FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ PharmDr. Karel Vašut, Ph.D.
Informace o riziku? Údaje o riziku teratogenity mají limitace: - studie u březích samic několika zvířecích druhů - cennějši údaje pochazejí z poregistračního uţíváni leků u těhotných ţen (kazuistiky, epidemiologické studie, hlášení ) Proto platí v těhotenství pravidlo, ţe je lépe uţívat starší, prověřené léky! Riziko u starších lékařů apriori odmítají nová léčiva pro těhotné.
Kategorie rizik u léčiv v těhotenství USA - rozděluje léčiva do pěti skupin (A, B, C, D, X) - léčiva obsaţené v první skupině A lze povaţovat za prokazatelně bezpečná po celou dobu těhotenství, léčiva obsaţené ve skupině X lze povaţovat za prokazatelné teratogeny AUSTRÁLIE - stejné dělení, ale podskupinu B dělí ještě na podskupiny B1, B2 a B3 NĚMECKO - rozlišuje celkem 11 podskupin rizika - léčiva zařazená v německé klasifikaci do podskupiny 11 lze povaţovat za prokázané teratogeny
Kategorie rizik v těhotenství kategorizování účinných látek slouží jako základní pomůcka při hledání odpovědi na otázku, zda je riziko podání léku v těhotenství vysoké nebo ne vţdy je důležité posuzovat celou situaci komplexně a brát v úvahu předpokládaný vývoj nemoci bez léčby a riziko nepodání léčiva pro matku i plod, předpokládanou délku léčby a předpokládanou dávku
Teratogenní působení léčiv I. 1956 thalidomid (Contergan) byl pouţíván k mírnění ranní nevolnosti u těhotných ţen postiţeno více neţ 10 000 dětí malformace se projevovaly především jako fokomelie, tj. ageneze horních nebo dolních končetin dávka vyvolávající malformace je u člověka velmi nízká (kolem 0,1 mg/kg), kdeţto u většiny zvířecích druhů je nesrovnatelně vyšší (20 300 mg/kg).
Teratogenní působení léčiv I. Thalidomid se vyskytuje ve dvou izomerech R a S, kdy R působí proti ranním nevolnostem, zatímco S je silně teratogenní. Thalidomid prokázal mimořádnou účinnost u nemocných s mnohočetným myelomem. Je testován i u řady dalších hematologických a onkologických diagnóz. Pouţívá se také k léčbě lepry a experimentuje se s jeho pouţitím i v dalších indikacích.
Teratogenní působení léčiv II. placenta hlodavců je morfologicky odlišná od lidské placenty. Riziko teratogenního účinku léčiva je u člověka zvýšené v případě, ţe byl prokázán v pokuse na zvířeti. období před implantací = prvních 14 dní po početí je charakteristické velmi malou citlivostí k teratogennímu působení léčiv. Buď dojde k ukončení těhotenství, nebo se plod vyvíjí dále teratogenem neovlivněn = vše nebo nic.
Teratogenní působení léčiv III. období po implantaci (organogeneze) = 15. 55. den těhotenství - je u člověka nejkritičtější období embryonálního vývoje. S výjimkou prvních 14 dní je proto u člověka nutno povaţovat 1. trimestr těhotenství za kritické období z hlediska podávání léčiv. fetální období = 3. měsíc aţ porod - jiţ nedochází k výrazným morfologickým malformacím, ale spíše k funkčnímu poškození, které se můţe projevit aţ v průběhu psychomotorického vývoje jedince (poškození CNS)
Faktory určující prostup léčiv placentou a působení léčiv na plod Fyzikálně chemické vlastnosti léčiva : liposolubilita a stupeň ionizace snadno pronikají lipofilní a neionizovaná léčiva (thiopental x sukcinylcholin) velikost molekuly snadno pronikají placentou léčiva o molekulové hmotnosti 250 500, léčiva s molek. hmotností nad 1000 pronikají placentou velmi obtíţně (insulin, heparin)
Faktory určující prostup léčiv placentou a působení léčiv na plod mnoţství léčiva, které se dostane do plodu distribuce léčiv do různých fetálních tkání stupeň vývoje placenty a plodu v době expozice léčivu
Odlišnost farmakoterapie v těhotenství Pro léčbu těhotných ţen existují některá odlišná pravidla od zásad moderní farmakoterapie: přednostně volíme starší osvědčená léčiva, u nichţ je dostatek zkušeností v léčbě pouţíváme monoterapii raději neţ moderní doporučované kombinace léků je nutné důkladně zváţit také přítomnost pomocných látek (propylenglykol, ethanol)
Odlišnost farmakoterapie v těhotenství Nejvyšší riziko vzniku závaţných vrozených vad je ve 4 7 týdnu těhotenství. U embrya se utváří základy budoucí: - nervové soustavy (mícha, mozek) - kardiovaskulární s. - skelet (základy končetin) Spontánní výskyt všech malformací v populaci je konstantní - okolo 3 %.
