NOVÁ ANTITROMBOTIKA - protidestičkové léky - antikoagulancia Debora Karetová II. interní klinika 1.F UK Praha dkare@lf1.cuni.cz 2011
Aterotrombóza nejčastější příčina úmrtí ve světě AIDS plicní choroby 5.1% 6.0% úrazy 9.1% nádory 12.6% infekce aterotrombóza 17.8% 28.7% úmrtnost (%) World Health Report, 2002, WHO Geneva
V pozadí okluzivní trombus nasedající na nestabilní plát
Bez trombózy by ateroskleróza byla benigní chorobou
Příčiny tepenné trombózy a) ruptura aterosklerot. plátu - nestabilní plát b) endoteliální dysfunkce - nestabilní céva c) general. hyperkoagulační stav - nestabilní pacient u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy
Příčiny žilní trombózy a) oblenění průtoku - nestabilní průtok b) endoteliální dysfunkce - nestabilní céva c) general. hyperkoagulační stav - nestabilní pacient U žilní trombózy je rozhodující aktivace sek. hemostázy
trombóza a krvácení trombóza krvácení
Ideální antitrombotikum orální i parenterální aplikace aplikace optimálně jedenkrát denně rychlý nástup účinku prediktivní farmakokinetické vlastnosti fixní dávkování bez nutnosti monitorace možnost sledování účinku bezpečné vysoký poměr efekt/riziko dostupné antidotum bez interakcí s potravou a léky ekonomicky výhodné a dostupné možno užít v graviditě
PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA (antiagregancia)
Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace adheze vwf 1 rec. Ib 2 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory
Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace inhib. vwf adheze vwf 1 blok. rec. Ib inhib. TX rec. terutroban 2 rec. Ib inhib. rec. PAR-1 vorepaxar kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory
Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace ADP ADP rec. ADP camp cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory 3 degranulace TXA 2 TXA 2
Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace inhib. ADP r. klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, kangrelor, tikagrelor, ADP ADP rec. inhib. COX (ASA, triflusal,...) inhib. TX synt. (ridogrel) ADP camp inhib.pde (dipyridamol cilostazol) cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory 3 degranulace TXA 2 TXA 2
agregace Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace IIb/IIIa 4 ADP ADP rec. fibrinogen IIb/IIIa fosfolipidy ADP camp cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory aktivace koagulace 5 3 degranulace TXA 2 TXA 2
agregace Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace IIb/IIIa 4 fibrinogen IIb/IIIa ADP fosfolipidy ADP rec. ADP camp blok. GP IIb/IIIa abciximab, tirofiban, eptifibatid, cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory aktivace koagulace 5 3 degranulace TXA 2 TXA 2
Současné možnosti zásahu protidestičkovou léčbou 1) inhib. adheze (pozdní fáze klin. zkoušení) 2) inhib. aktivace a) blokátory TXA 2 rec.: terutroban b) blokátory ADP rec.: klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, kangrelor c) blok. trombinových rec. PAR-1: vorapaxar 3) inhib. degranulace - blokátory COX: ASA, indobufen, triflusal 4) inhib. agregace - antag. rec. GPIIb/IIIa: abciximab, integrilin, epitifibatid 5) stabilizace destiček - cestou camp/cgmp: dipyridamol, cilostazol
Acetylsalicylová kys.(asa) - zlatý standard protidestičkové léčby nepůsobí na srdce
Antithrombotic Trialists Collaboration Pokles výskytu KVpříhod při ASA Category APT CTRL Reduction Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4 Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4 Prior stroke/tia17.8%21.4% 22%±4 Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3 Other high risk* CAD 6.2% 8.9% 37%±5 Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7 PAD 5.8% 7.1% 23%±8 Other 11.3% 12.6% 13%±7 All trials 10.7% 13.2% 22%±2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 BMJ, 2002, 324: 71-86
Destičkové receptory ADP ATP P2X 1 ADP ADP tiklopidin klopidogrel prasugrel ticagrelor, P2Y 1 P2Y 12 AC Ca 2+ ATP camp receptor P2X 1 receptor P2Y 1 receptor P2Y 1 2 - změna tvaru - změna tvaru - sekrece - agregace - agregace (krátkodobá) - agregace (dlouhodobá)
Thienopyridiny O S N Cl ticlopidin (1. generace) S N C Cl clopidogrel (2. generace) O CH3 CH 3 O O S O N prasugrel (3. generace) F
Resorpce a bioaktivace klopidogrelu esterázy - degradace ± 85% inaktivní karboxylové metabolity ( 80%-95%) epitelie enterocytu jaterní mikrosomy HDL v plazmě klopidogrel ve střevě (100%) P-gp inhib. resorpce 30-60% klopidogrel v plasmě ( 30-60%) hydrolýza oxidace 2-oxo-klopidogrel ( 5-20%) CYP2C19 ± 15% event. CYP1A1/2, 2A, 3A4/5, 2B6, 2C9, 2E1 paraoxonáza-1 farmakol. aktivní thiolový metabolit 2-oxo-klopidogrelu inhibice ADP rec. P2Y 12
Resorpce a bioaktivace klopidogrelu esterázy - degradace ± 85% inaktivní karboxylové metabolity ( 80%-95%) epitelie enterocytu jaterní mikrosomy HDL v plazmě klopidogrel ve střevě (100%) P-gp inhib. resorpce 30-60% klopidogrel v plasmě ( 30-60%) hydrolýza oxidace 2-oxo-klopidogrel ( 5-20%) CYP2C19 ± 15% event. CYP1A1/2, 2A, 3A4/5, 2B6, 2C9, 2E1 paraoxonáza-1 polymorf. + lék. interakce polymorf. + lék. interakce polymorf. farmakol. aktivní thiolový metabolit 2-oxo-klopidogrelu inhibice ADP rec. P2Y 12
Význam rezistence na klopidogrel na podkladě snížené dostupnosti či poruchy bioaktivace selhání efektu a významné zvýšení rizika aterotrombotické příhody 50% vedle genetických příčin může být příčinou rezistence inhibice biokonverze klopidogrelu na účinný metabolit
počet nemocných v % Variabilita odpovědi k účinku klopidogrelu zajistí optim. terapeutický účinek pouze u 70% nemocných 20 15 riziko krvácení optimální efekt riziko trombózy 10 5 třetina nemocných rezistentních 0 ADP-indukovaná agregace podle Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2006;97:38-43.
