4.3. ZHOUBNÝ NOVOTVAR PROSTATY Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty (ct1-3 N0 M0) Léčba nízce rizikového (ct1-2a a GS 6 a PSA < 10 μg/l) a středně rizikového (ct2b-c a/nebo GS 7 a/nebo PSA 10 20 μg/l) karcinomu prostaty Léčba dle preference informovaného pacienta 1. Radikální prostatektomie (RP) operační přístupy otevřena, laparoskopická, roboticka RP jsou z hlediska onkologické bezpečnosti srovnatelné, nemocní s předpokládanou dlouhou dobou delšího života (nad 10 let), rozšířená pánevní lymfadenektomie (obligatorně při PSA > 10 μg/l, GS 7 nebo ct2b,c), v indikovaných případech nervy šetřící operační postupy. 2. Radioterapie s kurativním záměrem viz standard SROBF (www.srobf.cz) teleradioterapie 3D konformní radioterapie nebo IMRT (intensity modulated RT), radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresí (u nemocnych s nízkým rizikem není nutná, u pacientů se středním rizikem krátkodobé režimy), brachyterapie (intersticiální trvalá nebo dočasná), kombinovaná zevní radioterapie a brachyterapie, protonova terapie v současné době nejsou k dispozici data na podkladě EBM, která použiti této technologie zdůvodňuje. 3. Active surveillance (aktivní dozor) a watchful waiting (pečlivé sledovaní) k aktivnímu sledovaní a odložené lokální léčbě je vhodný pacient s nádorem ct1-2a, s nízkou hodnotou PSA ( 10 μg/l) a nízkým GS (GS=6), léčbu zahajujeme při známkách aktivity onemocněni (např. progrese GS v rebiopsii po 4 6 měsicich, při PSA doubling time < 3 roky, při známkách lokální progrese) nebo dle přání pacienta, významným faktorem při rozhodováni o pečlivém sledováni je celkový stav pacienta a prognóza onemocněni. Léčba vysoce rizikového karcinomu prostaty (ct3 a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA > 20 μg/l) Léčba dle preference informovaného pacienta, vždy zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby vhodná centralizace na high volume centra 1. watchfull waiting pouze u vybraných případů, 2. radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresi, hormonální léčba prolongovaná na 18 měsiců (event. 3 roky), 3. RP s rozšířenou pánevní lymfadenektomií (vhodná zvláště u pacienta s nádorem ct3a s delší life-expectance, pacient musí být informován o vysoké pravděpodobnosti následné multimodálni léčby v závislosti na patologickém nálezu a dalším průběhu onemocnění), 4. androgenni deprivace pacientů s vyšší hodnotou PSA (primárně monoterapie LHRH analoga/antagonisté nebo orchiektomie) časná, odložena, androgenní suprese v režimu kontinuálním nebo intermitentním. Adjuvantní léčba po RP je zvažována u pacientů s rizikovými faktory (Gleason skore > 7, pozitivní chirurgické okraje, pt3, pn1),
Možnosti adjuvantní léčby: radioterapie při vzestupu PSA > 0,2, resp. 0,5 μg/l, androgenní deprivace (LHRH analoga/antaginosté ev. chirurgická kastrace, případně bicalutamid 150 mg, v případě pn1 LHRH analoga/antagonista nebo orchiektomie). Obecná doporučení indikace androgendeprivační léčby (ADT) kombinované s radioterapií. Neoadjuvantní ADT T2 Nx M0, GS 8 10 T3 4 Nx M0 GS 6 10 Optimální trváni neoadjuvantní aplikace 6 8 měsiců. Adjuvantní ADT T1 2 Nx M0, GS > 6 a PSA > 10 μg/l T3 4 Nx M0 Tx N+ M0 Neoadjuvantní a konkomitantní ADT je lepši než čistá adjuvantní ADT. Optimální doba podávaní ADT 18 měsíců, u vysokorizikových tumorů možno léčbu prodloužit. Selhání lokální léčby Za selháni lokálni léčby je považovana hodnota PSA > 0,4 0,5 μg/l po RP, připadně i hodnoty nižši při jejich kontinuálním vzestupu a vzestup hladiny PSA o 2 μg/l nad nadir po radioterapii. Zvažované možnosti léčby: po RP radioterapie nebo androgenní deprivace dle pravděpodobnosti lokální nebo systémové recidivy, po RT androgenní deprivace, salvage RP pouze ve vybraných připadech. Sledování Doporučeni NCCN: Po radikální léčbě kontrola PSA každých 6-12 měsiců 5 let a následně ročně, DRE ročně V připadě N1 M1 klinické vyšetřeni