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Peniciliny, Cefalosporiny na obě skupiny se všeobecně nahlíţí jako na bezpečné během těhotenství byly uţívány velkým počtem těhotných ţen, aniţ bylo pozorováno jakékoli prokázané zvýšení frekvence malformací či jiných přímých či nepřímých škodlivých účinků na plod
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Karbapenemy (imipenem), monobaktamy (aztreonam) obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství u lidí nejsou provedeny studie u zvířat nemají teratogenní účinky na rozdíl od penicilinů a cefalosporinů, nebyly vyzkoušeny na tak velkém souboru pacientů
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Makrolidy obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství clarithromycin vykazuje v experimentu vyšší toxicitu neţ ostatní makrolidy kardiovaskulární abnormality, rozštěp patra, fetální růstová retardace spiramycin je indikován pro léčbu toxoplazmózy u ţen v průběhu těhotenství
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Trimethoprim, cotrimoxazol (sulfamethoxazol a trimethoprim) kontraindikovány během celého těhotenství prokázána teratogenita a embryotoxicita u zvířat
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Linkosamidy (linkomycin, klindamycin) obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství, přesto se smí podávat jen ze zvlášť závaţných důvodů a někdy jsou relativně kontraindikovány nemají teratogenní účinky u zvířat
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Aminoglykosidy kontraindikovány během celého těhotenství pro toxicitu VIII. hlavového nervu - ve vnitřním uchu poškozují smyslové buňky vestibulárního aparátu a sluchového orgánu mohou být teratogenní
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Tetracykliny kontraindikovány během celého těhotenství mohou se ukládat v zubech plodu a vést k fluorescenci, diskoloraci a dysplázii skloviny mohou se ukládat i do kostí, kde mohou vyvolat vznik deformací nebo inhibici růstu kostí
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Chinolony kyselina nalidixová a kyselina oxolinová jsou kontraindikovány během 1. trimestru gravidity, ve 2. a 3. trimestru je lze podávat jen po velmi pečlivém zváţení fluorované chinolony jsou kontraindikovány po celou dobu těhotenství pro poškození vývoje chrupavek nosných kloubů (artropatie)
ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Nitroimidazoly jsou kontraindikovány v 1. trimestru; jsou to známé mutageny u bakterií a karcinogeny u hlodavců pouţití během 2. a 3. trimestru můţe být akceptováno pokud jiná látka selhala v eradikaci Trichomonózy
Hypertermie Hypertermie je stav, kdy dochází k nefyziologickému zvýšení tělesné teploty U člověka se jedná o stavy, kdy je teplota vyšší neţ 37ºC Příčiny: - virové a bakteriální onemocnění (zarděnky, chřipka, nachlazení ) - vyčerpání organismu (delší cvičení, běh, ) - pobyt v horkém prostředí (sauna, horká koupel, úpal)
Hypertermie Těhotná ţena, v prvním trimestru těhotenství má kašel, rýmu, teplota 39º C. Je nutné řešit zvýšenou teplotu farmakoterapií? Jakou léčbu ji doporučíte?
Kdy zahájit léčbu? Při teplotě organismu vyšší neţ 39 ºC by měla být neprodleně zahájena terapie! Prokázalo se, ţe daleko větší riziko hrozí při neléčené vysoké teplotě neţ při podávání antipyretik!
Hypertermie - teratogen U hypertermie existuje prokazatelná závislost mezi výškou teploty a moţným teratogenním efektem. Při vyšší teplotě a jejím dlouhodobém působení dochází k výraznému zvýšení rizika potratu. Při mírnějším zvýšení teploty a dojde-li k němu v kritickém období vývoje, můţe hypertermie způsobit vrozené vývojové vady.
Hypertermie - teratogen Ke vznikům defektů a poškození dochází při zvýšení tělesné teploty o 2-2,5 ºC nad fyziologickou hodnotu tělesné teploty. Pokud zvýšení teploty trvá déle neţ jednu hodinu, riziko vzniku vad se také zvyšuje.
