Screening VVV v 1. a 2. trimestru těhotenství staré a nové postupy

Transkript

1 Screening VVV v 1. a 2. trimestru těhotenství staré a nové postupy Drahomíra Springer Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova Praha Valeč

2 Vývoj screeningových testů Mateřský věk Biochemie Kombinovaný test cffdna DR 50 % DR % DR 85 % DR % FPR 20 % FPR 5 % FPR 5 % FPR 0,1 %

3 Frekvence vad plodu monogenní 25% Turner 10% ostatní 10% T 13 a 18 30% neznámé 60% teratogenní 5% chromozomáln í 10% vady plodu 5% T 21 50% 5 % všech vad je spojeno s Downovým syndromem

4 2. trimestr Výhody je dobře dostupný po celé republice stanoví hladinu AFP Nevýhody pokročilejší těhotenství nelze zvýšit záchyt nad 65% postižených

5 Rozložení pozitivity ve 2. trimestru Pozitivní na DS Pozitivní na NTD Skutečně postižené těhotenství Negativní výsledek screeningu

6 1. trimestr Výhody časný záchyt nejen DS širší možnosti neinvazivního vyšetřování při měření NT se zároveň určí přesná gestace NT lze změřit u každého plodu zvlášť při násobné graviditě vyšší senzitivita testu při nízké FP jasné výstupy, snadný audit a kontrola výsledků jednotlivých typů screeningu (ultrazvukového i biochemického). Nevýhody není zatím dostupný všem nutná týmová spolupráce přesnost NT je závislá na zkušenosti ultrazvukisty a kvalitě UZ ne všechny ženy se dostaví včas pro screening chybí hodnota AFP pro NTD UZ ve 20.týdnu

7 Rozložení pozitivity v 1. trimestru Pozitivní na DS Skutečně postižené těhotenství Negativní výsledek screeningu

8 Integrovaný test 1. trimestr stanovení PAPP-A, free b hcg Délka těhotenství UZ Měření NT stanovení AFP a celkového hcg 2. trimestr Společné vyhodnocení 1. a 2. trimestru Předběžné vyhodnocení

9 NT vliv na výsledek screeningu Věk matky 30 let Věk matky 30 let NT 1,0 MoM NT 1,7 MoM PAPP-A 0,65 MoM PAPP-A 0,65 MoM MS-AFP 0,72 MoM MS-AFP 0,72 MoM ue3 0,68 MoM ue3 0,68 MoM HCG 1,52 MoM HCG 1,52 MoM Inhibin-A 1,49 MoM Inhibin-A 1,49 MoM 1:930 Negativní 1:65 Pozitivní

10 Sérum integrovaný test Tam, kde není možné měřit spolehlivě NT: týden: PAPP-A, resp. volný b hcg týden: AFP, hcg, ue3 Společné vyhodnocení po dokončení všech vyšetření. - sekvenční varianta: u těhotných s PAPP-A pod 0,35 MoM - doporučit změření NT + fetální morfologie sonografistou certifikovaným u FMF Londýn.

11 Význam integrovaného testu v kazuistikách NT PAPP-A free b hcg AFP hcg ue3 age GA 1 st T risk GA mm MoM miu/l MoM IU/L MoM 1 st T 2 nd T kiu/l MoM kiu/l MoM nmol/l MoM integ. test risk : : : : : : : : : : : :35 Springer, Loucky, Cutka, Stejskal, Gregor, Tesner, Zima: The Importance of Integrated Test in Down Syndrome Screening Algorithm Journal of Medical Screening

12 Doporučený postup ACOG (2016) Screeningový test Týdny těhotenství pro screening Výtěžnost testu pro DS (%) Falešná pozitivita (%) Kombinovaný test Triple test Quadruple test Integrovaný test a Sekvenční int. test a Kontingenční scr Sérum int. Test a cffdna od 10.týdne 99 ( u těch, které dostanou výsledek) 0,5

13 DOPORUČENÉ POSTUPY Aktualizované indikace neinvazivního prenatálního testování (NIPT) - přijatý Společností lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP (SLG ČLS JEP) file:///c:/users/91114/downloads/doporuceny-postup-indikacenipt%20(1).pdf Česká společnost klinické biochemie (ČSKB ČLS JEP) - Aktualizace doporučení schválená , SLG ČLS JEP - Aktualizace schválená vidislg.pdf Obsahuje také základní informace o NIPT (DNA) testování Systém provádění screeningu v 1. a 2. trimestru je dán dohodou mezi laboratoří, gynekology a genetiky.

