Nové pfiístupy v léãbû chronick ch neuropatick ch bolestí MUDr. Ivan Vrba, Ph.D. ARO Nemocnice Na Homolce, Praha Souhrn Vrba I.. Remedia 2011; 21: 244 249. Péče o nemocné s chronickou bolestí je často velmi složitým medicínským problémem. Velmi důležitým a přitom komplikovaným typem chronických bolestí jsou neuropatické bolesti, které vznikají na podkladě léze či onemocnění periferního nebo centrálního somatosenzitivního nervového systému. Typické senzorické změny jsou významné pro správnou diagnózu neuropatické bolesti a pro její odlišení od jiných typů bolesti. K potvrzení správné diagnózy slouží i dotazníkové metody. Léčba neuropatické bolesti je pro lékaře velkou výzvou, protože mnoho nemocných má stále nedostatečně účinnou léčbu této bolesti. Je nezbytné zvolit multidisciplinární přístup. Ze škály léčebných možností se nejčastěji využívají ty nejdůležitější farmakologické metody. V článku jsem se zaměřil na léčbu opioidy, na novější invazivní, zejména neuromodulační (neurostimulační) analgetické přístupy a na nové přístupy v léčbě neuropatické bolesti, jež představují především lokálně aplikované léky. Ke zlepšení a k zefektivnění léčby neuropatické bolesti je nezbytné dále rozpoznávat specifika neuropatické bolesti a na podkladě těchto znalostí dále zlepšovat již používané algoritmy v této léčbě. Klíčová slova: chronická neuropatická bolest vyšetřovací a léčebné postupy opioidy topické léky invazivní přístupy neuromodulační analgetické metody. Summary Vrba I. Novel approaches to the treatment of chronic neuropathic pain. Remedia 2011; 21: 244 249. The management of patients with chronic pain is a common and often difficult problem in health care. A very important and complicated type of chronic pain is neuropathic pain that develops as a result of lesions or disease affecting the peripheral or central somatosensory nervous system. The recognition of characteristic sensory abnormalities is crucial to a correct diagnosis of neuropathic pain and to its differentiation from other types of pain. Screening tools are helpful in confirming the diagnosis. Treatment of neuropathic pain is still a challenge because many patients do not experience sufficient pain relief. The management of neuropathic pain requires a multidisciplinary approach, centred mainly around pharmacological treatment which remains the main therapeutic option for management of chronic neuropathic pain. In this article, I aimed at the use of opioids, newer interventional approaches, especially neuromodulation (neurostimulation) and at the novel, mainly topical approaches to neuropathic pain treatment. A better understanding of neuropathic pain will lead to a more effective and specific mechanism-based treatment approach. Key words: chronic neuropathic pain screening and treatment approaches opioids topical treatment interventional approaches neuromodulation. Úvod Syndrom chronické nenádorové bolesti (CHNB) se vyznaãuje stíïností na bolest tûlesnou nebo útrobní trvající déle neï 3 mûsíce. Za chronickou je tfieba pova- Ïovat bolest i pfii krat ím trvání, pokud pfiesahuje dobu pro dané onemocnûní ãi poruchu obvyklou. Chronická dlouhotrvající bolest nemá Ïádnou biologicky uïiteãnou funkci a je zdrojem tûlesn ch, du evních i sociálních útrap. Cílem léãebn ch postupû u chronické bolesti nemusí b t nutnû úplné uzdravení jedince, ale úprava a eventuálnû obnovení funkãní zdatnosti v dosa- Ïitelné mífie v oblasti fyzické, psychické i sociální [1]. DÛleÏit m principem, kter zvy uje efektivitu léãby CHNB jak u bolestí nociceptivních, tak neuropatick ch, pfiíp. také u bolestí smí ené etiologie, je pouïití postupû farmakologick ch i nefarmakologick ch. Základní terapeutické postupy v léãbû CHNB 1. 2. Rehabilitaãní postupy 3. Psychoterapeutické metody 4. Sociální podpora 5. Invazivní analgetické metody 6. Postupy alternativní medicíny (napfi. akupunktura) Základní cíle léãby CHNB 1. DosaÏení úlevy od bolesti 2. Zv ení funkãní kapacity a zlep ení kvality Ïivota Epidemiologie a definice neuropatické bolesti Pfiesná prevalence neuropatické bolesti (NB) není známa. Podle dvou evropsk ch studií se prevalence v skytu NB pohybuje mezi 7 8 % [2]. Nejãastûj ími pfiíãinami NB jsou posttraumatická a chirurgická po kození nervu a postherpetická neuralgie (PHN). Po herniotomii vznikne chronická NB asi u 10 % pacientû, akutní herpes zoster vyvolá PHN asi v 8 % pfiípadû, po cévní mozkové pfiíhodû vzniká NB téï v 8 %, pfii roztrou ené skleróze (RS) v 28 % a po postiïení míchy spinal cord injury (SCI) vzniká NB aï u 67 % pacientû. U nemocn ch s diabetem nastává bolestivá periferní neuropatie v 16 % [2]. Pfiehled a rozdûlení NB jsou uvedeny v tab. 1. 244
