Nové trendy v prenatálním screeningu, první trimestr, OSCAR, Nejefektivnější metoda screeningu vrozených vývojových vad Ishraq Dhaifalah, Jiří Šantavý ishraq_dhaifalah@yahoo.com
Screening vrozených vývojových vad Metodika screeningu Lékařský screening slouží k vyhledávání osob s významným rizikem určité choroby před klinickou manifestací. Pozitivní výsledek screeningového vyšetření jednoduchou, dostupnou a levnou screeningovou metodou zahajuje sérii specifických a náročnějších diagnostických vyšetření nebo preventivních opatření. Screeningový test je systematicky nabízen v populačním měřítku osobám, které nemají důvod vyhledat lékařskou péči.
Screening Vyhledávání jedinců ve zdravé populaci s vyšším rizikem výskytu určité nemoci a následné diagnostické vyšetření nebo zákrok
Před zahájením screeningového programu by měly být posouzeny tyto okolnosti: screenovaná choroba je jasně definována má významnou incidenci časná diagnóza nebo preventivní režim pozitivně ovlivňují prognózu screeningový test identifikuje významnou část postižených nebo ohrožených (má vysokou senzitivitu) screeningový test má nízkou falešnou pozitivitu (má vysokou specificitu) náklady na screening jsou nižší než náklady na léčení screenované choroby v dané populaci
Výhody neinvazivního screeningu Invazivní testování chromozomálních vad a fetálního karyotypu je spojeno s rizikem potratu okolo 1% (maternální infekce, mortalita, krvácení). Matkám s věkem nižším než 35 let (obvykle se u nich předpokládá nízké riziko) je možné stanovit individuální riziko i neinvazivními metodami. Pomocí testování v I. trimestru těhotenství lze stanovit zvýšené riziko nejen v případe trisomie 21, ale také pro trisomii 18, trisomii 13 a triploidii. Ve druhém trimestru těhotenství je ultrazvukem možné rovněž vyhodnotit riziko NTD (defekt neurální trubice).
Z těchto důvodů by tyto testy (AMNIO, CVS) měly být prováděny pouze v případech těhotenství s vysokým rizikem chromozomálního defektu. Stanovení individuálního rizika těhotenství by mělo být prováděno pouze nejpřesnějšími metodami, které by měly sloužit rodičům k rozhodnutí, zda invazivní testování provést či ne.
Screening chromosomálních defektu. Senzitivita a falešná pozitivita testu pro trisomii 21. Screeningový test DR (%) FPR (%) MA 30 5 MA + serum βhcg a PAPP-A v 11 14 týdnu 60 5 MA + fetální NT v 11 14 týdnu 75 5 MA + fetální NT a NB v 11 14 týdnu 90 5 MA + fetální NT a serum βhcg a PAPP-A v 11 14 týdnu 90 5 MA + fetální NT a NB a serum βhcg a PAPP-A v 11 14 týdnu 97 5 MA + sérové biochemické markery v 15 18 týdnu 60-70 5 MA +(PAPP-A) v séru matky z 8. 14 + NT z 11. 13+6. gestačního týdne a výsledku biochemického testu ve II. trimestru (double, triple test). 98 5 bhcg = volná podjednotka choriového gonadotropinu; DR = senzitivita; FPR = falešná pozitivita; MA = vek matky; NB = nosní kustka; NT = šíjové projasnení; PAPP-A = Pregnancy Associated Plasma Protein-A
Screening I. trimestru Kombinace věku těhotné, NT (prosáknutí záhlaví), volné β-podjednotky hcg a PAPP-A v 11. 13. +6. t.g. = nejefektivnější metoda detekce + v nejnižším termínu těhotenství + psychicky nejakceptovatelnější záchyt nejčastějších chromozomálních aberací a rozsáhlého spektra sonografických přímých i nepřímých markerů VVV je cca 90% až 97%
Požadavky
Individuální dvoustupňový přístup k určení rizika v prvotrimestrálním screeningu kombinovaný test NT + PAPP-A+ B-hcG-90% Riziko 1-100 101-1000 Více než 1000 Nosní kost CVS Trikuspidální regurgitace Ductus venosus 97-98% Uklidnit těhotnou
Výsledek vyšetření pozitivní výsledek možnost CVS, FISH nebo QF PCR a karyotyp negativní výsledek a pacientky po CVS UZ vyšetření mezi 20. 23. týdnem gravidity se zaměřením na orgánové abnormality
Požadavky pro praktickou realizaci screeningu v I. trimestru Certifikovaný sonografista Certifikovaná laboratoř Certifikovaný software UZ přístroj s vysokou rozlišovací schopností ( více než 5 MHz ) Odeslání výsledků z laboratoře kvalifikovanému gynekologovi - ne pacientům
OSCAR, One-Stop Clinic for Assessment of Risk Během jednoho dne: Genetická poradna Odběr krve na biochemické markery- výsledek za 20 min. Podrobné UZ vyšetření Výpočet individuálního rizika pomocí speciálního softwaru CVS možné provést ihned Vzorky jsou zpracovány pomocí FISH nebo QF PCR pro rychlé určení diagnózy
Proč zavést OSCAR? Zvýší se spokojenost pacientek, protože se omezí počet jejich návštěv u lékaře, tím se u nich sníží strach a stres a nezbytné cestovní výdaje. Představili jsme modifikaci OSCAR screeningu I.trimestru. Správný postup vyžaduje standardní diagnostický protokol za současné přísné vědecké kontroly - běžný prvotrimestrální test, vytvořený s ohledem na mezinárodně ustanovené principy.
