DIAGNOSTIKA A LÉÈBA KARCINOMU PROSTATY VE STÁØÍ

DIAGNOSTIKA A LÉÈBA KARCINOMU PROSTATY VE STÁØÍ M. STANÍK KLÍÈOVÁ SLOVA karcinom prostaty léčba ve stáří KEY WORDS prostate cancer management in elderly people SOUHRN Autor podává přehled současných poznatků o diagnostice a léčbě karcinomu prostaty. Zdůrazněna jsou některá kontroverzní témata, která jsou specifická pro starší populaci screening PSA, volba terapie podle biologického stavu nemocného, odložená léčba s následným radikálním nebo paliativním přístupem a chemoterapie KP ve stáří. ABSTRACT Diagnosis and treatment of prostate cancer in elderly people. Author gives a brief survey of current knowledge about making diagnosis and management of prostate cancer. Some controversial topics regarding older population have been stressed PSA screening, choice of therapy according to the biological age of patient, deferred treatment with subsequent radical or palliative management and chemotherapy in elderly people. etiopatogenetické faktory onemocnění incidence a mortalita v ČR ÚVOD Za počátek stáří se uvádí 65. rok života. Do 74. roku mluvíme o mladých seniorech, vlastní stáří, neboli starší senioři, tvoří populaci nad 75 let. Snižující se úmrtnost a prodlužování střední délky života (v ČR v roce 2002 u mužů 72,1 roku a u žen 78,7 roku) přispívá k tomu, že narůstá podíl starší populace i incidence nádorových onemocnění [1]. V současnosti se přibližně 50 % všech nádorových chorob vyskytuje u osob nad 65 let. V České republice je karcinom prostaty (KP) 2. nejčastěji se vyskytující nádor u mužů a v nádorové mortalitě je na 3. místě. Incidence stoupá, v roce 2000 dosáhla hodnotu 54,4/100 000 mužů a mortalita byla 26,5/100 000 mužů. KP se vyznačuje významnou etnickou, věkovou a geografickou distribucí. U afroameričanů je riziko vzniku KP nejvyšší, je asi o 40 % vyšší než u bělochů [2]. S postupujícím věkem stoupá výskyt KP, autoptické studie poukazují, že většina starých mužů má mikrofokusy KP, ale jenom u části se projeví klinickými příznaky (tzv. latentní karcinom). 85 % nádorů se diagnostikuje po 65. roku života. Mladý muž má v současnosti 16% riziko, že se u něho v budoucnu objeví KP a 3% riziko, že na toto onemocnění i zemře. Celosvětově je nejvyšší výskyt KP v Severní Americe a ve Skandinávii; KP se poměrně zřídka vyskytuje na Dálném východě. Zajímavá je taky korelace výskytu KP se zeměpisnou šířkou, což souvisí s expozicí slunečnímu záření a tvorbou protektivního vitaminu D. Ke vzniku karcinomu prostaty přispívají jak genetické, tak environmentální faktory. Při familiárním výskytu stoupá riziko karcinomu prostaty v závislosti na počtu nemocných příbuzných a věku nástupu onemocnění. Muži s pozitivní rodinnou anamnézou by měli být sledováni již od 40. roku života. Důležitou roli hraje i oxidační stres, infekce a chronický zánět. Ke karcinogenezi přispívají i androgeny, které ovlivňují diferenciaci a proliferaci prostatické tkáně, mutace androgenového receptoru a růstové faktory (např. insulin-like growth factor). Karcinom prostaty je atraktivní pro výzkum chemoprevence pro svou vysokou prevalenci a se svou latencí mezi vznikem premaligních lézí a klinickým onemocněním. Podrobně se zkoumá preventivní efekt inhibitorů 5-alfa-reduktázy. Protektivní účinek mají látky s antioxidačním efektem, selen, vitamin E a D. Ve stravě se doporučuje omezit příjem živočišních tuků a mléčných výrobků, naopak je žádoucí jíst více ovoce a zeleniny. DIAGNOSTIKA V současnosti nejsme schopni efektivně ovlivnit vznik KP, proto je základem našeho přístupu 202 ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210