NB byla nedávno pfiedefinována Speciální skupinou pro neuropatickou bolest (NeuPSIG) Svûtové spoleãnosti pro studium bolesti (IASP) jako bolest vznikající jako pfiím dûsledek po kození nebo onemocnûní postihující somatosenzitivní systém [3]. Tato nová definice nahradila pfiedcházející definici IASP: Neuropatická bolest je bolest vyvolaná nebo zpûsobená primárním po kozením nebo dysfunkcí nervového systému. NB patfií mezi obtíïnû léãitelné bolesti, které zejména v chronické fázi ãasto v raznû zhor ují kvalitu Ïivota nemocn ch. Patofyziologie NB a základní pfiístupy k léãbû jsou velmi dobfie popsány v mnoha recentních ãesk ch a svûtov ch publikacích [2 5], a tak bych se více zamûfiil na screening nemocn ch s NB a zvlá tû pak na jejich léãbu, a to zejména opioidy, dále na intervenãní, pfiedev ím neuromodulaãní (neurostimulaãní) terapeutické postupy a na nové, vût inou lokální moïnosti v léãbû NB. Tab. 1 KLASIFIKACE NEUROPATICKÉ BOLESTI periferní bolestivé neuropatie lokální (mononeuroterapie) fantomová bolest, pah lová bolest, bolest pfii ãásteãném nebo kompletním po kození nervu, pooperaãní neuropatie (napfi. postmastektomická, posttorakotomická), posttraumatick nebo pooperaãní neurom, posttraumatická neuralgie, úïinové syndromy (syndromy chronické komprese), Mortonova neuralgie, herpes zoster a postherpetická neuralgie, diabetická mononeuropatie a amyotrofie, ischemická neuropatie, borrelióza, neuralgická amyotrofie, postradiaãní plexopatie, idiopatické nebo hereditární plexitidy nervového plexu (neuralgické amyotrofie), trigeminální nebo glossofaryngeální neuralgie, vaskulární kompresivní syndromy, vaskulitidy, bolestivé jizvy generalizované (polyneuropatie) metabolické nebo nutriãní: diabetes mellitus, alkoholismus, amyloidóza, hypotyreóza, (beri beri, pellagra) v souvislosti s léky: antivirotika, cisplatina, oxaliplatina, disulfiram, isoniazid, nitrofurantoin, thalidomid, vinkristin, chloramfenikol, metronidazol, zlato a dal í v souvislosti s toxiny: akrylamid, arzenik, ethylen oxid, thalium a dal í hereditární: amyloidní neuropatie, Fabryho nemoc, Charcot-Marie-Tooth onemocnûní, hereditární senzorické a autonomní neuropatie typu 1-typ 1B nádorové: paraneoplastické periferní neuropatie, myelom infekãní, postinfekãní a imunní etiologie: akutní i chronická zánûtlivá polyradikuloneuropatie (Guillain-Barré syndrom), borrelióza, HIV jiné polyneuropatie: erytromelalgie, idiopatická neuropatie tenk ch vláken, trench foot (snûè z omrznutí mokr ch nohou) centrální bolestivé syndromy Screening nemocn ch s neuropatickou bolestí Stálou snahou vûdcû a zvlá tû lékafiû je urãit nemocné, ktefií budou vhodní k léãbû NB na podkladû detailního rozboru symptomû a pfiíznakû s pouïitím vhodn ch neurologick ch vy etfiení a specifick ch dotazníkû bolesti [6]. Vy etfiení nemocn ch s podezfiením na NB by mûlo vést k rozpoznání NB, k urãení vyvolávajícího onemocnûní, k urãení lokalizace nervové léze a ke zji tûní funkãního a sociálního omezení na podkladû NB a souvisejících psychosociálních aspektû. DÛleÏité je zváïení i pfiípadn ch komorbidit, jako jsou nespavost, strach, deprese, disabilita (neschopnost, omezení) a vlivu onemocnûní v rodinû, práci a sociálním Ïivotû nemocného [2]. Souãasné studie ukazují, Ïe nervová léze vede k v znamn m zmûnám v nervovém systému, které NB odli ují od jin ch typû chronické bolesti. Detailní anamnéza a peãlivé klinické vy etfiení je samozfiejmû základem k urãení NB. Léze v periferním i v centrálním somatosenzitivním nervovém systému vede k senzorickému deficitu dle místa a rozsahu postiïení. K dispozici jsou validní diagnostické prostfiedky, které pomáhají k upfiesnûní diagnostiky NB: elektrofyziologické techniky, zejména elektroneuromyografie, somatosenzorické evokované potenciály, pfiíp. laserem evokované potenciály, (funkãní) magnetická rezonance, pfiíp. pozitronová emisní tomografie, biopsie kûïe ãi nervu, pfiíp. mikroneurografie a vhodné laboratorní testy, které mohou pomoci k diagnostice typu