CÍL Zhodnotit zavedení jednodenní multidisciplinární ambulance pro screening fetálních chromozomálních aberací v I. trimestru těhotenství vyhodnocením bichemického vyšetření mateřského séra a ultrazvukových markerů a výpočtu rizika chromosomálních abnormalit během jediné návštěvy v diagnostickém centru.
TYP STUDIE TYP STUDIE: Prospektivní přehled (vyhodnocení) výtěžnosti screeningu SOUBOR: Všechny ženy navštěvující rutinní prenatální poradnu. Do souboru bylo zahrnuto 2110 těhotných bez ohledu na věk, vyšetřených mezi 11. 13.+6 gest. týdnem od ledna 2004 do 31. prosince 2005 (2 roky) v Ústavu lékařské genetiky a fetální medicíny Fakultní nemocnice v Olomouci.
METODY Ženám byl nabídnut screening pomocí vyšetření volné β-podjednotky hcg a PAPP-A z mateřského séra a ultrazvukového stanovení nuchal translucency (NT/NB). Ženám s vypočteným zvýšeným rizikem plodu pro trisomii 21, 18 nebo 13 (t.j. 1:300) bylo poskytnuto genetické poradenství a doporučen invazívní diagnostický výkon odběrem biologického materiálu na další cytogenetické vyšetření (CVS/Amnio). Sonografisté provádějící UZ vyšetření mají platnou certifikaci FMF. Pro UZ vyšetření se užívá přístroj Toshiba Power Vision 6000 a GE- Voluson 730 Expert. Přístroj Immulite 2000 se užívá pro stanovení β-hcg a PAPP-A, později B.R.A.H.M. Kryptor. PCR a klasická cytogenetická metoda se využívají pro karyotypizaci. Astraia a FMF risk module software se užívají pro výpočet rizika. Poradenství je poskytováno genetickými konzultanty.
VÝSLEDKY Účast ve screeningu byla 100% těhotných (5188). Věk >35 let mělo 16 % (871). Záchyt invazivní diagnostiky byl 100 % (33/30) Detekce trisomie 21 byla 94 % (14/15), U trisomie 18 a dalších chromozomálních abnormalit byla detekce též 100 % (19/15). Falešná pozitivita byla 4 % (u 223/5155) těhotných vyhodnoceno zvýšené riziko trizomie 21 nebo 18/13, 1:300).
Celkový počet UZ vyšetření v porovnání s celkovým počtem invazivních výkonů 6000 5000 4000 3000 2000 1000 512 441 403 446 554 470 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 celkový počet UZ vyšetření na našem oddělení celkový počet invazivních výkonů na našem oddělení
Efektivita screeningu v letech 2004-2006 55 20 50 15 45 10 40 35 5 30 2001 2002 2003 2004 2005 2006 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 UZ vyšetření v % Invazivní výkony v %
Procentuelní zastoupení patologických případů v porovnání s jednotlivými typy invazivních vyšetření: Amnio vs. CVS 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 amniocentéza CVS
Typy patologických případů v jednotlivých letech 25 20 15 10 5 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 celkový počet chromozomálních abnormalit trisomie 21 trisomie 18 ostatní
OR (Odd Ratio) Patologické případy Norm. Celkem OR 95%CI CVS 19 114 133 Amniocentéza 27 1358 1385 8,38 4,56-15,43 CVS má 8,4x vyšší záchyt než amniocentéza
Výsledky Po zavedení screeningu I. trimestru se počet invazivních metod snížil. Počet invazivních výkonů z věkové indikace je o 50% nižší v I. trimestru než ve II. trimestru. Pravděpodobnost záchytu Downova syndromu a dalších chromozomálních abnormalit je v I. trimestru 9x vyšší než ve II. trimestru. Vyšetření v I. trimestru preferovalo před vyšetřením ve II. trimestru 100% žen.
Výsledky správná kontrola, audit a větší zručnost našich sonografistů použití vybavení vysoké kvality (US - GE, Medison, Toshiba a Kryptor) značně snížily počet prováděných invazivních vyšetření na našem oddělení a zvýšily efektivitu naší práce. Tyto služby mohou být poskytnuty při jediné návštěvě multidisciplinární genetické ambulance.
Downův syndrom v ČR, aktuální čísla (1961-2002) a odhadovaná čísla (2003-2030) Gregor at all 2007