfiehledu je mimo jiné uveden tzv. stage shift model (Connor a kol., 1989). Tento specifick model je urãen pro podrobnou anal zu dat randomizovan ch screeningov ch klinick ch studií. Model vyïaduje, aby v designu studie byly dvû skupiny subjektû o pfiibliïnû stejné velikosti: v experimentální skupinû je cílové populaci nabídnut screening, kontrolní skupinû ne. V bûr jedincû do obou skupin je provádûn náhodnû (randomizace). Základní my lenkou tohoto modelu je, Ïe screeningem detekované karcinomy jsou teoreticky posunuty z urãitého klinického stadia do stadia niï ího nebo Ïe screeningové vy etfiení vede u daného stadia k ãasnûj í diagnóze. Aplikací statistického modelu mûïe b t urãen rozsah tûchto posunû a pokles mortality v dûsledku tûchto posunû. Dva hlavní pfiedpoklady tohoto modelu jsou tedy následující: 1. Screeningem detekované karcinomy jsou posunuty z urãitého stadia v ãase diagnózy (za nepfiítomnosti screeningu) do stadia buì o jedno níïe, nebo je dané stadium detekováno dfiíve. Posun o více neï jedno stadium není z dûvodu vãasné diagnostiky model neuvaïuje. 2. Karcinomy nedetekované screeningem jsou zachyceny v symptomatickém stadiu. Potfieba kompletní klinické randomizované studia znaãnû omezuje pouïitelnost tohoto modelu. Model nalezl uplatnûní napfi. pfii vyhodnocení dat ze známého HIP projektu (Baker a kol., 1991). Obdobn model zaloïen na podobném principu byl pouïit pro srovnání rûzn ch screeningov ch strategií na datech dostupn ch v USA (Lee a kol., 2004). Dal ím z ãasto pouïívan ch modelû je tzv. Peak analysis model (Baker a kol., 1991) Tento model vyuïívá data z klinické randomizované studie ke stanovení ãasového období, ve kterém má screening maximální efekt na pokles mortality. To je takové období, bûhem kterého je pomûr rizika úmrtí na nádor v experimentální skupinû vzhledem ke kontrolní skupinû nejmen- í, coï znamená, Ïe efekt screeningu dosáhl maxima (Day a Duffy, 1996). NejdÛleÏitûj í promûnnou v predikci pfieïití karcinomu prsu vzhledem ke screeningu je velikost tumoru pfii diagnóze. Model tedy kalkuluje s rozdíly v rozloïení velikostí nádorû mezi srovnávan mi skupinami (experimentální versus kontrolní). PouÏití tohoto indexu jako mûfiítka pfiínosu screeningu a projekce oãekávan ch mortalit umoï- Àuje dosaïení v sledkû jiï po 5 letech, coï je s ohledem na 15-20 let follow-up nutného ke zhodnocení klinick ch studií zaloïen ch na pozorované mortalitû cenn m pfiínosem. Simulaãní modely První a zcela nejkomplexnûj í simulaãní model vyvinul Knox (1973). Stejnû jako v analytick ch modelech, Knox definuje stav zdraví, nûkolik stavû t kajících se onemocnûní a dva stavy úmrtí. Byla definována pfiechodová matice a následnû simulován v voj onemocnûní na hypotetické kohortû, která mûla stejné populaãní charakteristiky jako studovaná populace. Nakonec byly do modelu pfiidány charakteristiky uvaïovaného screeningového procesu. Model umoïàuje vyhodnocení pfiínosu screeningu i nákladû na jeho provoz a lze jej tedy pouïít i pro srovnání nejrûznûj- ích screeningov ch strategií. Tento model ilustruje hlavní rozdíl mezi analytick m a simulaãním pfiístupem vût í komplexnost modelû onemocnûní a screeningu v pfiípadû simulaãních modelû. Tato komplexnost v ak vyïaduje mnohem detailnûj í informace o dynamice onemocnûní a tato informace ãasto není v praxi dostupná. Knox pozdûji zjednodu il svûj model na pouze dva stavy onemocnûní. V tomto modelu narozdíl od klasického pfiístupu, kter uvaïuje v echny subjekty s rizikem vzniku sledovaného onemocnûní, poãítá pouze s tûmi subjekty, které zemfiely na nádor a pouïívá model k odhadu hodnoty, kolik lidsk ch ÏivotÛ mohlo b t zachránûno v pfiípadû realizace screeningu. Tento model má nespornou v hodu ve své relativní jednoduchosti, jednotlivé vstupní parametry modelu jsou snadno dosaditelné. Tato jednoduchost je v ak vyváïena jedním negativem: model uvaïuje pouze situaci s kompletnû zaveden m screeningov m programem a je tedy nepouïiteln pro anal zy pfied zahájením nového programu. 178 KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007