a urãení rozsahu nervového po kození [5, 7]. Velmi dûleïité je pfiesnû analyzovat kvalitu somatosenzorick ch abnormalit. Senzorické testování je velmi dûleïitou ãástí mozkové a mí ní cévní po kození (infarkt, krvácení, cévní malformace) roztrou ená skleróza (RS) traumatické po kození míchy, iatrogenní chordotomie traumatické po kození mozku syringomyelie a syringobulbie tumory abscesy zánûtlivá onemocnûní (napfi. virová myelitida, sifilis) epilepsie Parkinsonova choroba autoimunní onemocnûní mimo RS (napfi. lupus erythematodes) komplexní bolestivá neuropatická onemocnûní komplexní regionální bolestiv syndrom (KRBS) I. a II. typu smí ené bolestivé syndromy failed back surgery syndrome, nádorové bolesti s invazí do plexû, (KRBS) volnû podle [5] Baron, et al., 2010 klinického vy etfiení a dá se provádût jednoduch mi postupy k odli ení funkãního postiïení rûzn ch senzitivních vláken. Pacient s NB má skoro vïdy oblast abnormální citlivosti nebo hypersenzitivity v posti- Ïené oblasti. Tyto percepce jsou vût inou jedineãné a jednoznaãné a nemocn je pfiedtím nikdy nepocièoval. Senzorické abnormality v postiïené koïní oblasti jsou rozdílné u jednotliv ch onemocnûní, ale téï se li í mezi jednotliv mi nemocn mi. Zatímco nûktefií nemocní pfii podobném postiïení pocièují napfi. spontánní bolest, parestezie a elektrické rány, jiní pocièují v postiïené oblasti pouze zv enou senzitivitu k teplu a dotyku [8]. K potvrzení NB jsou v souãasnosti pou- Ïívány standardizované vy etfiovací (screeningové) dotazníky, které se pouïívají na podkladû pacientovy verbální v povûdi a popisu kvalit jeho bolesti [9]. K nejpouïívanûj ím patfií the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs (LANSS), Neuropathic pain questionnaire (NPQ), Douleur neuropathique en 4 questions (DN4), paindetect a ID-Pain. Vût ina otázek je zamûfiena na typy a ãetnost bolesti, na doprovázející pocity bolesti (napfi. pálení), parestezie, mechanickou a termickou hypersenzitivitu a necitlivost. Hlavním pfiínosem tûchto vy etfiovacích metod je identifikace potenciálních pacientû s NB, zejména lékafii nespecializovan mi v této problematice. Základem je jejich jednoduché pouïití jak pro nemocné, tak pro lékafie, s v hodou okamïité informace (s moïností pouïití telefonu ãi internetu). K vût ímu vyuïití je nutné tyto dotazníky roz ífiit, tedy i pfieloïit do co nejvíce jazykû. Klasifikace na podkladû senzorick ch zmûn získan ch z dotazníkû a kvantitativních senzorick ch testû mûïe pomoci sníïit patofyziologickou heterogenitu nemocn ch s chronickou bolestí a zlep it v sledky léãby NB [6]. Ale ani tyto metody neodhalí v echny nemocné s NB, 10 20 % pfiípadû zûstává nezji tûno [8]. Nemocní s potvrzenou NB jsou dále vy etfiováni speciálními dia- 245
a PHN), kannabinoidy (RS a periferní NB v refrakterních bolestiv ch stavech) a kombinovanou terapii gabapentin s opioidy nebo TCA, jestliïe není dosaïeno dostateãné úlevy pfii monoterapii. Opioidy jsou vût inou zafiazeny do 2. linie léãby, ale u nemocn ch s epizodami exacerbované bolesti se doporuãuje jejich zafiazení i do 1. linie léãby [11] (tab. 2, 3). Léãba NB se odvíjí dle podílu jednotliv ch sloïek na komplexním bolestivém stavu. Ke sloïitosti v bûru správné lékové formy pfiispívá velká rozdílnost v mechanismech NB a velmi ãasto se spoleãnû vyskytující psychologické, sociálnû-ekonomické a emoãní aspekty chronické NB. Základem pro urãení nejvhodnûj í a nejefektivnûj í léãby je i zde peãlivá anamnéza a urãení správné diagnózy. Pfied léãbou a i v jejím prûbûhu je velmi dûleïitá edukace (podání dostateãn ch informací) nemocného, pfiíp. jeho rodiny, o NB, o reáln ch léãebn ch cílech a o moïn ch vedlej ích neïádoucích úãincích léãby. To v e zvy uje spolupráci a aktivní pfiístup nemocného k fie ení jeho bolesti a dal ích s tím souvisejících problémû [5]. Je nutné se zamûfiit i na problémy se spaním, na rozsah funkãnosti a na kvalitu Ïivota, vãetnû ovlivnûní sociálního a emoãního stavu. I pfii léãbû chronické NB je nezbytn multidisciplinární pfiístup, a to jak pfii pouïití farmakologick ch, tak i nefarmakologick ch léãebn ch pfiístupû, jako jsou kognitivnû- -behaviorální pfiístupy, fyzikální a pracovní terapie a mnohé dal í, napfi. i alternativní postupy. Základem léãby NB je stále farmakologický přístup. JelikoÏ není je tû zcela poznán mechanismus neuropatické