TAB. 1. VÌKOVÌ SPECIFICKÉ NORMÁLNÍ HODNOTY PSA. věk normální hodnota PSA (ng/ml) 40 49 < 2,5 50 59 < 3,5 60 a víc < 4 pokus o včasnou detekci, kdy je možné onemocnění ještě radikálně léčit. Lokalizovaný karcinom však symptomy nezpůsobuje, příznaky onemocnění se většinou objeví až v pokročilém stadiu. Ty pak můžou být lokoregionální (mikční příznaky, hematurie, hemospermie, priapizmus) a celkové (většinou při generalizaci, anemie, únava, nechutenství, kachexie, skeletální bolesti, hyperkalcemie). Pokud chceme diagnostikovat KP v časném stadiu, máme k dispozici 2 základní nástroje, digitální rektální vyšetření (DRV) a odběr prostata-specifického antigenu (PSA). Nejjednodušším vyšetřením je DRV, umožňuje nám stanovit rozsah, klinický staging onemocnění. Prostata je elastická, většina nádorů vychází z periferní zóny prostaty a může být tedy detegována jako hmatná rezistence při DRV, pokud dosahuje dostatečného objemu. DRV má bohužel poměrně nízkou senzitivitu i specificitu. Možností detekce preklinického onemocnění způsobilo vyšetření PSA převrat ve včasné diagnostice karcinomu prostaty. PSA je sérová proteáza produkovaná epiteliálními buňkami prostatických acinů a duktů, v séru se vyskytuje v nízkých koncentracích, buď ve volné formě, nebo ve formě vázané na antiproteázy. Není ideálním markerem, protože je specifický pro prostatu, nikoli však pro karcinom prostaty. Jeho hodnotu ovlivňuje např. infekce prostaty, benigní hyperplazie a manipulace v močových cestách. Z léků ovlivňují hladinu PSA inhibitory 5-alfa reduktázy (finasterid, dutasterid), které se používají v léčbě benigní hyperplazie. Snižují hodnotu PSA o 50 %. Normální hodnota PSA se udává nižší než 4 ng/ml. To ale neznamená, že pacienti s nižší hodnotou nemohou mít KP. Je to arbitrární hodnota, pod kterou výrazně klesá specificita PSA. Například při hodnotě PSA pod 2 ng/ml je riziko KP nižší než 5 %, ale při PSA 3 4 ng/ml stoupá až na 25 %. Ještě o něco vyšší je pravděpodobnost KP v rozmezí PSA 4 10 ng/ml a při hodnotě nad 10 ng/ml přesahuje 65 %. Lepší než zvažovat jednotnou hraniční hodnotu PSA, je přihlížet k věkově specifické hodnotě (tab. 1) a používat další molekulární varianty odvozené od PSA. Ke zvýšení specificity PSA vyšetření se v rozmezí hodnot 2 10 ng/ml používá nevázané volné (free) PSA. Pokud je nižší než 0,15, stoupá riziko KP. Méně se využívá vázané komplexní PSA a propsa, což je prekurzor PSA. Z parametrů odvozených od PSA se momentálně asi nejvíc užívá PSA velocita (PSAV), která vyjadřuje změny PSA v čase. Podle studie Cartera et al [3] byl u 79 % mužů s PSA 4 10 ng/ml, pokud byla PSAV vyšší než 0,75 ng/ml za rok, diagnostikován KP. Přínosným údajem je i PSAV před radikální léčbou. podle D Amico et al [4, 5] představovala PSAV vyšší než 2 ng/ml rok před operací nebo radioterapií velmi nepříznivý prognostický faktor i pro mortalitu. PSA denzita (PSAD) je podíl celkového PSA v séru a objemu prostaty. V rozmezí PSA 4 10 ng/ml je většina elevací PSA způsobena benigní hyperplazií prostaty, kdy na 1g tkáně může připadat 0,1 ng/ml, tedy PSAD 0,1. Existuje