Farmaceutická chemie analgetik Vztah struktury a účinku XIV. Beskydský slet lékárníků Martin Doležal Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova v Praze
ANALGETIKA ANODYNA 1. Alkaloidy opia a jejich polosyntetické deriváty 1.1 Morfin a jeho deriváty 1.2 Deriváty thebainu a oripavinu 2. Syntetické analogy morfinu 2.1 Morfinany 2.2 Deriváty 6,7-benzomorfanu 2.3 Deriváty 4-fenylpiperidinu 2.4 Deriváty 3-fenylpropylaminu 2.5 Anodyna anilidového typu 3. Endogenní opioidní peptidy
1803 1806 Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841)
opioidní receptory (μ, κ, δ) endogenní opiáty β-endorfiny (oligopeptidy), enkefaliny (pentapeptid) přítomnost koncové AK tyrosinu váže se na receptory. tyrosin najdeme i ve struktuře morfinu N HOOC N HO O morfin OH HO tyrosin
obecná struktura analgetik-anodyn (farmakofor): aromatický kruh s centrálním atomem X (uhlík bez vodíků nebo nebazický dusík (může být i součástí amidu) vždy bez kovalentní vazby na vodík bazická terciární aminoskupina dvouuhlíkatý spojovací řetězec mezi X a N X N R R X = centrální atom
1.1 morfin a jeho deriváty
naltrexon nalmefen univerzální antagonista μ-opioidních receptorů nalmefen (REVEX, inj., subc., 1 mg) denně sníží v průměru množství vypitého alkoholu o dvě třetiny
1.2 deriváty thebainu ADDNOK sublingvální tbl. BUPAINX sublingvální tbl., BUPRENDALE inj., TRANSTEC náplasti, SUBUXONE (buprenorfin + naloxon) tbl.
3.4 deriváty 3-fenylpropylaminu kombinované přípravky s paracetamolem COLUDA tbl. DIALGON tbl. PALEXIA tbl.
ADOLOR, ALGOGESIC, DUROGESIC náplasti, BREAKYL dermatologický film. SUFENTA, SUFENTANIL TORREX ULTIVA inj., REMIFENTANIL TORREX inj.
ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA 1. Salicyláty 1.1 Salicyláty s modifikovanou karboxylovou skup. cholin-salicylát, lysinium-acetylsalicylát, salsalát, benorilát 1.2 Salicyláty s modifikovanou hydroxylovou skup. acetylsalicylová kyselina, 1.3 Salicyláty typu nereverzibilních derivátů diflunisal 2. Deriváty pyrazolonu metamizol 3. Deriváty acetanilidu paracetamol
průmyslová výroba kyseliny salicylové z fenolu (1874, Adolf Wilhelm Hermann Kolbe) význam syntézy stoupl zvláště po zavedení kys. acetylsalicylové (ASPIRIN) v r. 1899 do praxe (1897) Felix Hoffmann
pro jejich analgetický a antipyretický účinek je nezbytný: - aromatický kruh (substituce kyselými funkčními skup., popř. isobutylem) - fragment obsahující zbytek octové kyseliny - acetanilidový farmakofor (deriváty anilinu, pyrazolonu) - fenyloctový farmakofor (ibuprofen)
Vnímání bolesti lze ovlivnit i prostřednictvím kanabinoidních receptorů v CNS (CB 1, CB 2 ), v klinické praxi se tato možnost zatím využívá omezeně extrakt z listů a květů konopí setého, SATIVEX orm. spr. s fixní dávkou 2,7 mg tetrahydrokanabinolu a 2,5 mg kanabidiolu, tzv. nabiximoly
flupirtin je aminopyridinový derivát s centrálně neopioidním analgetickým účinkem v Evropě je k disposici od r. 1984 (synt. Degussa Pharma) chronické i akutní bolesti, oftalmologie, neuralgie a neuritidy, bolesti hlavy, dysmenorea, pooperační a nádorové bolesti nepřímý antagonista NMDA receptorů prostřednictvím aktivace K+ kanálů (N-methyl-D-aspartát) u nás není registrován (na Slovensku ano), lze objednat na webu
retigabin antikonvulzívum TROBALT tbl. otevírá draslíkové kanály nová třída analgetik nazývaná SNEPCO Selective Neuronal Potassium Channel Opener
benzoxazocinový derivát nefopam má centrální analgetické, avšak neopiodní účinky (1963) v CNS blokuje sodné kanály, je účinnější než salicyláty, avšak při vyšších dávkách se projevují nežádoucí vedlejší účinky (nausea) u nás se nepoužívá
od konce 60. let 20. století studovány analgetické účinky toxinů mořských hlemýžďů zikonotid je syntetickým analogem konotoxinu, jedu mořského měkkýše Conus magus oligopeptid se skládá z 25 aminokyselin, z nichž je 6 cysteinových zbytků, které tvoří navzájem 3 disulfidické můstky. Je to vysoce hydrofilní molekula, dobře rozpustnou ve vodě r. 2004 byl uveden na trh PRIALT inf. sol. k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální analgezii specificky se váže na N-typ senzitivních vápenatých kanálů v míše, ovlivnění opiátových receptorů je minimální.
NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA 1. aromatické karboxylové kyseliny 1.1 salicyláty - acetylsalicylová kyselina 1.2 fenamáty - flufenamová kyselina 2. arylalkanové kyseliny 2.1 fenaky - indometacin, diklofenak 2.2 profeny - ibuprofen, ketoprofen 3. heterocyklické enoly 3.1 pyrazolidindiony - fenylbutazon 3.2 oxikamy - piroxikam, meloxikam 4. arylsulfonamidy, arylsulfony, arylsulfonanilidy 4.1 koxiby - celekoxib 4.2 ostatní - nimesulid
1. Acidobazické vlastnosti Jejich pka se pohybuje mezi 4 až 5, jejich kyselý charakter je dán přítomností volné karboxylové skupiny, u heterocyklických enolů vyplývá z keto-enol tautomerie, přičemž oxikamy jsou méně kyselé enoly než pyrazolidindiony, popř. se jedná o kyselé sulfonamidy. 2. Lipofilita Jejich lipofilita vyjádřená hodnotou log P se pohybuje v rozmezí 0,7 až 2,0 = optimální pro průnik přes membrány, pro absorpci, vazbu na bílkoviny a vylučování. 3. Prostorové uspořádání Společným rysem je nekoplanární uspořádání u látek, které obsahují dvě aromatická či heteroaromatická jádra. Tato stočená konformace, kdy obě jádra neleží v jedné rovině a svírají určitý úhel (např. u diklofenaku asi 69 ), usnadňuje interakci látky s cílovým receptorem enzymu. Platí závislost, že míra inhibice cyklooxygenasy je přímo úměrná míře stočení obou rovin. Příznivý vliv na vytočení druhého kruhu má substituce lipofilními substituenty v polohách ortho či meta.
diklofenak
c) fenaky mají velmi dobrý protizánětlivý a analgetický účinek, vyšší výskyt nežádoucích účinků, krátký biologický poločas, lze je aplikovat p.o., injekčně nebo i rektálně indometacin diklofenak deriváty heteroaryl- či aryloctové kyseliny sulindak
d) profeny ve srovnání s deriváty kyseliny octové mají deriváty propionové kyseliny nižší výskyt nežádoucích účinků, ale také nižší účinnost CH 3 ibuprofen dexibuprofen = S-(+)-ibuprofen H 3 CO naproxen H COOH ketoprofen dexketoprofen = S-(+)-ketoprofen chirální látky S-izomery jsou eutomery tiaprofenová kyselina deriváty heteroaryl- či arylpropionové kyseliny
H 3 C H 3 C CH CH 2 CH 3 CH COOH ibuprofen CH 3 CH COOH CH 3 CH COOH F H 3 CO flurbiprofen naproxen prodloužení účinku Cl N O CH 3 CH COOH benoxaprofen
enoly jsou silnějšími kyselinami než alkoholy vlivem konjugace volného elektronového páru hydroxylu s -elektrony dvojné vazby přítomnost kyselé enolické skupiny je podmínkou účinku např. u nesteroidních antiflogistik (oxikamy, fenylbutazon) piroxikam fenylbutazon
e) pyrazolidindiony nejdéle používaná, dnes již obsolentní skupina výrazné vedlejší účinky (útlum kostní dřeně) fenylbutazon byl získán v roce 1946, později byl do praxe zaveden i jeho aktivní metabolit oxyfenbutazon a jemu podobné látky kebuzon a tribuzon H 3 C N O N O fenylbutazon H 3 C O O N N O kebuzon
f) oxikamy vyšší účinnost a dlouhodobý biologický poločas piroxikam lornoxikam liší se heteroarylovou substitucí (pyridyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-) na amidickém dusíku meloxikam 2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidy
g) koxiby na COX-2 vysoce selektivní, mají analgetický, antipyretický (nevyužívá se) a protizánětlivý účinek v terapeutických dávkách nemají vliv na COX-1 (nižší nežádoucí gastrointestinální účinky) podávají se p.o., k tlumení pooperačních bolestí inj. nežádoucí kardiovaskulární účinky! -SO 2 NH 2 R 1 H, CH 3, F, Cl R 2 vicinální diaryly cykloalkyl heterocykl
O O S CH 3 O O NH 2 S CH 3 O rofekoxib O N N F 3 C celekoxib CELEBREX cps.
DYNASTAT inj.
ARCOXIA tbl.
AULIN tbl., gra sol., COXTRAL tbl.
Specifickým onemocněním je migréna. Není to jen prostá bolest hlavy, záchvat migrény zasahuje celý organismus. Léčiva proti migréně označujeme jako antimigrenika a řadíme tam především selektivní agonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru, subtypu 1D, (5-HT 1D ) bez účinku na další 5-HT receptorové podtypy (5-HT 2 až 5-HT 7 ), tzv. triptany
5-hydroxytryptamin sumatriptan
ergotamin byl izolován z námele methysergid je strukturně příbuzný sumatriptan byl první triptan (antimigrenikum) "me too" triptany: 1997 1998 zolmitriptan (Zomig, Zeneca Pharmaceuticals), naratriptan (Amerge, Glaxo Wellcome) rizatriptan (Maxalt, Merck&Co) ergotamin methylsergid rizatriptan eletriptan naratriptan eletriptan (Relpax, Pfizer), frovatriptan (Vanguard, Medica), almotriptan sumatriptan zolmitriptan almotriptan frovatriptan
Obměňování struktur stávajících léčiv Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné
Obměňování struktur stávajících léčiv Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné me too
Děkuji za pozornost