14 Preambule Každá těhotná má v rámci komplexního prenatálního vyšetření právo na podrobnou informaci o všech současných možnostech provádění screeningu vrozených vývojových vad bez ohledu na způsob jejich úhrady, o výtěžnosti a rizicích jednotlivých postupů a jejich dosažitelnosti v místě bydliště

15 Indikace a markery prenatálních screeningových programů a) Kombinovaný test je základním prenatálním screeningovým programem. Novým markerem je placentární růstový faktor (PlGF). b) Kontingenční test v prvním trimestru (NB, (DV a TR). c) Sekvenční integrovaný test d) Sérum integrovaný test e) Samotný test ve druhém trimestru je vyhrazen pouze těhotným s pozdním záchytem těhotenství nebo lokální nedostupností testu v prvním trimestru.

16 f) NIPT screeningová metoda vyšetření chromosomově specifických fragmentů DNA v mateřské plazmě je indikována při zvýšeném riziku Downova syndromu. Jako limitovaná alternativa může být doporučena u těhotných po IVF od 35 let v době porodu, případně u těhotných po opakované těhotenské ztrátě (2 a více) nebo s aneuploidiemi u dítěte nebo plodu v předchozích graviditách. g) Provedení screeningového testu v 1. i ve 2. trimestru v jednom těhotenství a jejich oddělené hodnocení je považováno za postup non lege artis.

17 NIPT Odbornými společnostmi SLG a ČSKB ČLS JEP navrhované schéma prenatálního screeningu umožní velmi dobrou detekci VVV při využití technik NIPT Navrhovaný systém hrazení NIPT není plošným screeningem, jde o vyšetření u žen s definovaným hraničním rizikem bez UZ nálezu Jde o alternativní metodu, která je v indikovaných případech nejen šetrnější, ale zároveň i finančně výhodnější alternativou.

18 Gynekologové týden UZ - NT týden PAPP-A, free b hcg CVS / AMC Pozitivní NIPT Negativní > 1:100 Pozitivní 1:100-1:300 Výpočet rizika 1:100-1:500 < 1:500 AFP, hcg, ue3 v týdnu > 1:100 AMC Negativní UZ screening ve týden

19 Kombinovaný test jako kritérium pro vyšetření NIPT Námitka plátců péče: není důsledná kontrola na měření NT - kvalita měření NT je významně odlišná Fetal Medicine Foundation sleduje a ověřuje každoročně správnost měření NT v ČR má k březnu 2019 platný certifikát 145 lékařů a porodních asistentek ČGPS má přes 1900 členů, běžný gynekolog má 100 těhotných za rok Kolik je měření NT u gynekologů bez FMF certifikátu?

20 Návrh textu ke kódu NIPT, jakožto screeningová alternativa invazivního vyšetření plodu, je indikováno při riziku mezi 1/101 až 1/300 (500) a při negativním ultrazvukovém nálezu Týká se cca 4-6 % vyšetřovaných žen v závislosti na jejich věkové distribuci. Pozitivní nález NIPT (při daných indikačních kritériích odpovídá cca 1-2 % z celkového počtu výsledků NIPT) musí být potvrzen přímým genetickým vyšetřením tkání plodu NIPT může být indikován na základě výsledku prenatálního integrovaného testu, sérum integrovaného testu, případně i samotného testu ve II. trimestru těhotenství (riziko v rozmezí 1/101-1/300 s negativním ultrazvukovým nálezem) Týká se méně než 1 % výsledků integrovaného testu v závislosti na věkové distribuci vyšetřovaných žen.