Speciálním pfiípadem simulaãních modelû je pouïití tzv. mikrosimulací, kde jsou simulovány Ïivotní historie jednotliv ch subjektû cílové populace. KaÏd jedinec je charakterizován konkrétními hodnotami z mnoïiny promûnn ch, které jsou pouïity k simulaci demografick ch událostí, pfiirozeného v voje onemocnûní nebo screeningov ch programû. Mikrosimulaãní pfiístup je znaãnû flexibilní v modelování screeningov ch programû a vzhledem k tomu, Ïe model sleduje jednotlivce, je moïné simulovat i interakce se zdravotním systémem a v skyt tzv. oportunního screeningu. Rostoucí poãet literatury o mikrosimulacích a jejich vzrûstající popularita odráïí v hody teorie statistiky stejnû jako v poãetních metod a prostfiedkû. Tato oblast reprezentuje prûnik statistiky, poãítaãov ch vûd, ekonomiky a vûd lékafisk ch. Pfiíklady simulaãních modelû One-stage one-test breast cancer model Nejjednodu ím simulaãním modelem je implementace simulací na jednoduch model poãítající pouze s jedním stadiem a detekovatelnou preklinickou fází (DPCP) (Day a Walter, 1984). Bûhem DPCP je karcinom detekovateln pouze screeningem a tato fáze konãí, kdyï se objeví klinické symptomy onemocnûní. Model predikuje poãet karcinomû detekovan ch screeningem a poãet intervalov ch karcinomû, mûïe b t pouïit k predikci poãtu karcinomû detekovan ch rûzn mi screeningov mi strategiemi, nebo k odhadu hodnot parametrû modelu, které nemohou b t pfiímo pozorovány z poãtu screeningem detekovateln ch a klinicky diagnostikovan ch karcinomû v proveden ch studiích. Tento model byl aplikován napfiíklad na data z HIP studie (Tan a kol., 2003, Nicolai a Dekker, 2005). MISCAN model Velmi znám a roz ífien model MISCAN byl vytvofien pro vyhodnocování screeningov ch programû u chronick ch onemocnûní. NejpouÏívanûj í je pro anal zu a srovnání odli n ch strategií screeningov ch programû kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu. Model byl vytvofien v Holandsku, kde je také pouïíván pro prûbûïn monitoring celonárodního screeningu karcinomu prsu, ale jsou dokumentovány i jeho aplikace z Velké Británie a USA (Otto a kol., 2003). Jedná se o softwarové fie ení zaloïené na mikrosimulacích (MIcrosimulation SCreening ANalysis) (van Oortmarssen, 1995). V poãty vycházejí z modelû pfiirozeného v voje onemocnûní zaloïen ch na Markovsk ch fietezcích. Jedná se o velmi obecn nástroj pro vyhodnocování efektu screeningu. Tento komplexní simulaãní pfiístup zahrnuje nûkolik parciálních modelû a jejich v stupem mûïe b t jak pokles mortality ve sledované populaci, tak i náklady potfiebné na danou variantu screeningového programu. V voj onemocnûní je zde pfiedstavován sekvencí jednotliv ch klinick ch stadií (od stadia bez onemocnûní, pfies preklinické stadium, stadium s klinick mi projevy aï po úmrtí na dané onemocnûní nebo z jin ch pfiíãin) a vûkû, ve kter ch dané subjekty do tûchto stadií vstoupily. Základní struktura modelu je stejná jako KnoxÛv pûvodní model s pomûrnû velk m poãtem klinick ch a preklinick ch stavû. Vlastní model se skládá ze dvou ãástí: Disease komponenta mûïe b t pouïita pro simulování epidemiologie onemocnûní za situace neexistence screeningu. PoÏadovány jsou vstupní údaje o populaci (pfiedev ím life tables), epidemiologii onemocnûní (vûkovû specifické incidence) a procesu v voje onemocnûní. V stupem této ãásti jsou simulované Ïivotní historie. Screening komponenta se pouïívá spoleãnû s modulem disease. Vstupem je specifikace screeningového programu, tedy vstupní vûk cílové populace, ãasové intervaly mezi jednotliv mi vy etfieními a oãekávaná úãast pro poãáteãní a opakovaná vy etfiení. V stupem pouïití tohoto modulu jsou simulované v sledky screeningu (poãet screeningem detekovan ch a poãet intervalov ch karcinomû, vûkovû specifické incidence