Výskyt vrozených vývojových vad po expozici vyšší teploty v rizikových obdobích těhotenství Encefalokéla Mikroftalmie Rozštěpy rtu Mikrocefalie Srdeční vady Talipes equinovarus Polydaktylie 3 4 týden těhotenství 4 7 týden těhotenství 4-7 týden těhotenství 18 26 týden těhotenství 5 6 týden těhotenství 7 20 týden těhotenství 7 15 týden těhotenství
Hypertermie - teratogen Infekční agens, která jsou prokazatelně teratogenní: - virus způsobující zarděnky - cytomegaloviry - onemocnění způsobené parazitem toxoplasma gondii Agens, u kterých nebylo s určitostí prokázáno, ţe působí teratogenně: - chřipkový virus - nachlazení virového původu
Možnosti léčby Nejčastěji pouţívaná léčiva: paracetamol ibuprofen kyselina acetylsalicylová
paracetamol (Paralen, Panadol, Medipyrin) Paracetamol prochází placentou Po jeho podávání nebylo v průběhu prvního trimestru zaznamenáno zvýšené riziko malformací ani neţádoucích účinků Doporučené bezpečné dávkování 3 x denně 500 mg Lze doporučit tablety i čípky Riziko hrozí pouze při předávkování matky, protoţe hrozí selhání jater plodu a acetylcystein neprochází přes placentu!
ibuprofen (Ibalgin, Nurofen, Brufen) Při krátkodobém uţívání ibuprofenu v prvním a druhém trimestru je výskyt neţádoucích účinků i moţnost vzniku vývojových vad velmi malá Zvýšený výskyt perzistující pulmonární hypertenze u novorozence a vyšší pravděpodobnost potratu pouze při jeho pravidelném a dlouhodobém uţívání Ve třetím trimestru je třeba vyšší opatrnosti, obzvláště pak v období předpokládaného porodu Je-li nutné podávat v těhotenství léčivo ze skupiny NSAIDs se silným antipyretickým účinkem, je ibuprofen lékem první volby (doporučuje se upřednostnit jej před kys. acetylsalicylovou) Můţe být pouţit u hypertermie nereagující na paracetamol
kyselina acetylsalicylová (Acylpyrin, Anopyrin, Aspirin, Godasal) Podezření na teratogenní účinky kyseliny acetylsalicylové podávané ve středně vysokých dávkách v průběhu II. a III. trimestru (500-1300 mg / den) se nepotvrdilo Neţádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové plynou z inhibice cyklooxygenázy a s následnou sníţenou produkcí prostaglandinů Při uţívání v době třetího trimestru můţe u plodu dojít k předčasnému uzavření ductus arteriosus, k prodlouţení těhotenství a zvýšení rizika krvácení během porodu jak u matky, tak u novorozence
Shrnutí Název léčiva 1. trimestr 2. trimestr 3. trimestr období před porodem Acetylsalicylová kys. ANO? ANO? KI KI Diklofenak KI NE NE KI Ibuprofen NE ANO ANO KI Naproxen KI KI KI KI Paracetamol ANO ANO ANO ANO
Chřipka a nachlazení Nepředstavuje pro ţenu ani pro dítě extrémně vysoké riziko, ale právě skutečnost, ţe se ţeny léčí samy, můţe představovat nebezpečí. Rizikovým faktorem v těhotenství jsou: 1. Hypertermie 2. Dlouhotrvající a dráţdivý kašel je vyčerpávající faktorem pro celý organismus matky 3. Rýma můţe být komplikována např. záněty vedlejších nosních dutin
Léčba rýmy Nosní dekongescence - lze pouţít oxymetazolin (Nasivin, Oxamet), xylometazolin (Olynth, Otrivin), nafazolin (Sanorin) jakýmkoliv místním přípravkům (nosní kapky, spreje) se dává přednost před celkovou léčbou (tablety) přípravky by se neměly pouţívat déle neţ 1 týden přípravkům se musí vyhnout těhotné ţeny se zvýšeným krevním tlakem! nosní spreje se obecně pokládají za vhodnější a šetrnější neţ nosní kapky všechny přípravky vysušují nosní sliznici, i kdyţ občas je v reklamě uváděn opak!
Léčba rýmy ANO Bezpečnou léčbu rýmy představují různé spreje s mořskou vodou (např. Sterimar), vincentkou (Vincentka spray), nebo Pinosol nosní kapky a mast s obsahem silic. NE Existují také léky dostupné v tabletové formě. Příkladem jsou přípravky Modafen, Nurofen stopgrip, Paralen plus, Coldrex apod. Tyto obsahují kombinace několika látek tlumících rýmu, kašel a vysokou teplotu. Pouţívání kombinací více látek se v těhotenství nepovaţuje za ideální a obecně se nedoporučují.