závislost stoupající PSAD a rizika KP, suspektní je PSAD vyšší než 0,15. Proč je screening PSA kontroverzní? Zatím nemáme dostatek údajů dokládající prospěch aktivního vyhledávání karcinomu prostaty, i když v poslední době se výsledky 1 randomizované [6] a 1 nerandomizované [7] screeningové studie přiklánějí spíše k benefitu screeningu. Popisují signifikantní pokles mortality, studiím ale bylo vytýkáno jejich nevhodné sestavení a k poklesu mortality došlo příliš brzy po zavedení screeningu. V blízké budoucnosti čekáme výsledky 2 velkých populačních, prospektivních randomizovaných studií (PLCO, ERSPC), které by mohly dát na tyto otázky jasnější odpověď. S nástupem PSA screeningu došlo k migraci stadií onemocnění, zachytáváme více pacientů s karcinomem lokalizovaným na prostatu, kterým můžeme nabídnout radikální léčbu, zlepšovat jejich přežití a snižovat mortalitu. Kritici se ale obávají, že screening povede k nákladné diagnostice a zbytečně radikální léčbě u mužů, u kterých se díky PSA deteguje časný, neagresivní, nesignifikantní nádor, který by se buď klinicky neprojevil za pacientova života, nebo by ho alespoň neohrozil na životě. Dnes máme bohužel poměrně omezené prognostické možnosti, jak selektovat ohrožené, vysoce rizikové pacienty od nízkorizikových. Prozatím musíme každý karcinom prostaty u muže s pravděpodobností dožití nad 10 let považovat za potenciálně smrtící. Další námitkou je, že vzhledem k dlouhému přirozenému průběhu onemocnění se efekt PSA screeningu na mortalitě ještě nemohl projevit. diagnostické nástroje PSA denzita PSA kontroverznost screeningu PSA free PSA PSA velocita ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210 203

screening PSA vhodný věk TRANSRECTAL ULTRA SONOGRAPHY screening PSA věk pro ukončení TRUS Gleasonovo skóre Kdy začít s aktivním přístupem k detekci u informovaného pacienta? Doporučuje se začít s odběrem PSA v 50. roce života a pak jednou za 1 až 2 roky, podle hodnoty PSA. U rizikových pacientů, s pozitivní rodinnou anamnézou, se doporučuje odebrat PSA již v 40. roce života. Průměrná hodnota PSA je 0,6 ng/ml pro 4. decenium a 0,7 ng/ml pro 5. decenium. Kdy ukončit aktivní přístup? Karcinom prostaty je onemocnění s dlouhým přirozeným průběhem, testování PSA předbíhá klinickou diagnózu o přibližně 10 let; jedná se o tzv. leadtime efekt [8]. Žádná studie zatím neprokázala jednoznačné snížení mortality při screeningu PSA. Proto se doporučuje screening ukončit mezi 70. a 75. rokem života, neboli při předpokládané době dožití nižší než 10 let, čehož se přidržují i randomizované screeningové studie. U starých pacientů je tedy nutné přistupovat k odběru PSA individuálně podle biologického věku pacienta, cílem je detegovat lokalizovaný karcinom u muže, který bude mít prospěch z léčby a nezemře na jiné přidružené onemocnění. Transrektální ultrasonografie prostaty (TRUS) je základním zobrazovacím vyšetřením prostaty. Hlavním přínosem je použití při různých intervencích jako je biopsie prostaty a brachyterapie. Senzitivita vyšetření pro diagnostiku KP je poměrně nízká, nejčastějším nálezem je hypoechogenní ložisko v periferní zóně (obr). Přispívá ke stanovení klinického rozsahu onemocnění, umožňuje vyslovit podezření na prorůstání karcinomu mimo prostatu. Zkoumá se aplikace TRUS s kontrastní látkou a zobrazení power dopplerovským