včetně DRE a PSA každé 3-6 měsiců V případě vzestupu PSA při dvou následných vyšetřeních doplnit kompletní restaging: Scintigrafie skeletu Rtg plic CT břicha, pánve TNM klasifikace a rozdělení do klinických stadií Od 1.1.2011 se u nás používá TNM klasifikace zhoubných novotvarů 7. vydání, česká verze 2011 - v elektronické podobě dostupné na: http://www.uzis.cz/system/files/tnm- 7.pdf Léčba metastatického karcinomu prostaty (Tx Nx M1) Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty 1. primární androgenní deprivace (monoterapie LHRH analoga/antagonisté nebo orchiektomie) časná nebo odložená, kontinuální nebo intermitentní. 2. sekundární hormonální manipulace po selháni primární léčby
nasazeni antiandrogenu (k LHRH analogu nebo po orchiektomii), vysazeni antiandrogenu (navozeni syndromu vysazeni antiandrogenu), estrogeny nejsou dostupné v ČR. Po selhání II. linie hormonální léčby nutno zvážit existenci kastračně refrakterní formy onemocnění. Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) Kastračně refrakterní karcinom prostaty je definován přítomností kostních nebo jiných vzdálených metastáz a/nebo kontinuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů) při kastračních hladinách testosteronu a minimálně 4 týdny po vysazeni flutamidu či cyproteronacetatu nebo 6 týdnů po vysazeni bicalutamidu nebo progresi měřitelných lézí podle pravidel RECIST. U všech nemocných zajištěni kastračních hladin LHRH analogy (LHRH antagonisty nelze v této indikaci podat) nebo chirurgickou kastraci.(1) Léčba I. linie U asymptomatických či mírně symptomatických metastatických onemocněni: sledování(1), prevence SRE(1), abirateron je doporučen k léčbě metastazujícího CRCP u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (1). U symptomatických metastatických onemocnění (mcrpc). Standardní léčbou I. linie je chemoterapie docetaxel + prednison ve třítydenním režimu(1), u které bylo prokázáno prodlouženi celkového přežiti a paliativní efekt ve srovnání s chemoterapii mitoxantron + prednison. Léčba dalši linie Pro pacienty ECOG 0-2 předléčené režimem obsahujicím docetaxel: chemoterapie kabazitaxel + prednison(1), inhibitor androgenní biosyntézy abirateron acetát + prednison(1), inhibitor signalizace androgenních receptorů enzalutamid(1). U uvedených léčebných možností bylo prokázáno prodlouženi celkového přežiti a paliativní efekt po selháni chemoterapie docetaxel + prednison v I. linii. V připadě kabazitaxelu bylo provedeno srovnáni s režimem mitoxantron + prednison u abirateron acetatu a enzalutamidu s placebem. Z jiných dříve uváděných možnosti léčby další linie pro pacienty ECOG 1 2 není mitoxantron (v kombinaci mitoxantron + prednison) k disposici, navíc se tato kombinace ukázala v prospektivní randomizované studii jako měně účinná než kabazitaxel. Vinorelbin v této indikaci nemá úhradu. Použiti docetaxelu (docetaxel retreatment) a estramustinu v této indikaci není ověřeno na základě prospektivních dat, je založeno převážně na retrospektivních datech, která jsou v řadě aspektů inkonsistentní(3). Vzhledem k dostupnosti léčebných postupů po selháni docetaxelu, která jsou podpořeny daty randomizovaných studii (kabazitaxel, abirateron nebo enzalutamid) je další používaní retreatment docetaxelu a estramustinu v této situaci obhajitelné pouze v případě nedostupnosti nebo vyčerpaní jiných léčebných možností. Pro další linie léčby po selháni kabazitaxelu, abirateronu a enzalutamidu není standardní postup definován. Léčba kostního postižení