21 Možnosti prenatálního screeningu PAPP-A free b hcg Nuchální translucence AFP hcg ue3 1. trimestr 2. trimestr Integrovaný, sekvenční int. test Sérum integrovaný test Výtěžnost při 5% FP % 65% % %

22 Registr laboratoří Přehled pracovišť provádějící laboratorní screening VVV je veden při RL pro KB při ÚLBLD 1. LF UK v Praze. Je veden od roku 2002 V roce 2018 bylo v Registru 40 laboratoří provádějících screening VVV 34 z nich vyšetřuje v 1. i 2. trimestru 2 pouze v 1.trimestru Laboratoře, které vyšetřují screening pouze ve 2. trimestru mají 100 až 750 vyšetření ročně Seznam laboratoří, aktuální přednášky i odkazy na kontrolu kvality jsou uvedeny na webové stránce

23 počet screeningových testů Struktura screeningu v ČR pouze 1. trim pouze 2. trim integrovaný test

24 Procenta integrovaných testů z výsledků druhotrimestrálního testu , , , , , , , , , ,7

25 Prenatální diagnostika chromozomových aberací v ČR Downův syndrom Edwardsův syndrom Patauův syndrom jiné autozomové aberace gonozomové aberace

26

27

28 Závěr Klesá počet laboratoří, které provádí pouze druhotrimestrální test Tím relativně stoupá i procento integrovaných testů, protože se 2.trim dělá hlavně jako součást integrovaného testu Integrace zvyšuje počet zachycených chromozomálních aberací Zavedení rutinního DNA testování v ČR je s???

29 Kazuistika 1 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 38 UZ v normě CRL 58,0 mm 12+1 NT 1,7 mm 1,2 MoM free bhcg 63,3 ng/ml 1,24 MoM PAPP-A 0,85 miu/l 0,55 MoM riziko DS z věku 1:168 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1:931 Závěr: Screening negativní

30 Kazuistika 1 Screening ve 2. trimestru Na žádost těhotné proveden screening i ve II. trimestru rozhodování o amniocentéze Hmotnost: 62 kg AFP: 23,0 ng/ml 0,79 MoM Total hcg: 103,4 kiu/l 2,87 MoM Délka gestace při odběru dle PM dle UZ riziko DS: 1:20 Závěr: Screening pozitivní

31 Kazuistika 1 Výsledek těhotenství Amniocentéza předběžně PCR - Trizomie 21. chromozomu kultivací potvrzen M. Down Ukončeno ve 20. týdnu těhotenství

32 Kazuistika 2 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 35 UZ v normě CRL 56 mm 12+3 NT 2,1 mm 1,6 MoM free bhcg 7,6 ng/ml 0,2 MoM PAPP-A 0,1 miu/l 0,15 MoM riziko DS z věku 1:286 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1:14 riziko T18 a T13 1:19 Závěr: Screening pozitivní

33 Kazuistika 2 Doporučena karyotypizace plodu oběr choriových klků ve 12. týdnu kultivací 46 XX Spontánní abort v 16. týdnu po 4 týdnech nemohl souviset s odběrem choriových klků nízké hladiny PAPP-A mohou ohlašovat blížící se potrat

34 Kazuistika 3 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 30 CRL 55,0 mm 11+4 NT 1,7 mm 1,2 MoM free bhcg 18,0 ng/ml 0,327 MoM PAPP-A 0,35 miu/l 0,231 MoM riziko DS z věku 1:987 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1 : riziko DS (věk+bioch.) 1 : 550 riziko T13 a T18 1 : 150

35 Kazuistika 3 Závěr: Screening negativní Výsledek těhotenství Porod 37+5 kultivací potvrzen M. Down

36 Kazuistika 4

37 Těhotná, věk 35,5 let Screening v I. trimestru UZ 13+3 Free ß hcg: 1,452 MoM PAPP-A: 0,754 MoM NT: 1,6 mm Riziko m. Down: 1/ Integrovaný screening UZ 16+5 Free ß hcg: 1,452 MoM PAPP-A: 0,754 MoM AFP 0,76 MoM ue3 1,18 MoM hcg 6,55 MoM Riziko m. Down: 1/ 220 Riziko NTD: 1/ AMC v Thomayerově nemocnici Výsledek prenatálního vyšetření: QF-PCR analýza 28-mi markerů prokázala plod s trizomií chromozomu 21 ve všech detekovaných markerech a bez chromozomálně genetických vad v rámci vyšetřených oblastí chromozomů 18.,13.,X,Y.