podle stadií, vûkovû specifické mortality na karcinom prsu) (Habbema a kol., 1984). Proces modelování probíhá ve dvou krocích: nejprve model MISCAN simuluje mnoïství jednotliv ch Ïivotních historií podle uvaïovan ch pfiedpokladû vztahujících se k epidemiologii a procesu v voje onemocnûní. Tyto Ïivotní historie jsou následnû podrobeny screeningu za pfiedpokladû vztahujících se ke konkrétnímu screeningovému programu. Nûkteré Ïivotní historie jsou screeningem pozmûnûny. Tyto zmûny pfiedstavují simulovan efekt screeningového programu. Model MIS- CAN byl mimo hodnocení efektu celonárodního holandského screeningu karcinomu prsu s úspûchem pouïit i pro jiné datové soubory (HIP (van Oortmarssen a kol., 1990), CNBSS-2 (Rijnsburger a kol., 2004)). MICROLIFE model Tento model pfiedstavuje dal í mikrosimulaãní poãítaãov program velmi podobn modelu MISCAN. Byl navrïen pro hodnocení efektivity ve smyslu poklesu mortality na karcinom prsu a efektivity vzhledem k vynaloïen m nákladûm. Model simuluje Ïivotní historie jednotliv ch subjektû populace vzhledem k epidemiologii a v voji karcinomu prsu v situaci bez screeningu a za bûïícího screeningového programu. V modelu je onemocnûní pfiedstavována celkem ãtyfimi preklinick mi stadii, kdy je onemocnûní jiï detekovatelné screeningov m vy etfiením, ale nemá Ïádné symptomy. Model byl pouïit pro konkrétní porovnání ãtyfi rûzn ch potenciálních screeningov ch programû pro pouïití na Novém Zélandû v letech 1996 2025 (Szeto a Devlin, 1996). CISNET The Cancer Intervention and Surveillance Network V USA pracuje v souãasnosti víceménû nezávisle na sobû celkem sedm skupin odborníkû na modelování vlivu screeningu a adjuvantní terapie na mortalitu karcinomu prsu v USA. KaÏdá skupina má vybranou jinou metodologii modelování. KaÏd model bude pouïit k simulaci trendû v mamografickém screeningu, adjuvantní terapii, incidenci a mortalitû na karcinom prsu (Boer a kol., 2004; Berry a kol., 2005). Uplatnûní modelû efektivity screeningu pro posouzení stávajícího screeningového programu v âr Pro âr jsou dostupná data pro incidenci a mortalitu zhoubn ch nádorû od roku 1977. U souãasného screeningového programu právû dobûhlo druhé kolo. MoÏnost uplatnûní modelû efektivity screeningu v âr se nabízí v odpovûdích na tyto otázky: KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007 179

Tabulka 1.: Pfiehled v souãasnosti vyuïívan ch stochastick ch modelû ve screeningu. Zemû Soubor dat Název modelu Cíl pouïití daného modelu Reference Holandsko Data celonárodního MISCAN Vliv screeningu na pokles mortality. Verbeek a screeningového Broeders, programu od roku 1997, 2003; Otto a mortalita C50 pfied kol., 2003 zavedením screeningu Nov Zéland Neuvedeno MICROLIFE Srovnání ãtyfi odli n ch screeningov ch Szeto a strategií potenciálnû pouïiteln ch na Devlin, 1996 Novém Zélandu v letech 1996 2025. Austrálie Data z BreastScreen MISCAN Zhodnocení efektivity nákladû pro moïné Barratt a kol., Queensland programu roz ífiení screeningu pro Ïeny nad 70 let. 2002 Dánsko, Finsko, Data z onkologick ch Age-period-cohort Popis incidence (zohlednûní vlivu vûku, kohorty, Norsko, védsko registrû období ãasového období, screeningu (pokud existuje) 1958 1992 USA Databáze SEER (1988- Stochastick model se Srovnání rûzn ch screeningov ch strategií Lee a Zelen, 1992 (1994)) tfiemi stavy onemocnûní pro Ïeny ve vûku 50 79. 1998 USA Hypotetické populace Markovsk model Srovnání efektivity nákladû ãtyfi rûzn ch Rosenquist a screeningov ch strategií (roãní M ve vûku Lindfors, 1998 40 79 let; roãní M pro Ïeny 40 64 let a kaïdé dva roky ve vûku 65 79 let ; roãní M pro vûk 40 49 a dvouletá pro 50 79 let; roãní M pro Ïeny 40 79 let s vysok m rizikem karcinomu prsu (10 %), kaïdé 2 roky ve vûku 40 49 let a kaïdoroãní ve vûku 50-79 let pro Ïeny s normálním rizikem). USA Databáze SEER a data Stochastick simulaãní Pfiínos a náklady screeningu u afro-americk ch Ïen. Mandelblatt a z Surveillance model (Monte Carlo) kol., 2004 Consortium Kanada CNBSS-2 MISCAN Odhad pfiínosu mamografie nebo CBE ve Rijnsburger a srovnání se situací bez screeningu. kol., 2004 UK Databáze NHS Breast MISCAN Srovnání efektivity nákladû dvou moïn ch Boer a kol., Screening Programme programu se souãasn m (zkrácení intervalu mezi 1998 vy etfieními ze 3 na 2 roky, prodlouïení screeningu aï do 69 let). panûlsko Pilotní projekt v Navafie MISCAN Vyhodnocení pilotního programu a dlouhodobá van den Akkerpredikce vlivu a nákladû programu. van Marle a kol., 1997 USA Simulovaná data Markovsk model spolu Pro odhad v sledkû osmi screeningov ch strategií Plevritis a s disease progression (roãní M, dvouletá M, roãní MRI, dvouletá Garber modelem MRI, tfiíletá MRI, roãní, dvouletá a tfiíletá cílená MRI, kde Ïeny s hustou prsní tkání mûly MRI screening a ostatní roãní mamografick screening). Austrálie South Australia Cancer Poãítaãov model, blíïe Vliv zkrácení screeningového intervalu z 24 na 12 Tallis a kol., Registry, BreastScreen SA nespecifikovan mûsícû a posunu zaãátku screeningu na 40 let 2005 místo souãasn ch 50 na pfieïití. USA Databáze SEER (1975 Stochastick model Srovnání rûzn ch screeningov ch strategií pro vûkové Lee a kol., 1979) a BCSC data s pfiedpokladem skupiny 50 79 let a 40 79 let. 2004 progresivity onemocnûní a posunem stadií ve screeningu SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results program proveden National Cancer Institute BCSC = Breast Cancer Surveillance Consortium M = mamografie MRI (magnetic resonance imaging) = magnetická rezonance CNBSS-2 = The Canadian National Breast Screening Study 2 180 KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007

1. Je screening efektivní z hlediska poklesu mortality ve srovnání se situací, kdy by screeningov program v âr neexistoval? 2. Je nastaven program v hodn z hlediska nákladû na screeningová vy etfiení a léãbu detekovan ch karcinomû? 3. Jak by se zmûnila efektivita screeningového programu z hlediska poklesu mortality a efektivity finanãních nákladû pfii roz ífiení vûkového intervalu jiï od 40 let? 4. Jak by se zmûnila efektivita screeningového programu z hlediska poklesu mortality a efektivity finanãních nákladû pfii prodlouïení vûkového intervalu aï do 74 let? 5. Jak vliv by mûlo na mortalitu a finanãní prostfiedky prodlouïení intervalu mezi vy etfieními na 3 roky? Problémy související s validací modelû jsou stále nejv znamnûj í pfiekáïkou k jejich ir ímu vyuïití. Naproti tomu existuje fiada oblastí, ve kter ch jsou modely jedinou cestou k porozumûní daného problému. Jsou napfiíklad velmi vhodnû pouïitelné v situaci, kdy poïadujeme porovnat nûkolik rûzn ch screeningov ch strategií a nejsou k dispozici data z takto konkrétnû navrïen ch klinick ch randomizovan ch studií. Modelování hraje velmi dûleïitou roli ve vyhodnocování finanãních nákladû na screeningové programy. Zatímco analytické modely hrají roli v prûzkumu specifick ch souãástí procesu onemocnûní a screeningu, mnohem komplexnûj í simulaãní modely, (a zvlá tû mikrosimulaãní modely) jsou nejlep ím nástrojem ke v eobecnému zhodnocení nákladû a efektivity screeningov ch programû a srovnání rûzn ch screeningov ch strategií. Na í snahou je vyuïít v hody modelování k vyhodnocení (jak je v fiadû zemí jiï samozfiejmostí) mamografického screeningu v âr, ovûfiit správnost souãasného programu, popfiípadû jej upravit do nejvhodnûj í varianty z hlediska maximálního poklesu mortality na karcinom prsu a minimalizace finanãních nákladû na jeho provoz. Jako datov základ pro tato hodnocení bude zcela jistû moïné vyuïít data Národního onkologického registru, která sama o sobû indikují v znamné zmûny v incidenci a mortalitû karcinomu prsu po roce 1989 tedy dávno pfied zahájením organizovaného screeningu. Epidemiologická data t kající se karcinomu prsu jiï byla zpfiístupnûna na portálu www.svod.cz a zde také budou zvefiej- Àovány anal zy vlivu screeningu na cílovou populaci ãesk ch Ïen. Literatura Eddy, D.M. (1985). Technology assessment: the role of mathematical modeling. in Assessing Medical Technologies, Institute of Medicine, ed. National Academy Press, Washington, pp. 144-153. Zelen, M., Feinleib, M. (1969). On the theory of screening for chronic diseases. Biometrika, 56, 601-614. Prorok, P.C. (1976). The theory of periodic screening I: lead time and proportion detected. Advances in Applied Probability, 8, 127-143. Shwartz, M. (1978). A mathematical model used to analyse breast cancer screening strategies. Operations Research, 26, 937-955. Knox, E.G. (1973). A simulation system for screening procedures. In Future and Present Indicatives, Problems and Progress in Medical Care, Ninth Series, G. McLachlan, ed. Nuffield Provincial Hospitals Trust, Oxford, pp. 17-55. Baker, S. G., Connor, R. J., Prorok, P. C. (1991). Recent developments in cancer screening modeling. Berry, D. A., Cronin, K. A., Plevritis, S. K., Fryback, D. G., Clarke, L., Zelen, M., Mandelblatt, J.S., Yakovlev, A.Y., Habbema, J.D., Feuer, E.J.; Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CIS- NET) Collaborators (2005). Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality from Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 353: 1784-1792. Boer, R., Plevritis, S., Clarke, L. (2004). Diversity of model approaches for breast cancer screening: a review of model assumptions by The Cancer Intervention and Surveillance Network (CISNET) Breast Cancer Groups. Statistical Methods in Medical Research. 13: 525-538. Connor, R. J., Chu, K. C., Smart, C. R. (1989). Stage-shift cancer screening model. J Clin Epidemiol 42(11): 1083-95. Day, N. E., Duffy, S. W. (1996). Trial design based on surrogate end points - application to comparison of different breast screening frequencies. Journal of the Royal Statistical Society, Series A 159: 49-60. Day, N. E., Walter, S. D. (1984). Simplified models of screening for chronic disease: estimation procedures from mass screening programmes. Biometrics 40: 1-14. Habbema, J. D., van Oortmarssen, G. J., Lubbe, J. T. N., van der Maas, P. J. (1984). The MISCAN simulation program for the evaluation of screening for disease. Computer methods and programs in biomedicine. 20: 79-93. Lee, S., Huang, H., Zelen, M. (2004). Early detection of disease and scheduling of screening examinations. Statistical Methods in Medical Research. 13: 443-456. Nicolai, R. P., Dekker, R. (2005). Automated response surface methodology for stochastic optimization models with unknown variance. Otto, S. J., Fracheboud, J., Looman, C. W., Broeders, M. J., Boer, R., Hendriks, J. H., Verbeek, A. L., de Koning, H. J., Screening, N. E. T. f. B. C. (2003). Initiation of population-based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a systematic review. Lancet. 361: 1411-1417. Rijnsburger, A. J., van Oortmarssen, G. J., Boer, R., Draisma, G., To, T., Miller, A. B., de Koning, H. J. (2004). Mammography benefit in the Canadian national breast screening study - 2: A model evaluation. International Journal of Cancer: 756-762. Robertson, C., Boyle, P. (1998). Age-period-cohort analysis of chronic disease rates. I: modelling approach. Statistics in Medicine. 17: 1305-1323. Szeto, K. L., Devlin, N. J. (1996). The cost-effectiveness of mammography screening: evidence from a microsimulation model for New Zealand. Health Policy. 38: 101-115. Tan, S. Y. G. L., van Oortmarssen, G. J., Piersma, N. (2003). Estimating parameters of a microsimulation model for breast cancer screening using the score function method. Ann Oper Res. 119: 43-61. van Oortmarssen, G. J., Habbema, J. D., Lubbe, J. T. N., van der Maas, P. J. (1990). A model-based analysis of the HIP project for breast cancer screening. International Journal of Cancer. 46: 207-213. KLINICKÁ ONKOLOGIE 20 SUPPLEMENT 1/2007 181