Součástí léčebně strategie u karcinomu prostaty je podáni látek modifikujících metabolizmus kosti: bisfosfonáty (zoledronat, klodronat), denosumab. U karcinomu prostaty byl prokázán vliv na přežiti u klodronatu, na oddálení kostních komplikaci u zoledronatu a denosumabu. Denosumab prodlužuje dobu bez kostních komplikaci ve srovnání se zoledronatem. K paliativnímu ošetřeni kostních metastáz je možné použit zevní zářeni postiženého místa. Při algickém syndromu při kostním postiženi je možno zvážit podáni beta-emiterů zářeni (radionuklidů 153samarium nebo 89stroncium). Z α-emiterů je k dispozici 223radium. Je indikován u pacientů se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. 223radium prokázalo ve srovnaní s placebem zlepšení i celkové přežití a oddáleni závažné kostní příhody.(1) Terapeutická schémata u lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu prostaty LHRH analoga* goserelin 10,8 mg implantat a 12 tydnů leuprorelin 22,5 mg i.m. triprorelin 11,25 mg i.m. LHRH antagoniste degarelix 240 mg inicialně, i.m. a 4 tydny pak 80 mg udržovací docetaxel 75 mg/m2 1. a 3 tydny kabazitaxel 25 mg/m2 1. a 3 týdny abirateron 1000 mg p.o. denně enzalutamid 160 mg p.o. denně mitoxantron 12 mg/m2 1. a 3 týdny estramustin 10 14 mg/kg p.o. 2 3 denně * preferovány jsou 3 měsíční formy Komentář k léčebným schématům Uvedená doporučení jsou založena na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly úhrady léku od plátce péče. ČOS: Stupně evidence a doporučení Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučeni ČOS, že léčba je vhodná. Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučeni ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučeni ČOS, že léčba je vhodná. Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby. Literatura: 1. Tannock, I.F., de Witt, R., Berry, W.R. et al: Docetaxel plus prednisone or Mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl J Med 2004; 351, 1502-1512. 2. Heidenreich A, Bastion PJ, Bellmunt J, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2012. http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20prostate%20cancer_lr%20march%2013th%202012.pd f. 3. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus prednisone in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (mcrpc) pretreated with docetaxel. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011, abstract 7000. 4. Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS, et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc). Presented at ASCO Annual Meeting 2012, Chicago, Illinois. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): abstr LBA4518. 5. Berthold DR, Pond GR, Roessner M, et al., TAX-327 investigators. Treatment of hormonerefractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationships between prostatespecific antigen, pain, and quality of life response and survival in the TAX-327 study. Clinical Cancer Research 2008; 14: 2763 2767. 6. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147 1154. 7. Kantoff PW, Gitano CS, Shore ND, el al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancor. N Engl J Med 2010;363: 411 422. 8. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration--resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813 822. 9. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha Emitter radium-223 and Survival in Metastatic prostate Cancer.N Engl J Med 2013;369:213-23. 10. Cheetham PJ, Petrylak DP. Alpha Particles as Radiopharmaceuticals in the Treatment of Bone Metastases: Mechanism of Action of Radium-223 Chloride (Alpharadin) and Radiation protection. Oncology (Williston Park) 2012; 26: 330 337, 341. 11. Harrison M.R., Wong TZ, Armstrong AJ, George DJ: Radium-223 chloride: a potential new treatment for castration-resistant prostate cancer patients with metastatic bone dinase. Cancer Management and Research 2013; 5: 1 14. 12. Ryan CJ, Smith MR, de Bono J Set al: Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. NEJM 2013; 368:38-48 DOI: 10.1056/NEJMoa1209096. 13. Scher HI, Fizzazi K, Saad F et al: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. NEJM 2012; 367(13):1187 97.DOI 10.1056/NEJMoa1207506. 14. C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich et al: Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic