C H E L A T I CH E L A T A C E C h e l a t i o n e f f e c t Ch e l á t o r o v ý e f e k t
Ligand Iont kovu v roztoku neexistuje jako izolovanáčástice, ale jako komplex s ligandy, kterými jsou jiné přítomné molekuly (včetně rozpouštědla) či ionty. Existují tedy ve formě komplexních iontů či koordinačních sloučenin různé stability. Komplexy mohou být neutrální (non-ionic), kationickéči anionické v závislosti na náboji centrálního kovu a koordinujících ligandů. Celkový počet bodů připojení k centrálnímu kovu se nazývá koordinačním číslem. Termín ligand (z latinského ligare = vázat) poprvé použil Alfred Stock v roce 1916 (chemie křemíku). Review o termínu ligand v chemii viz W.H. Brock, K.A. Jensen, C.K. Jorgensen and G.B. Kauffman, Polyhedron, 2, 1983, 1-7. Ligandy dělíme podle počtu vazebných míst na unidentátní (monodentátní), bidentátní, tridentátní,, multidentátní,... polydentátní (též n-dentátní). Koncept komplexů kovů pochází od Alfreda Wernera ( obelova cena 1913 )
Ligand versus substrát Bidentate host = Bidentátní ligand ALE Two-binding-site guest = Dvouvazný substrát
Stabilita komplexu konstanta stability Stabilita komplexu odráží stupeň asociace jednotlivých složek zahrnutých v rovnovážném procesu. Čím silnější asociace, tím větší stabilita komplexu. Stabilita je kvantitativně charakterizována rovnovážnou konstantou (asociační konstanta, konstanta stability, stability constant, formation constant, association constant). M + 4 L = ML 4 Stepwise stability constants mikrorovnováhy M + L = ML K 1 = [ML] / [M] [L] ML + L = ML 2 K 2 = [ML 2 ] / [ML] [L] ML 2 + L = ML 3 K 3 = [ML 3 ] / [ML 2 ] [L] ML 3 + L = ML 4 K 4 = [ML 4 ] / [ML 3 ] [L] verall stability constant Celková konstanta stability β 4 = [ML 4 ] / [M] [L] 4 Disociační konstanta = (konstanta stability) -1 (instability constant, dissociation constant)
Stabilita komplexu konstanta stability Cu 2+ + 4 H 3 Cu(H 3 ) 4 2+ β 4 = [ML 4 ] / [M] [L] 4 = [Cu(H 3 ) 4 2+ ] / [Cu 2+ ] [H 3 ] 4 M + L = ML K 1 = [ML] / [M] [L] log K 1 = 4,0 ML + L = ML 2 K 2 = [ML 2 ] / [ML] [L] log K 2 = 3,2 ML 2 + L = ML 3 K 3 = [ML 3 ] / [ML 2 ] [L] log K 3 = 2,7 ML 3 + L = ML 4 K 4 = [ML 4 ] / [ML 3 ] [L] log K 4 = 2,0 β 4 = [ML 4 ] / [M] [L] 4 = K 1 K 2 K 3 K 4 log β 4 = 11,9 becně β n = K 1 K 2 K 3 K 4... K n β n = i = n Π K i i = 0 log β n = i = n Σ log Ki i = 0
Chelation effect Chelátový efekt Chelátový efekt je zřejmý z porovnání reakcí (komplexace) iontu kovu (M) s a) chelátorovým ligandem (multidentátní ligand) b) ekvivalentním monodentátním ligandem apříklad: pyridin (py) vs. 2,2 -bipyridyl (bipy) ethan-1,2-diamin (en) vs. amoniak či methylamin py bipy
Chelation effect Chelátový efekt Reakce pyridinu (py) a 2,2'-bipyridinu (bipy) s i 2+ Ligand log β G [kj.mol -1 ] 2 py 1 bipy 3,5 6,9 +3,4-20 -39-19 4 py 2 bipy 5,6 13,6 +8,0-32 -78-46 6 py 3 bipy 9,8 19,3 +9,5-56 -110-54 py bipy
Reakce amoniaku (H 3 ) a ethan-1,2-diaminu (en) s Cd 2+ Ligand log β G [kj.mol -1 ] 2 H 3 4,95-28,2 2 en 10,62 +0,89 1 en 5,84-33,3 4 H 3 7,44-42,5 2 en 3 en 13,9 18,3 +3,18 +2,5 +6,0 +9,7-60,7 Reakce amoniaku (H 3 ) a ethan-1,2-diaminu (en) s i 2+ Ligand log β G [kj.mol -1 ] 1 H 3 2,8-16 2 H 3 5,0-28,5 1 en 7,5-42,8 3 H 3 6,6-37,7 4 H 3 7,9-44,9-79,1 5 H 3 8,6-49,1 6 H 3 8,6-49,2-104,4-5,1-18,2-14,3-34,2-55,2
Chelátový efekt... Definice Komplex kovu s multidentátním ligandem je vždy termodynamicky stabilnější (má vyšší hodnotu konstanty stability) než komplex s odpovídajícím počtem monodentátních ligandů. Chel = log K 1 (n-dentátní) log β n (1-dentátní) G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344
Chelation effect Chelátový efekt The chelate effect describes the enhanced affinity of chelating ligands for a metal ion compared to the affinity of a collection of similar non-chelating ligands for the same metal. Usually these ligands are organic compounds, and are called chelants, chelators, chelating agents, or sequestering agents. Chelants are chemicals that form soluble, complex molecules with certain metal ions, inactivating the ions so that they cannot normally react with other elements or ions to produce precipitates or scale. Due to these special chemical and physical properties, chelating agents are an essential ingredient in many commercial products. They deliver many key benefits including chemical and microbial stability as well as final product performance.
Chelation - Chelatace Chelation is a chemical reaction in which there is a combination with a metal to form a ring-shaped molecular complex in which the metal is firmly bound and isolated. Chelation is chemical reaction of a metallic ion (e.g., calcium ion) with a suitable reactive compound (e.g., EDTA) to form a compound in which the metal ion is tightly bound. Chelating agent is a substance which combines with a metallic ion to produce an inert chelate, e.g. EDTA, penicillamine. Chelation is the process by which a molecule encircles and binds to a metal and removes it from tissue. Chelation is medical treatment in which heavy metals are flushed from the bloodstream by means of a chelator that binds metal ions; used in cases of mercury or lead poisoning. Chelation therapy is the use of a chelating agent to bind firmly and sequester metallic poisons. Chelating agent is a substance that promotes chelation. Chelating agents are used in the treatment of metal poisoning.
Chelation Chelatace Chelation is the formation or presence of bonds (or other attractive interactions) between two or more separate binding sites within the same ligand and a single central atom. The ligands are usually organic compounds, and are called chelants (chelanty), chelators (chelátory), chelating agents (chelatačníčinidla), or sequestering agents (maskovací činidla). Chelants are chemicals that form soluble, complex molecules with certain metal ions, inactivating the ions so that they cannot normally react with other elements or ions to produce precipitates or scale. Metal-EDTA Chelate - Chelát The ligand forms a chelate complex (chelátový komplex) with the substrate. The term is reserved for complexes in which the metal ion is bound to two or more atoms of the chelant.
Chelation - Chelatace odvozeno z řeckého χηλή, chelè klepeto. Termín chelate (chelát) poprvé použili v roce 1920 Sir Gilbert T. Morgan a H. D. K. Drew: "The adjective chelate, derived from the great claw or chele (Greek) of the lobster or other crustaceans, is suggested for the caliperlike groups which function as two associating units and fasten to the central atom so as to produce heterocyclic rings." Morgan, Gilbert T.; Drew, Harry D. K.: J. Chem. Soc., Trans. 1920, 117, 1456.
T H E S E C H E L A T I
Chelation effect Chelátový efekt [ML 2 ] Bidentátní β jednotky M -2 = L 2.mol -2 2 = [M] [L] 2!!! [ML] Unidentátní K jednotky M -1 = L.mol -1 1 = [M] [L] PRBLÉM Různé jednotky = nelze porovnávat Změna jednotek, např. použití mol.ml -1 místo mol.l -1 může otočit znaménko nerovnosti K 1 > β 2 tedy i smysl chelátového efektu!!! ŘEŠEÍ použít molární frakce = molární zlomky bezrozměrné konstanty K x x i = n i Σ n i = c i Σ c i zředěné roztoky Σ n i n solvent Σ c i c solvent x i c i c solv
Chelation effect Chelátový efekt [ML] K 1 = [M] [L] [ML] 1 / c solv 1 / c solv = [M] [L] 1 / c solv 1 / c solv = x ML x M x L 1 c solv = Kx c solv [ML 2 ] β 2 = [M] [L] 2 = x ML2 x M x L 2 1 (c solv ) 2 = K x obecně (c solv ) 2 β n = K x (c solv ) n K x = K x K 1 c solv = β n c solv n log K 1 = log β n + (n-1) log c solv molární koncentrace vody ve vodě 1000 / 18 = 55,5 Pro rovnováhy ve vodném prostředí: log K 1 (n-dentate) = log β n (unidentate) + (n-1) log 55,5
Chelation effect Chelátový efekt a) log K 1 (n-dentate) = log β n (unidentate) + (n-1) log 55,5 Primární i sekundární aminy jsou však výrazně nukleofilnější než-li amoniak. Aproximace bazicitou, pk a aminy / amoniak = ca. 10,6 / 9,2 = 1,152 b) log K 1 (n-dentate) = 1,152 log β n (unidentate) + (n-1) log 55,5 Komplexace (chelatace) i 2+ s H 2 -(CH 2 CH 2 H) n-1 -H Polyamin E DIE TRIE TETRE PETE Denticity n 2 3 4 5 6 log β n (H 3 ) 5,08 6,85 8,12 8,93 9,08 a) 6,8 10,3 13,4 15,9 17,8 b) 7,6 11,4 14,6 17,3 19,2 experiment 7,47 10,96 14,4 17,4 19,1
Rule of average enviroment log K 1 H 2 H2 H2 - - - Cu 2+ 10,48 8,15 (ø = 8,36) 6,23 i 2+ 7,35 6,18 (ø = 6,28) 5,16 Cr 2+ 5,48 4,74 (vyp. 4,00) Pb 2+ 5,04 4,87 (ø = 4,98) 4,91
Rule of average enviroment XIE - PHE CAT - -
Chelation effect Chelátový efekt Dojde-li k připojení prvního atomu (centra) bidentátního ligandu k iontu kovu (substrátu), druhý atom (centrum) tohoto ligandu se může pohybovat pouze v omezeném prostoru jeho entropie je oproti entropii volného unidentátního ligandu menší. G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344 KSTATA STABILITY ETRPIE SYSTÉMU RIGIDITA SYSTÉMU (PRERGAIZACE)
Rigidity effect - preorganization Multiple Juxtapositional Fixedness (Busch, 1970) = lack of end groups and rigidity effects leads to more stable complexes for topologically complex ligands if complementarity is satisfied. Pre-rganization (Cram, 1984): Ligands pre-formed into size and geometry match for the metal ion do not require entropically costly reorganization to bind. This savings in entropy leads to more stable complexes. Problém: Přílišná preorganizace může ztížit (či zcela znemožnit) přístup iontu (substrátu) do vazebného místa. Vyšší preorganizace vede obvykle (vždy?) ke zpomalení komplexace = kinetika reakce.
Ligand (chelátor) + Iont kovu (např. Gd 3+ ) Komplex (chelát) G = volná Gibbsova energie Lineární ligand + Gd 3+ E * Makrocyklický ligand + Gd 3+ E * odráží termodynamickou stabilitu komplexu tj. rovnovážnou konstantu komplexace. Čím zápornější hodnota tím stabilnější komplex. E * = aktivační energie odráží kinetickou stabilitu komplexu tj. rychlost komplexace a dekomplexace. Čím větší hodnota tím pomalejší reakce. E E R G I E G KMPLEX G Makrocyklické ligandy mají lepší vlastnosti KMPLEX
Rigidity effect More rigid ligands (assuming complementarity) make more stable complexes M L t ½ poměr Cu 2+ en 0,006 s 1 Cu 2+ 0,025 s 4 Cu 2+ 295 min 3 000 000 i 2+ dien 0,07 s 1 i 2+ 7 min 6 000 i 2+ 90 days 111 000 000
Chelation effect Chelátový efekt G = -RT.ln β G = H - T S Reakce amoniaku a ethane-1,2-diaminu s Cd 2+ Ligand log β G kj.mol -1 H kj.mol -1 S J.mol -1.K -1 2 H 3 4,95-28,24-29,79-5,19 1 en 5,84-33,30-29,41 +13,05 4 H 3 7,44-42,51-53,14-35,50 2 en 10,62-60,67-56,48 +13,75 Entropie!!!
Chelation effect Chelátový efekt G = -RT.ln K G = H - T S Cd 2+ + 4 CH 3 H 2 [Cd(CH 3 H 2 ) 4 ] 2+ log β = 6,55 G = -37,4 H = -57,3 -T S = + 19,9 kj.mol -1 Cd 2+ + 2 en [Cd(en) 2 ] 2+ (en = H 2 -CH 2 CH 2 -H 2 ) log β = 10,62 G = -60,7 H = -56,5 -T S = -4,2 kj.mol -1 Chelátový efekt má příčinu v entropii.
Chelation effect Chelátorový efekt Reakce amoniaku (H 3 ) a ethan-1,2-diaminu (en) s i 2+ i 2+ + 6 H 3 [i(h 3 ) 6 ] 2+ i 2+ + 3 en [i(en) 3 ] 2+ [i(h 3 ) 6 ] 2+ + 3 en [i(en) 3 ] 2+ + 6 H 3 Ligand log β G [kj.mol -1 ] 6 H 3 3 en 8,6 18,3 +9,7-48,3-102,7-54,4 G = H - T S H = -29 kj.mol -1 -T S = -25 kj.mol -1 Měřením při různých teplotách S = +84 J.K -1.mol -1!!! ení obvyklé, aby při substitučních reakcích byl H ~ -T S!!!
Chelation effect Chelátorový efekt [i(h 3 ) 6 ] 2+ + 3 en [i(en) 3 ] 2+ + 6 H 3 a) Ze 4 chemických individuí vzniká 7 individuí vznikají 3 chemické individua navíc H = -29 kj.mol -1 S = +84 J.K -1.mol -1 zvýší se neuspořádanost systému = entropie b) Formování komplexu Dva monodentátními ligandy vyžadují dvě samostatné srážky. Jeden bidentátní ligand vyžaduje jednu srážku a následné rotace kolem vazeb. c) Disociace komplexu K oddálení jednoho monodentátního ligandu je nutno přerušit jednu vazbu. K oddálení jednoho bidentátního ligandu je nutno přerušit dvě vazby.
Transfusional Iron verload in Thalassemia Talasémie je souborné označení pro několik dědičných onemocnění krve, které vznikají v souvislosti s poruchou tvorby některé ze složek krevního barviva hemoglobinu. V typickém případě je tato nemoc důsledkem poruchy tvorby bílkovinné podjednotky α (tzv. α-talasémie) či ß (tzv. ß-talasémie) vzácné podjednotky γ a δ způsobují talasémii jen zřídka. Talasémie patří mezi tzv. hemoglobinopatie. Dochází k částečnému či totálnímu nedostatku hemoglobinových podjednotek, čímž vznikají problémy s dopravováním kyslíku ke tkáním. 120 Iron (g) 100 80 60 40 20 Death Cardiac Failure Hypoparathyroidism Hypothyroidism Diabetes Hypogonadism Cardiac arrhythmia Hepatic Fibrosis --> Cirrhosis Transfusional Iron 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 Age (years)
Iron Accumulation in Transfusion-dependent Anemias Blood Transfusion 0.3-0.5 mg iron/kg/day In a 50kg person 15-25 mg/day Iron Excretion (Urine & Feces) 1-2mg/day Iron Accumulation 13-24 mg/day
Chelátory železa MECAM BAMTPH Enterobactin HBED FD
Chelátory železa H 2 H H Deferoxamine (desferrioxamine B, desferoxamine B, DF-B, DFA, DFB or desferal) je bakteriální siderofor produkovaný Streptomyces pilosus. dstraňování železa z těla - thalassemie a myelodysplastic syndrome. H H H Deferiprone (Ferriprox) pro léčbu thalassaemie v Evpropě a Asii, pro podezření ze zapříčinění hepatic fibrosis nepovolen v Kanadě a USA. Deferasirox (Exjade) léčba thalassemie, způsobuje selhání ledvin a cytopenias H H H
Chelátory Penicillamine (Cuprimine, Depen) je matabolitem penicilinu, avšak antibiotické účinky nemá. Jako chelátor se k léčbě používá D-penicillamin neb L-penicillamine inhibuje HS H 2 H účinek pyridoxinu a je tudíž toxický. Používá se (50 let) k léčbě Wilsonovi nemoci, která spočívá v poruše metabolismu mědi (nedostatečné vylučování). Používal se též k léčbě otrav rtutí. HS Dimercaprol HS H (I, British anti-lewisite = BAL) antidotum pro Lewisite, používá se v léčbě otrav aresenem, rtutí, olovem a dalšími kovy. Též k léčbě Wilsonovy nemoci.
HC CH CH SH SH CH CH CH DTPA, léčba otrav Am, Pu, Cf, Cm, Bk, extrakce Zn, Fe, Cu, Mn. Komplex s Gd 3+ = Magnevist první kontrastní činidlo MRI. Dihydrolipoic acid, Hg 2+ CH CH HC CH BAPTA, Ca 2+, Mg 2+, Zn 2+ Gd-DTPA, Gadopentic acid
Chelatometrie, chelatony HC CH Chelaton 1 Kyselina nitrilotrioctová HC CH CH (TA) HC CH Chelaton 2 Kyselina ethylendiamintetraoctová HC Ca (EDTA) Chelaton 3 ac CH Disodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA,2a) CH CH CH Chelaton 4 CH Kyselina 1,2-diaminocyklohexan-,,`,`-tetraoctová
Chelatačníčinidla Jedním z nejdůležitějších chelatačních činidel je Ethylendiamintetracetát, EDTA 4- Vazba Ca 2+ v koupelnových čističích používají zubaři pro odstranění anorganiky při ošetření zubních kanálků Prevence krevních sraženin dstraňování těžkých kovů z organismu (otrava Pd 2+, Hg 2+, ) K rozpuštění železa v rostliných hnojivech K odstranění železité chutě z majonézy (vyrábí se v kovových nádobách)
A Selective Fluoroionophore Based on BDIPY-functionalized Magnetic Silica anoparticles: Removal of Pb 2+ from Human Blood Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1239 CHEF (chelation-enhanced fluorescence) effect 100 ppb 4 ppb