bolesti, závisí v eobecnû terapeutick pfiístup na postupn ch krocích, které nám ukáïí, jaké léky ãi lékové kombinace zaji Èují nejlep í léãebn efekt s minimálními vedlej ími úãinky, coï je zvlá tû dûleïité u star ch lidí s komorbiditami a polypragmazií [3]. Antidepresiva a antikonvulziva vhodná pro 1. linii léãby NB byla dostateãnû a stále platnû popsána v ãlánku, na kter navazuji [4]. Proto jsem se zamûfiil na dal í farmakologické léãebné moïnosti NB, a to zejména na opioidy a topické léky. Jenom dopl- Àuji Number Needed to Treat (NNT) lékû vhodn ch pro 1. linii léãby NB, jeï ve svém ãlánku nezdûrazàuji: gabapentin má NNT 3,9 4,0, pregabalin 4,2, duloxetin 5,2, venlafaxin 4,6, TCA mají NNT 2,1 2,5 [12]. Obr. 1 Neurostimulační systém (SCS) s dvěma elektrodami (vpravo rtg snímek). gnostick mi metodami, které vedou k urãení nejvhodnûj í léãby. Ale je tfieba fiíci, Ïe i kdyï screeningové metody mohou pomoci k dal ímu diagnostickému a následnû léãebnému rozhodování, nikdy by nemûly nahrazovat klinické rozhodnutí lékafie [5]. Léãba neuropatické bolesti Aãkoliv poznání mechanismû, které vyvolávají NB, znaãnû vzrostlo bûhem posledních let, stále nedochází k odpovídajícímu zlep ení v léãbû této bolesti [10]. Zde je potfieba se zmínit i o specifické léãbû, ãi spí e prevenci urãit ch onemocnûní, která mohou vyvolávat vznik NB. Je to napfi. úprava glykemie u diabetu, pouïití imunomodulace u RS, vãasná a dostateãná léãba pásového oparu (antivirotika, analgetika, antidepresiva), vhodná ( etfiící) operaãní technika u operaãních v konû a mnohé dal í [2]. V souãasné dobû jsou do 1. linie léãby NB (mimo neuralgie trigeminu) zafiazena dle NeuPSIG a dle Evropské neurologické spoleãnosti (EFNS) tricyklická antidepresiva (TCA; 5 150 mg/den), gabapentin (1200 3600 mg/den) a pregabalin (150 600 mg/den), lidokainové náplasti (maximálnû 3 náplasti/den) u PHN a selektivní blokátory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSNRI; duloxetin 60 120 mg/den, venlafaxin 150 225 mg/ den) u diabetické polyneuropatie (DPN). Do 2. linie léãby NB patfií: tramadol (200 400 mg/den), kapsaicin krém u PHN a silné opioidy (2. 3. linie pro riziko psychické závislosti), dále sem lze zafiadit 8% kapsaicinové náplasti (HIV neuropatie Opioidy Opioidní analgetika jsou agonisté presynaptick ch a postsynaptick ch receptorû. Úãinnost opioidû v léãbû periferní i centrální NB byla prokázána jiï v mnoha randomizovan ch studiích [11, 13, 14]. Tramadol je slab opioid, kter je indikován ve 2. linii, pfiípadnû ve 3. linii léãby NB. NNT pro tramadol se pohybuje v rozmezí 3,4 4,8 dle typu NB [12]. Tramadol a jeho aktivní metabolity se váïí na centrální µ-opioidní receptory a blokují pfienos bolesti. Tramadol téï blokuje zpûtné vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Úãinnost tramadolu, zejména v kombinaci s paracetamolem, byla ovûfiena u DPN [6]. Tramadol byl pozitivnû otestován u nemocn ch po mí ní lézi [14]. Tramadol mûïe vyvolávat závratû, suchost v ústech, nauzeu, zácpu, ospalost a mûïe zhor ovat rozpoznávací funkce, zejména u star ch lidí, u kter ch je ãasto nutné redukovat léãebnou dávku. Tramadol mûïe zpûsobit serotoninov syndrom, zejména v kombinaci se serotoninergními látkami (zvlá tû selektivními inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu SSRI), i kdyï riziko vzniku tohoto syndromu se v praxi ukazuje jako velmi malé. Klinicky dûleïité je, Ïe aï 10 % kavkazské (bûlo ské) populace jsou tzv. pomalí metabolizátofii cytochromu P-450 2D6, u nichï má podání bûïné dávky tramadolu nízkou analgetickou úãinnost [12]. Používání silných opioidů pro léãbu chronické periferní NB se velmi zv ilo v posledních letech [3, 6]. Mají analgetickou úãinnost srovnatelnou s TCA, ale vût inou se musí pouïívat pro léãbu NB ve vy í dávce neï pro léãbu nociceptivní bolesti. KvÛli tomu a kvûli vedlej ím úãinkûm (zejména nebezpeãí psychické závislosti) jsou vût inou opioidy zafiazovány do 2. nebo aï do 3. linie léãby nenádorové NB. Limitací v pouïití jsou typické vedlej í neïádoucí úãinky, zejména zácpa, sedace, nauzea, závratû, zvracení, imunologické zmûny a hypogonadismus, hyperalgezie, fyzic- 246
Tab. 2 DOPORUâENÉ LÉKY 1. (2.) LINIE PRO TERAPII NEUROPATICKÉ BOLESTI tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin, desipramin) A: DN, PHN, B: SCI/CPSP, CHR SSNRI (duloxetin, venlafaxin) A: DN α 2 δ-ligandy kalciov ch kanálû (gabapentin, pregabalin) A: DN, PHN, neuropatická bolest vyvolaná nádorem, SCI závratû, sedace, únava, gastrointestinální potíïe a suchost v ústech [18]. Kannabinoidy nejsou doporuãovány u nemocn ch s du evními onemocnûními pro nebezpeãí zhor ení jejich psychického stavu. V âeské republice byl v dubnu tohoto roku zaregistrován ústní sprej obsahující kannabinoidy pro pouïití u nemocn ch s RS. topick lidokain (5% lidokainové náplasti) A: PHN tramadol A: DN, PP, B: SCI, neuropatická bolest vyvolaná nádorem silné opioidy (morfin, oxykodon, methadon, levorfanol) A: DN, PHN, PP, B: CHR ÚroveÀ A: dobré vûdecké dûkazy (v hody léãby podstatnû pfievy ují rizika). ÚroveÀ B: jednotlivé vûdecké dûkazy (v hody léãby pfievy ují riziko). DN diabetická neuropatie, PHN postherpetická neuralgie, SCI centrální bolest po postiïení míchy, PP fantomová bolest, CPSP centrální bolest po cévní mozkové pfiíhodû, CHR chronická radikulopatie, SSNRI selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu volnû podle [5] Baron, et al., 2010 Tab. 3 DOPORUâENÍ PRO LÉâBU NEJDÒLEÎITùJ ÍCH STAVÒ NEUROPATICKÉ BOLESTI bolestivé polyneuropatie: 1. linie: TCA, gabapentin, pregabalin, SSNRI (duloxetin, venlafaxin), (tramadol s paracetamolem), (gabapentin s morfinem), (oxykodon) 2. linie: tramadol, 2. 3. linie: silné opioidy postherpetická neuralgie: 1. linie: TCA, gabapentin, pregabalin, topick lidokain (s v hodou zejména u star ch lidí), (8% kapsaicinové náplasti) 1. 2. linie: silné opioidy, 2. linie: kapsaicin krém neuralgie nervus trigeminus: 1. linie: karbamazepin, 2. linie: oxkarbazepin, (lamotrigin) centrální neuropatická bolest: 1. linie: pregabalin (SCI), kannabinoidy (RS) 2. linie: tramadol (SCI), lamotrigin a TCA (cévní mozková pfiíhoda a SCI), (gabapentin) 2. 3. linie: silné opioidy TCA tricyklická antidepresiva, SSNRI selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, SCI mí ní léze, RS roztrou ená skleróza volnû podle [11] Attal, et al., 2010, [6] Attal, Finnerup, 2010 ká a psychická závislost. Tak jako v léãbû nociceptivní nenádorové bolesti, má pouïití opioidû v léãbû nenádorové NB urãitá pravidla, jejichï dodrïování je nezbytné [15]. U bolestivé polyneuropatie jsou dûkazy o sníïení bolesti pfii pouïití oxykodonu. Oxykodon, morfin a methadon (v âeské republice není povolen pro léãbu bolesti) jsou úãinné v léãbû PHN a mají podobn ãi mírnû lep í úãinek ve srovnání s TCA [11]. Podle mnoha studií se NNT opioidû pohybuje v rozmezí 2,5 2,7 v závislosti na typu NB a typu silného opioidu [12]. Nûkteré silné opioidy, zvlá tû oxykodon, nacházejí své pouïití v léãbû prûlomové bolesti u NB. U centrální i periferní NB byl úspû nû testován levorfanol [16], kter v ak v âeské republice není k dispozici. Kannabinoidy Po objevení kannabinoidních receptorû i endogenních ligandû se stále intenzivnû studuje pouïití kannabinoidû v léãbû chronické bolesti. Perorálnû pouïívané kannabinoidy (tetrahydrokannabiol, kannabidiol a nabolon) se ukázaly jako úãinné jak u nociceptivních bolestí (revmatické artritidy a fibromyalgie), tak téï u centrální a periferní NB [17]. Kannabinoidy jsou úãinné v léãbû NB u RS a periferní NB spojené s allodynií [11, 18]. Inhalovan v taïek z konopí (9,4% tetrahydrokannabiol) byl úãinnûj í neï placebo u HIV neuropatií a NB po postoperaãních traumatech, a navíc vedl ke zlep ení spánku, nálady a kvality Ïivota [17]. Nejãastûj ími vedlej ími úãinky léãby kannabinoidy jsou Topicky aplikované léky Náplasti s 5% lidokainem jsou doporuãovány v 1. linii léãby lokálních NB, zvlá - tû PHN. Vût inou se pouïívají náplasti, v jimeãnû gelová forma. NNT 5% lidokainové náplasti je 4,4 [12]. Lidokain pûsobí analgeticky nespecifickou blokádou sodíkov ch kanálû periferních aferentních vláken. Díky lokálnímu pûsobení s minimální systémovou absorpcí má lidokain dobr pomûr pfiínos/riziko s minimálním v skytem vedlej ích neïádoucích úãinkû (erytém, vyráïka), coï je v hodné zejména u star ích nemocn ch. Topicky aplikovan lidokain je zvlá tû vhodn pfii pouïití u lokalizované NB, napfi. u PHN [19]. Dal ími léãebn mi cíli jsou lokální neuropatie s allodynií, periferní nervová poranûní a neuralgie trigeminu [10]. Mohou se aplikovat souãasnû aï 3 náplasti/24 hod. nalepené maximálnû 12 hodin na postiïenou koïní oblast. Poté by mûl následovat 12hodinov interval bez pouïití náplasti. Pfied zahájením léãby není tfieba titrace. V hodou této moderní lékové formy je její velmi dobrá tolerance nemocn mi [12]. V âeské republice jsou tyto náplasti registrovány jiï déle neï jeden rok, lze je pfiedepisovat, ale stále není schválena jejich úhrada. Aã stále je tû není zafiazen v 1. linii léãby chronické NB, jako velmi slibn lék v léãbû lokálních NB se ukazuje 8% kapsaicin v náplasťové lékové formě. Kapsaicin je agonista vaniloidního receptoru (TRPV1), aktivuje depolarizací tento receptor, coï vede k jeho desenzitizaci a následné inhibici bolestivého podnûtu [20]. Na rozdíl od doposud ãasto pouïívané aplikace kapsaicinu v nízké 0,05 0,075% koncentraci v krému nebo náplastech dochází u 8% koncentrace kapsaicinu k protrahovanému lokálnímu analgetickému efektu, kter trvá tfii i více mûsícû. V hodou jsou minimalizované systémové vedlej í úãinky (pouze zv ení krevního tlaku), lokální vedlej í úãinky se mohou vyskytnout v místû nalepení (bolest, zarudnutí kûïe, pálení, edém); 8% kapsaicinová náplast neovliv- Àuje jiné senzorické funkce. Náplast je aplikována na 30 minut (dolní konãetiny) nebo 60 minut (tûlo, horní konãetiny). Je moïné pouïít aï 4 náplasti o velikosti jedné náplasti s plochou 280 cm 2 po o etfiení místa nalepení 4% lidokainov m gelem. Tyto 8% kapsaicinové náplasti jsou indikovány pro léãbu periferní NB, zvlá tû PHN, u dospûl ch nemocn ch bez one- 247
Obr. 2 Systém pro subarachnoidální aplikaci léků. mocnûní diabetem [10]. V souãasné dobû se velmi roz ifiuje jejich pouïití i v âeské republice, kde jsou registrovány a je schválena jejich úhrada. Další léčiva používaná k léčbě NB Novûj í moïností v léãbû NB jsou podkoïní injekãní aplikace toxinu A botulinu (BTX-A). Pfii pouïití botulotoxinu v jeho základní indikaci (léãba svalové hyperaktivity) byl zji tûn analgetick efekt, kter byl vyuïit v léãbû periferní NB a DPN [6] Byl prokázán analgetick efekt u po kození periferního nervu a PHN, kter pfietrvával i více neï 12 mûsícû. V hodou je vysoká bezpeãnost této léãby, bez systémov ch vedlej ích úãinkû. Pfiipravuje se její náplas- Èová léková forma [21]. Jako nejnovûj í moïnosti v léãbû NB se ukazují nitráty (isosorbid dinitrát nebo glycerol trinitrát ve spreji) u DPN a subkutánnû aplikovan sumatriptan u neuralgie trigeminu [10]. Zkou eny jsou i antioxidanty na podkladû zji tûní, Ïe oxidativní stres má urãitou roli v patogenezi NB. Pfii podávání kyseliny alfa-lipoové byl prokázán analgetick efekt u pacientû s DPN [22]. JestliÏe monoterapie není úspû ná nebo je zatíïena v znamn mi vedlej ími úãinky, je vhodné pouïít v léãbû chronické NB kombinovanou terapii s vyuïitím dvou i více lékû k dosaïení dostateãného analgetického efektu. Zvlá tû vhodné jsou kombinace siln ch opioidû a antikonvulziv, napfi. morfinu s gabapentinem u nemocn ch s PHN a DPN a morfinu s pregabalinem u nemocn ch s PHN a radikulárními bolestmi u FBSS. Kombinace gabapentinu a oxykodonu byla u DPN úãinnûj í neï pouïití samotného gabapentinu. Dal ími vhodn mi kombinacemi se ukázaly kombinace nortriptylinu a gabapentinu, pregabalinu a topického 5% lidokainu u DPN a PHN. Prokázalo se, Ïe podávání tûchto kombinací vede k vy ímu analgetickému efektu (aditivní nebo synergick efekt), a to pfii pouïití niï ích dávek jednotliv ch lékû s niï ími neïádoucími vedlej ími úãinky neï pfii pouïití jednotliv ch lékû [5, 10]. Invazivní možnosti léčby bolesti Invazivní pfiístupy se zvaïují u nemocn ch, u kter ch není dostateãná léãebná odpovûì na standardní (neinvazivní) léãbu nebo je tato léãba zatíïena nezvladateln mi vedlej ími úãinky. Invazivní léãba je souãástí komplexního léãebného plánu chronick ch NB. Rozborem studií z let 1968 aï 2006 byly zhodnoceny nûkteré invazivní metody v léãbû NB dle úrovnû dûkazû o jejich úãinnosti [23]. Spinal cord stimulation (SCS) je úãinn v léãbû failed back surgery syndromu (FBSS) a komplexního regionálního bolestivého syndromu (KRBS) typu 1 (úroveà doporuãení B). Transkutánní elektrická neurostimulace (TENS) je analgeticky lep í neï placebo (úroveà C), ale hor í neï elektroakupunktura (úroveà B). Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) má pfiechodnou analgetickou úãinnost v léãbû centrální a periferní NB (úroveà B). TENS a rtms reprezentují neinvazivní pfiístupy vhodné jako zku ební a doplàující terapie. Motorická stimulace mozkové kûry motor cortex stimulation (MCS) se ukázala analgeticky úãinnou v léãbû centrální NB po iktu a v léãbû faciální bolesti (úroveà C). Ukázalo se, Ïe mnohé tyto invazivní metody vedou k uspokojiv m analgetick m v sledkûm u nemocn ch s NB, ktefií jsou rezistentní na lékovou ãi jinou léãbu. Je ale potfieba udûlat mnoho dal ích kvalitních studií, zejména pro pouïití SCS v dal ích indikacích a v eobecnû u MCS a DBS [23]. K dal ím invazivním metodám pouïívan m v léãbû NB patfií nervové bloky, intraspinální blokády, napfi. epidurální, pro nemocné s PHN a radikulopatií, sympatické bloky, napfi. u nemocn ch s KRBS, a periradikulární terapie pro diagnostické upfiesnûní ãi léãbu radikulárních bolestí, napfi. u FBSS. Na vrcholu léãebného algoritmu se nacházejí neurochirurgické metody, které se pouïívají v léãbû nenádorov ch NB jen v jimeãnû, protoïe jsou provázeny mnoha neïádoucími úãinky (pfii v konech na mí e) a velmi ãasto jen pouze pfiechodn m analgetick m efektem (v kony na nervu). Jsou v ak i v jimky, jako napfi. v borné analgetické efekty mikrovaskulární dekomprese u dobfie indikované neuralgie trigeminu (neurovaskulární konflikt), ãasto jsou velmi dobré efekty u avulzí brachiálního plexu po pouïití neurochirurgick ch nebo radiofrekvenãních v konû v oblasti dorsal root entry zone (DREZ). K neurochirurgick m metodám, které sv m primárním léãebn m úãinkem sekundárnû ovlivàují NB, patfií neuromodulaãní metody DBS a MCS. K analgetick m indikacím DBS (zadní hypotalamická stimulace) patfií cluster headache a paroxysmální hemikranie, léãba v ak nemá vïdy odpovídající efekt, problémem mohou b t i její vedlej í úãinky a komplikace. Podobn ch v sledkû bylo dosaïeno i pfii ovlivnûní centrální NB po mí ní lézi a po iktech. Urãité analgetické efekty se ukazují u NB po po kození konãetin a plexû, jako jsou napfiíklad fantomová a pah lová bolest. Ve studii Stadlera a kol. zaznamenalo aï 64 % nemocn ch s rûzn mi typy centrální NB v znamnou úlevu od bolesti po pouïití MCS [24]. Nûkteré minimálnû invazivní terapie se ale spí e blíïí rehabilitaãním (fyzikálním) metodám, napfi. transkutánní elektrická neurostimulace (TENS) s velmi dobr m pomûrem pfiínos/riziko u pacientû s NB s moïností léãebného pouïití i v domácích podmínkách. Tato metoda se nûkdy vyu- Ïívá jako testovací metoda pfied pouïitím jedné z neuromodulaãních metod neurostimulace míchy (SCS) [23]. Za neuromodulaci se povaïuje nedestruktivní a reverzibilní analgetická léãba, která zahrnuje zejména pouïití implantovan ch elektric- Obr. 3 Zavedená elektroda při periferní nervové stimulaci (rtg snímek). 248
kých stimulačních systémů (obr. 1) a chemickou (lékovou) neuromodulaci (obr. 2), pfii níï se aplikují léky pfiímo do centrálního nervového systému [25]. Neurostimulace je v léãbû chronické NB vhodnûj í metodou neï kontinuální intraspinální aplikace lékû. Je zvlá tû úãinná u nemocn ch s radikulární sloïkou bolesti u FBSS. Ale i druhá základní neuromodulaãní metoda subarachnoidální (s.a.) aplikace lékû, zejména opioidû se ukazuje jako metoda volby v léãbû NB, zejména po zavedení nového léku v této indikaci zikonotidu [23]; tento syntetick v taïek z mofiského hlem Ïdû se jiï zaãal léãebnû pouïívat i v âeské republice. V znamné místo v léãbû zejména lokální NB má ménû pouïívan typ neurostimulaãní terapie periferní nervová stimulace (PNS), viz obr. 3. PNS pomocí plnû implantovaného elektronického zafiízení byla opakovanû prokázána jako analgeticky efektivní v léãbû periferní NB [26 28]. Oproti SCS se PNS vzhledem k mnoha okolnostem (napfi. kvûli technick m a operaãním sloïitostem a vy ímu v skytu komplikací i kvûli nevhodnému tvaru elektrod k implantaci k nervu) nestal v eobecnû pouïívanou neurostimulaãní metodou. Tato situace se v poslední dobû pfiece jen postupnû mûní. Burns a kol. pouïili PNS pro úspû nou léãbu perzistující kraniální bolesti [27] a Slavin k úspû né léãbû v mnoha typech NB [28]. Velmi dobré efekty PNS u pûti nemocn ch s periferní NB prokázal Kupers a kol. [26]. V Nemocnici na Homolce jsou s pouïitím PNS zaléãeni 2 nemocní s periferní NB (po poranûní nervus medianus) s v born m analgetick m efektem trvajícím jiï est a sedm let. Závûr Navzdory velkému zv ení poãtu kvalitnû proveden ch studií v léãbû NB od roku 2005 nejsou stále dostateãné dûkazy pro provedení v znamnûj ích