vyšetřením. Při podezření na KP je nutné histologické potvrzení diagnózy. Biopsie prostaty pod kontrolou TRUS umožňuje ambulantně odběr vzorků k vyšetření, počet odebraných vzorků závisí od věku pacienta, hodnoty PSA a velikosti prostaty. Vyšetření se dnes provádí většinou v lokální anestezii (periprostatický blok) pomocí speciálního zařízení, tzv. bioptické pistole. Před biopsií je nutno vysadit léky ovlivňující koagulaci a podat antibiotickou profylaxi. Infekční komplikace Obr. Transrektální ultrasonografie. Nahoře: plná šípka ukazuje hypoechogenní ložisko v periferní zóně prostaty, suspektní z karcinomu prostaty. Dole: při použití barevného Dopplerova zobrazení je patrná hypervaskularizovaná oblast, která koresponduje s hypoechogenním ložiskem na horním obrázku. se vyskytují zřídka, několik dní může přetrvávat nález krve v moči a ve stolici. Při histologickém vyšetření, v případě pozitivního nálezu, se až v 95 % zjistí adenokarcinom z buněk prostatických acinů. Zbytek tvoří jeho méně časté varianty mucinózní, malobuněčný, intraduktální, dále pak mezenchymové nádory a uroteliální karcinom. Někdy jsou při biopsii prostaty zachyceny prekurzory KP, prostatická intraepiteliální neoplazie (PIN) a atypické proliferace malých acinů (ASAP). Pak je nutné v krátkém čase opakovat biopsii prostaty, protože riziko výskytu KP je vysoké. Při hodnocení diferenciace adenokarcinomu prostaty se využívá klasifikace podle Gleasona. Popisuje architektoniku, uspořádání nádorových prostatických žlázek a jejich velikost při malém zvětšení. To je rozdíl od určování gradingu u jiných nádorů, u kterých se využívá popis cytologických parametrů. Popsaných je 5 stupňů uspořádání podle diferenciace, 1 jako nejlépe a 5 nejhůře diferencovaný. Určí se dominantní a druhý nejčastěji se vyskytující stupeň diferenciace, a jejich součet se nazývá Gleasonovo skóre (např. 4 + 3). Toto skóre vyjadřuje TAB. 2. INDIKACE K PROVEDENÍ BIOPSIE PROSTATY. U koho indikovat biopsii prostaty? u suspektního palpačního nálezu DRV, při jakékoliv hodnotě PSA u všech pacientů s hodnotou PSA > 4 ng/ml bez ohledu na věk u mužů mladších 60 let zvážit biopsii, pokud je PSA > 2,5 ng/ml u pacientů s nižší hodnotou PSA, pokud PSA velocita je vyšší než 0,75 ng/ml/rok 204 ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210

TAB. 3. TNM KLASIFIKACE KARCINOMU PROSTATY Z ROKU 2002. T Tx T0 T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T2c T3 T3a T3b T4 N NX N0 N1 M MX M0 M1 M1a M1b M1c primární nádor primární nádor nelze hodnotit žádny důkaz primárního tumoru klinicky nedetekovatelný tumor nehmatný, nelze zobrazit histologický nález tumoru v méně než 5 % resekované tkáně histologický nález tumoru ve více než 5 % resekované tkáně tumor identifikovaný při biospii prostaty, při elevaci PSA tumor ohraničený na prostatu tumor postihuje polovinu 1 laloku nebo méně tumor postihuje více než polovinu 1 laloku tumor postihuje oba laloky tumor přesahuje prostatickou kapsulu extrakapsulární rozšíření invaze tumoru do semenných váčků tumor invaduje do hrdla močového měchýře, zevního sfinkteru, rekta nebo do pánevní stěny regionální lymfatické uzliny regionální uzliny nelze hodnotit metastázy nejsou přítomny v regionálních lymfatických uzlinách metastázy jsou přítomny v regionálních lymfatických uzlinách vzdálená metastáza vzdálené metastázy nelze hodnotit vzdálené metastázy nejsou přítomny vzdálené metastázy jsou přítomny mimoregionální lymfatická uzlina kosti ostatní lokalizace metastáz klinickou agresivitu nádoru a je nejlepším prediktorem průběhu onemocnění. Indikace k biopsii prostaty jsou shrnuty v tab. 2. Před definitivní léčbou bychom měli stanovit stadium onemocnění a určit prognózu onemocnění. Jak jsem již uvedl, regionální rozsah onemocnění je stanoven pomocí DRV nebo TRUS. CT a MRI malé pánve se rutinně k stagingu pro nízkou senzitivitu nepoužívají. K posouzení stavu lymfatických uzlin se nově zkoumají MRI s použitím lymfotropních superparamagnetických nanočástic, nebo kombinované zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie s počítačovou tomografií (PET/CT) s aplikací radiofarmak 11 C-cholin a 18 F-cholin. K vyloučení metastatického onemocnění se doporučuje provést RTG plic, scintigrafii skeletu (není nutná pokud je pacient asymptomatický, PSA < 20 ng/ml a alkalická fosfatáza je v normě) a při vyšších hodnotách PSA nebo symptomatologii i ultrasonografické vyšetření jater. K zařazení klinického stadia se dnes používá TNM klasifikace, její platná modifikace z roku 2002 (tab. 3). Hlavní předoperační parametry, které korelují s rozsahem onemocnění a prognózou jsou Gleasonovo skóre, hodnota PSA a klinické T stadium onemocnění. Po zpětném zhodnocení rozsáhlých operačních souborů, byly vytvořeny nomogramy, ze kterých jsou nejznámější tzv. Partinovy tabulky [9], které umožňují na základě těchto 3 údajů předpovědět výsledné patologické stadium. Uvádějí pravděpodobnost, s jakou je nádor omezený na prostatu, nebo zda invaduje přes pouzdro, jestli zasahuje do semenných váčků, nebo postihuje lymfatické uzliny. Uvážíme-li všechny tyto informace, můžeme kvalifikovaně doporučit některou z léčebných modalit. Rozšířené je taky rozdělení pacientů do rizikových skupin podle D Amico [10] (tab. 4). LÉÈBA Léčba KP se liší dle stadia onemocnění, věku pacienta a biologické agresivity tumoru (určované na základě Gleasonova skóre). U starší populace je nutno postupovat přísně individuálně, sám vyšší věk neomezuje volbu léčebné modality, ale je nutné přihlížet k biologickému stavu nemocného a jeho komorbiditám. Rovněž je vhodné mít na zřeteli předpokládanou dobu dožití pacienta a vliv léčby na kvalitu života. Ke zhodnocení funkčního stavu nemocného máme k dispozici různé postup před léčbou TNM- -klasifikace ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210 205

TAB. 4. RIZIKOVÉ SKUPINY PACIENTÙ S LOKALIZOVANÝM KARCINOMEM DLE D AMICO. nástroje hodnocení funkčního stavu pacienta Epsteinova kritéria formy odložení léčby riziková charakteristika předpoklad skupina 10letého přežití bez PSA selhání nízké riziko GS 6, PSA < 10 ng/ml, klinické stadium T1c a T2a 80 85 % střední riziko GS 7 nebo PSA 10 20 ng/ml nebo klinické stadium T2b 50 60 % vysoké riziko GS 8 nebo PSA > 20 ng/ml nebo klinické stadium T2c, T3 30 40 % nástroje, používá se hodnocení podle Karnofského (subjektivní posouzení funkčního stavu pacienta), z dotazníků např. VES-13 (Vulnerable Elderly Survey), nebo komplexní vyšetření staršího pacienta, jeho fyzikálního výkonu, nutrice, mentálního stavu a komorbidit (CGA Comprehensive Geriatric Assessment). Smyslem komplexního vyšetření je diagnostikovat a kontrolovat přidružené choroby, nabídnout cíleně podpůrnou léčbu