Chelátový efekt Kooperativita V Í C E V A Z Á Q U E S T A 2 A 1 IIIIIIIII IIIIIII IIIIIIIIIII I T E R A K C E D 2 D 1 H S T K tx β n = K x (c solv ) n ve vodném prostředí c solv = 55,5 = K 11 x K 12 x K 22 x K 33 x K 34 x ACCEPTR A 3 IIII IIIIIIIII D 4 D 3 DR = (55,5) n K 11 K 12 K 22 K 33 K 34 K tx = 55,5 K t K t = (55,5) n-1 K 11 K 12 K 22 K 33 K 34 například: 5 konstant po 1 K t = 10 7 5 konstant po 0,1 K t = 10 2
Cooperativita G AB = G A i + G B i + G S G A i = G AB - G A G B i = G AB - G B G S = G A + G B - G AB G S > 0 pozitivní kooperativní effekt G S < 0 negativní kooperativní effekt
unidentate ligand stupně volnosti preorganizace ( rigidita ) podand Chelátový efekt Chelátový efekt + makrocyklický efekt stabilita komplexu corand Chelátový efekt + makrobicyklický efekt cryptand
Preorganizace Vznik komplexu lze rozdělit na dva děje: a) reorganizace struktury ligandu (entropie, energeticky nevýhodné) b) vznik vazebných interakcí (enthalpie, energeticky výhodné) Pokud je energie získaná vazebnými interakcemi větší než energie potřebná k reorganizaci struktury, pak dochází ke vzniku stabilního komplexu. Pokud molekula ligandu nemusí při komplexaci významně měnit strukturu (geometrii), nazývá ji za preorganizovanou. C - log K (Ca 2+ ) = 10,6 log K (Ca 2+ ) = 12,5 C - C- C - -C C - -C G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344 C -
Komplementarita Preorganizace = geometrie molekuly, pozice vazebných skupin v prostoru Komplementarita = vhodnost vazebných skupin ligand-substrát, komplementarita elektronového charakteru, tj. polarita, schopnost být donorem/akceptorem vodíkové vazby, tvrdost/měkkost vazebného centra, Lewisova kyselina/báze,... Donald Cram: To complex, hosts must have binding sites which cooperatively contact and attract binding sites of quests without generating strong nonbonded repulsions.
Hard-Soft Acid-Base Classification of Metals and Ligands Hard acids Hard bases H +, Li +, a +, K +, F -, Cl -, H 2, H -, 2-, 3 -, Mg 2+, Ca 2+, Mn 2+, RC 2 -, RH, R -, phenolate Al 3+, Cr 3+, Co 3+, Fe 3+, C 3 -, S 4 2-, P 4 3-, H 3, RH 2 Borderline acids Borderline bases Fe 2+, Co 2+, i 2+, Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+ 2 -, Br -, S 3 2-, 3 - Pb 2+, Ru 3+ Pyridine, imidazole, H Soft acids Soft acids Cu +, Ag +, Au +, Cd 2+, Hg 2+, Pt 2+ I -, H 2 S, HS -, RSH, RS -, R 2 S, C -, C, R 3 P
Komplementarita a Preorganizace vazba K + v CH 3 H při 25 C Dusík (měkká báze) není komplementární draslíku (tvrdá kyselina) H 3 C C H 3 pentaglym (EG5) log K = 2,4 [18]crown-6 log K = 6,1 H 3 C H H C H 3 diaza[18]crown-6 log K = 2,0 lariat ether log K = 4,8 [2,2,2]cryptand log K = 10,0
Komplementarita a preorganizace K a = 3400 K a = 700 K a = 170 K a = 3 komplementarita preorganizace analyt preorganizace K a = 6200 K a = 3
Makrocyklický efekt I II III H H H 2 H 2 IV H H H H Acyclic Cyclic Solvent Iont G H S -T I II CH 3 H a + -16,1-15,5-0,63 K + -23,0-2,50-20,1 Rb + -19,5-2,89-16,4 Cs + -15,3-11,0-3,89 Ba 2+ -25,4-23,3-2,01 Pb 2+ -27,2-18,6-8,37 III IV H 2 Cu 2+ -18,8-19,7 +0,84 i 2+ -15,9-23,0 +7,11 Zn 2+ -16,3-12,1 +4,18