výskyt KVO (HR v %) Výskyt KV příhod při kombinaci klopidogrelu s IPP 90 70 meta-analýza 23 studií, > 93 tis. nem. 50 30 10 +86% +51% +79% +27% +2% -6% +43% -10
Proč nové inhibitory ADP receptorů? nevýhody klopidogrelu: interindividuální variabilita účinku (30% rezistentních nemocných) nutnost konverze na akt. metabolit (riziko lékových interakcí) relativně pomalý nástup účinku (2-3 hod) ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)
Nové blokátory ADP receptorů spolehlivější efekt prasugrel klopidogrel konverze CYP aktivní metabolity tikagrelor kangrelor variabilní degradace TXA 2 rec. trombin. + kolagen. rec. ADP rec. VASP-P RHO kináza změna tvaru aktivace rec. GP IIb/IIIa
PRASUGREL (Efient) ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup po 1-2 hod. bioaktivace není náchylná k inhibici a citlivá k polymorfizmu není rezistence na farmakogenet. podkladě účinnější proti klopidogrelu nákladnější
Resorpce a bioaktivace prasugrelu prasugrel ve střevě (100%) oxidace hydrolýza epitelie enterocytu esterázy inaktivní thiolakton prasugrelu ( 80-90%) jaterní mikrosomy CYP3C4 či 2B6 ev. též CYP2C9, 2C19 aktivní metabolit prasugrelu ( 80%) inhibice ADP rec. P2Y 12
Resorpce a bioaktivace prasugrelu prasugrel ve střevě (100%) oxidace hydrolýza epitelie enterocytu esterázy inaktivní thiolakton prasugrelu ( 80-90%) jaterní mikrosomy CYP3C4 či 2B6 ev. též CYP2C9, 2C19 lékové interakce aktivní metabolit prasugrelu ( 80%) inhibice ADP rec. P2Y 12
příhody (%) Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.) - KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38) 15 10 KV+, IM, iktus klopidogrel prasugrel 12.1 9.9 o 19% RR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46 5 0 prasugrel krvácení klopidogrel 1.8 0 30 60 90 180 270 360 450 2.4 dny RR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
108 0 Protidestičková léčba u AKS ASA ASA + klopidogrel ASA + prasugrel - 22% snížení - 20% - 19% ischem. příhod + 60% + 38% + 32% nárůst krvácení placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38
PRASUGREL ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12 aktivní metabolit (jako klopidogrel) vzácná rezistence (není polymorf., interakcí) perorální efekt, nástup účinku již za 30 min rychlejší a spolehlivější efekt indikován u akutních koronárních příhod
Tikagrelor non-thienopyridinový blok. rec. P2Y 12 působí přímo bez bioaktivace ( reversibilní inhibice receptoru H O O N N N HO OH HN N N S rezistence) F F perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod) doba trvání efektu 12-24 hodin spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu
inhibice agregace trombocytů (IPA) % Porovnání rychlosti nástupu inhibice trombocytů (IPA) po podání tikagreloru, klopidogrelu a placeba úvodní dávka poslední udržovací dávka tikagrelor klopidogrel placebo týdnů nástup udržovací dávky vysazení
kumulativní incidence (%) kumulativní incidence (%) Porovnání primárních ukazatelů účinku a bezpečnosti sdružený ukazatel účinnosti - KV mortalita, IM či iktus sdružený ukazatel bezpečnosti - významné krvácení 13 15 12 11 10 9 8 klopidogrel tikagrelor 11.7 9.8 10 tikagrelor klopidogrel 11.58 11.20 7 6 5 4 5 3 2 1 0 snížení rizika příhody o 16% HR 0,84 (95% CI 0,77 0,92), p=0,000 0 stejné riziko krvácení HR 1,04 (95% CI 0,95 1,13), p=0,434 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 měsíce od randomizace měsíce od randomizace
kumulativní incidence (%) kumulativní incidence (%) Sekundární ukazatele účinnosti výskyt IM a KV mortality infarkt myokardu KV mortalita 7 klopidogrel 6.9 7 6 5 5.8 tikagrelor 6 5 klopidogrel 5.1 4 4 4.0 3 3 tikagrelor 2 1 0 snížení rizika o 16% HR 0,84 (95% CI 0,75 0,95), p=0,005 2 1 0 snížení rizika o 21% HR 0,79 (95% CI 0,69 0,91), p=0,001 0 60 120 180 240 300 360 0 60 120 180 240 300 360 dny od randomizace dny od randomizace
ANTIKOAGULANCIA
vnitřní cesta XIa vnější cesta VIIa/TF VIIIa Xa protrombin trombin XIII fibrinogen fibrin fibrinová síť
vnitřní cesta XIa VIIIa Xa vnější cesta VIIa/TF ankylostoma duod. tasemnice vampír protrombin trombin XIII pijavice fibrin fibrinová síť
Možnosti zásahu antikoagulancii 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH) 2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K (antag. vitaminu K)
Proč nová antikoagulancia? Potřeba spolehlivějších perorálních antikoagulancií než warfarin!!!
Warfarin - nespolehlivý přítel působí na polymorfní reduktázu vit. K metabol. polymorfní oxidázou CYP2C9 významné lékové interakce na CYP2C9 ovlivnitelný příjmem vit. K prokoagul. efekt (iniciálně)
XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť
Frakcionace molekuly heparinu heparin (UFH) pentasacharidy mízkomol. heparin LMWH
PENTASACHARIDY výborná data, léčebně zatím nedoceněny analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.xa jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt nevýhoda: parent. aplikace srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)
% distribuce Nefrakcionovaný heparin versus LMWH versus pentasacharidy PS LMWH nefrakcionovaný heparin 4,000 8,000 12,000 16,000 20,000 24,000 28,000 32,000 mol. váha 5 15 25 35 45 sacharid. jednotky
Přímé inhib. trombinu - gatrany vnitřní cesta vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin trombin dabigatran - přímá blokáda katalytického místa trombiinu fibrinogen fibrin fibrinová síť
Dabigatran - přímý inhibitor trombinu perorálně dostupné proléčivo aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny) dlouhá doba působení (aplikace 2x denně) v profylaxi TEN srovnatelný s enoxaparinem v léčbě TEN srovnatelný s enoxaparinem v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu
RE-LY: non-inferiority trial fibrilace síní 1 rizikový faktor 951 center v 44 zemích R warfarin (INR 2.0-3.0) N=6000 dabigatran 110 mg 2x1 N=6000 dabigatran 150 mg 2x1 N=6000
Cumulative Hazard Rates Výskyt ischemických či blíže nespecifik. iktů 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 D 110 mg vs. W RR =1.11 95% CI = 0.89-1.40 P = 0.35 D 150 mg vs. W RR = 0.76 95% CI = 0.60-0.98 P = 0.03 dabigatran 2x 110 mg warfarin dabigatran 2x 150 mg 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 roky sledování
Cumulative Hazard Rates Hemoragické ikty 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 D 110 mg vs. W RR = 0.31 95% CI =0.17-0.56 P <0.001 D 150 mg vs. W RR =0.26 95% CI =0.14-0.49 P <0.001 warfarin dabigatran110 dabigatran150 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 roky
RELY - závěry Dabigatran 150 mg významně snižuje vznik CMP v porovnání s warfarinem, s podobným rizikem vzniku velkého krvácení Dabigatran 110 mg ukázal podobnou četnost iktů jako warfarin, s významně sníženým rizikem velkého krvácení obě dávky dabigatranu významně snížily intracerebrální, život ohrožující a celkový počet krvácení dabigatran nevykázal toxicitu (JT), pouze více dyspepsie a GU krvácení
Přímé inhib. f. Xa XABANY vnitřní cesta vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin f.xa přímá blokáda katalyt. místa fxa (rivaroxaban, apixaban) fibrinogen fibrin fibrinová síť
Rivaroxaban perorální účinek t 1/2 6-9 hod, aplik. 1-2x denně prediktabilní odpověď v tromboprofylaxi u ortopedických operací a f. síní, léčba DVT srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortoped. operace) větší účinnost v prevenci mozkové embolie proti warfarinu, stejné riziko krvácení v registraci
Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%
Cumulative event rate (%) Studie ROCKET AF pokles výskytu iktu a systémové embolie o 21% 6 5 Rivaroxaban Warfarin Warfarin 4 Event Rate 1.71 2.16 3 Rivaroxaban 2 1 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization
Mechanizmus účinku nových antikoagulancií prověřovaných ve fázi klinického hodnocení XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť
DĚKUJI ZA POZORNOST