Léčba kašle - antitusika - lze pouţít dextromethorphan (obsaţen v přípravku Humex sirup, Robitussin antitusikum sirup) - kodein je povaţován v této indikaci také za bezpečné léčivo - přípravky s obsahem butamirátu (Tussin, Sinecod) lze krátkodobě pouţívat s výjimkou I. trimestru, kdy jej jejich podání kontraindikováno - u ostatních léčiv neexistuje dostatek zkušeností a studií, nejsou tedy doporučovány pro těhotné ţeny
Léčba kašle - expektorancia ANO Při závaţnějších projevech kašle a silném zahlenění představuje poměrně bezpečnou variantu léčby podávání acetylcysteinu (ACC long, ACC 200, NAC AL 600). Bezpečné je rovněţ pouţívání ambroxolu, který se upřednostňuje před bromhexinem. NE Naopak guajfenesin (např. Codrex broncho sirup, Guajacuran tbl.) se nesmí pouţívat v prvním trimestru a nedoporučuje se ani v dalších obdobích těhotenství.
Bolest v krku ANO - lze doporučit tridekanamin adipát (Septisan pastilky), chlorhexidin (Septofort pastilky) - vhodný a u silnějších bolestí často pouţívaný je fusafungin (Bioparox sprej), který aplikuje čtyřikrát denně do dutiny ústní - salinická kloktadla (Vincentka, práškové kloktadlo) NE - vyhýbat se přípravkům obsahujícím lokální anestetikum, coţ jsou látky znecitlivující, pouţívané k tlumení silnějších bolestí v krku (Drill pastilky, Strepsils plus pastilky, Orofar pastilky, Septolete) - nesmí se pouţívat přípravky s jodovaným povidonem (Jox, jodglycerin) - přípravky obsahující šalvěj
Vitamínové přípravky - denní dávka vitamínu C by v těhotenství neměla překročit 500 mg - nedoporučují se rozpustné (effervescentní tablety), jelikoţ mohou vyvolat podráţdění ţaludku - měly by být uţívány jen ty multivitamínové přípravky, které jsou primárně určeny k uţívání v těhotenství
Vitamíny a minerály
Vitamíny a minerály Těhotní ţena přichází do lékárny. Zjistila, ţe je těhotná a chce nějaký multivitamín na těhotenství. Které vitamíny a minerály byste doporučili suplementovat u těhotných ţen?
Kyselina listová Má výrazně embryoprotektivní vlastnosti Ve vodě rozpustný vitamín Termolabilní Prochází snadno placentou Obsaţen především v listové zelenině (špenát, brokolice, růţičková kapusta), játra, luštěniny, celozrnné pečivo, citrusové plody
Kyselina listová Průměrný příjem kyseliny listové v populaci je nedostatečný v rozmezí 100-150 μg / den. Doporučená optimální denní dávka těhotnou ţenu ( i pro dospělého člověka) je 400 μg. Některé zdroje doporučují 800 μg / den. Pro riziková těhotenství (DM, epilepsie, předchozí vvv) je doporučená dávka 5 mg / den.
Kyselina listová Optimální začít uţívat kyselinu listovou 2 4 týdny před početím a pokračovat během celého I. trimestru NÚ dávek nad 5g jsou nausea, GIT obtíţe, pachuť v ústech, poruchy spánku, podráţděnost Vysoké dávky (10-30 mg / den) mohou být neurotoxické a konvulsivní. A to zvláště u pacientů s epilepsií a u pacientů s porušenou hematoencefalickou bariérou!
Jód Hormony štítné ţlázy jsou v raném stadiu těhotenství zodpovědné za správný vývoj mozku a v později za vývoj inteligence u dětí. Při normálním průběhu těhotenství asi od 12. 14. týdne začíná štítná ţláza plodu produkovat hormony, takţe zčásti zásobuje vyvíjející se plod. Neurologický důsledek nedostatku jódu se projevuje od minimální mozkové funkce k syndromu váţné intelektuální nedostatečnosti.
Jód Doporučená denní dávka jódu pro těhotné a kojící ţeny je 150 μg denně. Nízký, ale i vysoký příjem jódu můţe představovat riziko. Je nutné dodrţovat doporučené dávkování. Nezbytná je suplementace jódem u vegetariánek!
Železo Ţelezo a kyselina listová jsou zakladním prvkem prevence a léčby anémie. Ţelezo je obsaţeno v rybách, luštěninách, celoozrnné pečivo, vaječný ţloutek. V průběhu těhotenství se doporučuje nejen zvýšený přijem v potravě, ale i suplementace registrovanými HVLP, resp. potravními doplňky.