zmûn v dosavadním léãebném algoritmu a pro moïnosti zlep ení efektivnosti souãasné léãby neuropatick ch bolestí [10]. Pfiesné pfiíãiny, proã pouze u nûkter ch nemocn ch vznikne po poranûní nervové tkánû NB, jsou stále neznámé. Zdá se, Ïe spí e rizikové faktory, jako jsou napfi. vy í vûk, pohlaví, intenzita bolesti pfied poranûním a po nûm, emoãní a kognitivní faktory a zvlá tû kombinace tûchto faktorû, jsou dûleïitûj ími pro vznik chronické NB neï samotná nervová léze [9].Vliv mají pravdûpodobnû i genetické faktory. Pro zlep ení tohoto stále neuspokojivého stavu je nezbytné provádût dal í kvalitní randomizované klinické studie a zji Èovat skuteãné pfiíãiny vzniku a udrïování chronické neuropatické bolesti. To by mûlo vést k urãení specifické léãby u jednotliv ch nemocn ch s NB, a tím ke zlep ení léãebn ch v sledkû u tûchto stále velmi obtíïnû a nedostateãnû ovlivniteln ch a znaãnû devastujících bolestí. Literatura [1] Neradilek F. Bolest jako syndrom. In: Rokyta R, Kr iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 22 26. [2] Haanpää M, Treede RD. Diagnosis and classification of neuropathic pain. Pain, clinical updates September 2010, vol. XVIII, 7. [3] Dworkin EH, O Connor AB, Backonja M. Pharmacologic management of neuropathic pain: an evidence-based recommendations. Pain 2007, 132: 237 251. [4] Ambler Z. Nové moïnosti ovlivnûní neuropatické bolesti. Remedia 2007,17: 576 580. [5] Baron R, Binder A, Wagner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 807 819. [6] Attal N, Finnerup NB. Pharmacological management of neuropathic pain. Pain, clinical updates November 2010, vol. XVIII, 9. [7] Haanpää ML, Backonja MM, Bennett MI, et al. Assessment of neuropathic pain in primary case. Am J Med 2009,122: 13 21. [8] Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 95 106. [9] Haanpää M, Attal N, Backonja M, et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011; 152: 14 27. [10] Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010; 150: 573 581. [11] Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113 1188. [12] Hovaguimian A, Gibbons CH. Diagnosis and treatment of pain in small-fiber neuropathy. Curr Pain Headache Rep. Published online: 01 February 2011, DOI 10.1007/s11916-011-0181-7. [13] O Connor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med 2009; 122: 22 32. [14] Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Clin J Pain 2009, 25: 177 184. [15] Kolektiv autorû. Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti. Pfiepracované vydání. Bolest 2009; 12 (Suppl 2). [16] Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003; 348: 1223 1232. [17] Ware MA, Wang T, Shapiro S. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controllled trial. CMAJ 2010; 14: 694 701. [18] Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controllled trial of cannabis based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 68: 812 819. [19] Baron R, Mayoral V, Leijon G, et al. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocain medicated plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1677 1687. [20] Vlachová V, Vyklick L. Bunûãné a molekulární mechanizmy nocicepce. In: Rokyta R, Kr iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 42 57. [21] Ranoux D, Attal N, Morain F, et al. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol 2008; 64: 274 283. [22] Zillioux L, Russell JW. Treatment of diabetic sensory polyneuropathy. Curr Treat Opt Neurol 2011; 13: 143 159. [23] Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L et al. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007; 14: 952 970. [24] Stadler JA, Ellens DJ, Rosenow JM. Deep brain stimulation and motor cortical stimulation for neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 8 13. [25] Kozák J, Vrba I, Masopust V, et al. Neuromodulace v léãbû chronické bolesti. In: Rokyta R, Kr- iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 551 578. [26] Kupers R, Laere KV, Calenbergh FV, et al. Multimodal therapeutic assessment of peripheral nerve stimulation in neuropathic pain: five case reports with a 20-year folow-up. Eur J Pain 2011, 15: 161 169. [27] Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology 2009; 72: 341 345. [28] Slavin KV. Peripheral nerve stimulation for neuropathic pain. Neurotherapeutics 2008; 5: 100 106. 249