Železo Denní dávka 27 mg Opět problematické vegetariánky. Lepší je vţdy preventivní podávání neţ nasazení léčby aţ na základě krevního rozboru. Suplementace kyselinou listovou a ţelezem prokazatelně sniţuje riziko vzniku Downova syndromu! (Andrew E. Czeizel M.D :Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down s syndrome: case-control study, 2005)
Vitamín A Ovlivňuje proces vidění Působí na diferenciaci a růst epitelových buněk (sliznice, koţní a krvetvorné buňky) Důleţitý pro udrţení stability biologických membrán Zasahuje i do syntézy bílkovin, nukleových kyselin a lipoproteinů. Byla prokázána významná korelace sérových hladin retinolu s výškou a porodní hmotností novorozenců
Vitamín A Příjem v těhotenství by neměl být vyšší neţ 3 000 μg / den. Teratogenní efekt má příjem nad 7500 μg / den. Lepší je přijímat vyšší dávky betakarotenu.
Hořčík Hořčík je esenciální prvek nepostradatelný pro metabolismus enzymů a elektrolytů. V těhotenství klesaji koncentrace hořčiku v séru asi o 10 %. Udává se, ţe aţ 20% populace má příjem hořčíku z potravy nedostatečný.
Hořčík Nedostatek hořčíku můţe způsobit: - křeče, převáţně dolních končetin - předčasné stahy dělohy - aţ předčasný porod - abnormality ve vývoji plodu - u kojenců se nedostatek hořčíku spolupodílí na syndromu náhlého úmrtí kojenců! Dávkování velmi individuální.
Zinek Pravidelné podávání 25 mg zinku denně vedlo prokazatelně ke zvýšení porodní váhy novorozenců. Doporučuje se uţívat ve formě doplňků hlavně kuřačkám. Vysoký příjem zinku (nad 50mg) můţe sniţovat absorbci ţeleza!
DHA DHA neboli kyselina dokosahexaenová je ω-3 nenasycená mastná kyselina, která se přirozeně nachází v lidském těle, zvláště pak v šedé kůře mozkové, očích a srdci. Je důleţitá pro optimální vývoj nervové soustavy plodu a kojence, vývoj mentálních schopností (celkovou inteligenci) a vývoj očí a obecně podporuje zdravý průběh těhotenství. V průběhu těhotenství a při kojení roste potřeba příjmu DHA. CNS se vyvíjí nejvíce ve II. trimestru
DHA Seriózní zdroje jednoznačně nedefinovaly mnoţství a prospěšnost suplementace v průběhu těhotenství. Ve studiích se pouţívaly dávky v rozmezí 200 2000 mg denně s různými výsledky. Zdroje se shodují na stejné prospěšnosti podávání rybího tuku jako pouze samotné DHA.
Rostlinné přípravky Které rostlinné drogy považujete za bezpečné během těhotenství?
Rostlinné přípravky Je třeba upozornit na skutečnost, ţe názory, ţe vše rostlinné a přírodní je bezpečné pro těhotné ţeny, jsou jiţ dávno překonány! Na bolesti v krku často doporučovaná šalvěj se v době těhotenství nesmí uţívat! Šalvěj byla shledána jako škodlivá pro plod a můţe mít teratogenní efekt! Těhotná pacientka by se měla poradit s lékárníkem i při výběru čajové směsi (průduškové nebo proti kašli).
Bezpečné rostlinné drogy zázvor meduňka mateřídouška máta lípa jitrocel? list maliníku (dle některých zdrojů aţ od 35. týdne)? lékořice? echinacea (pozor na obsah ethanolu)
Nedoporučuje se užívat anýz šalvěj!!! (obsahuje teratogenní látky) rozmarýna citronela (lemongrass) fenykl třezalka aloe vera (stimuluje děloţní stahy) panax gingseng (nebezpečí z moţného ovlivnění látkami, které mají hormonální efekt)
Drogy s obsahem kofeinu Zelený čaj podle některých studií můţe sniţovat absorbci kyseliny listové Černý čaj lze v omezeném mnoţství Káva bylo potvrzeno, ţe při denní dávce kofeinu do 150 mg, nedochází k projevům neţádoucích účinků na plod a toto mnoţství se jeví jako bezpečné pro plod.
Kofein Traduje se, ţe nesmí být uţíván v průběhu těhotenství a způsobuje váţné poškození plodu, ale u některých studií potvrzujících nebezpečnost kofeinu, nebyly do výsledku zahrnuty některé confoundery, které výrazně zkreslují tyto výsledky! Uţívání vysokých dávek kofeinu můţe způsobit: zpomalení intrauterinního růstu plodu zvyšuje riziko potratu nízkou porodní hmotnost dětí
Děkuji Vám za pozornost.