ohroženým pacientům a vymezit křehké (frail) pacienty (tab. 5), kteří nejsou schopni podstoupit agresivní protinádorovou terapii. KP je obecně onemocnění s dlouhým přirozeným průběhem. U pacientů s dobře diferencovaným, lokalizovaným KP a kratší životní exspektací existuje riziko nadbytečné léčby, tzv. overtreatment. Na straně druhé pacienti s vysoce rizikovým onemocněním (GS vyšší 7, PSA vyšší 20, lokálně pokročilé onemocnění) agresivní léčbu vyžadují. Existuje minimum randomizovaných studií srovnávajících jednotlivé léčebné modality, kvalitní data máme k dispozici jenom v rámci jednotlivých léčebných přístupů (použití neoadjuvantní/adjuvantní léčby při operační léčbě a radioterapii, dávka záření atd). KONZERVATIVNÍ POSTUP V současnosti má 50 % nově diagnostikovaných pacientů nízce rizikové onemocnění, které definujeme jako GS 6, PSA < 10 ng/ml a stadium T2a. U většiny těchto onemocnění je klinický průběh velmi pomalý. Odložení léčby neznamená paušálně pro pacienta, že budeme čekat na klinickou progresi onemocnění a pak mu poskytneme paliaci symptomů. Je nutné rozlišovat aktivní dohled (active surveillance), kdy pacientovi při známkách počínající progrese nabídneme radikální léčbu a pozorné sledování (watchful waiting), kde postupujeme při progresi paliativně. Pacient musí být plně informován o alternativních léčebných modalitách. Pro některé může být navržená odložená léčba, a tedy poznatek, že žijí s neléčeným nádorem prostaty, psychicky vysoce zatěžující. TAB. 5. KRITÉRIA PRO ZAØAZENÍ NEMOCNÉHO DO SKUPINY ZVÝŠENÉHO RIZIKA POLÉÈEBNÝCH KOMPLIKACÍ. věk nad 85 let nesoběstačnost v 1 nebo více denních aktivitách přítomnost 3 a více přidružených chorob přítomnost 1 a více geriatrických syndromů (demence, delirium, deprese, inkontinence, instabilita, mobilita a jiné) Často citované jsou výsledky 2 studií zabývajících se pozorným sledováním. Albertsen et al [11] a Johannson et al [12] zkoumali populaci pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty ve státě Connecticut v USA a ve Švédsku, kteří nebyli léčeni, a tím podali cenné informace o přirozeném průběhu KP. Zjistili, že průběh onemocnění nejpřesněji předpověděl výsledek Gleasonova skóre. Pacienti s GS 2 až 4 měli 15leté přežití obdobné jako by měla kontrolní věková skupina bez karcinomu. Na druhé straně jenom 60 % pacientů s GS 8 až 10 přežilo 5 let. Výsledky těchto studií podporují konzervativní postup u pacientů s životní exspektací kratší než 10 let, u pacientů, kteří odmítli, nebo nemůžou podstoupit radikální léčbu a u pacientů, jež mají dobře diferencovaný insignifikantní nádor. Ten je nejčastěji definován Epsteinovými kritérii: GS 6, ct1c nebo T2a, maximálně 3 bioptické vzorky pozitivní, KP méně než v 50 % vzorku, PSAD menší než 0,15 [13]. Pacienty musíme pravidelně sledovat, abychom zachytili případnou klinickou progresi. Opakovaným odběrem PSA můžeme stanovit zdvojovací čas PSA (PSADT), který nám umožňuje stratifikovat pacienty do rizikových skupin. PSADT delší než 2 roky je spojen s nízkým rizikem progrese. Abychom předešli podhodnocení Gleasonova skóre, a tím i mylnému vyhodnocení agresivity tumoru, které se může vyskytnout až v třetině případů, je doporučeno zopakovat biopsii prostaty po 6 12 měsících a pak po 3 letech. 206 ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210

Tento postup je ale nedostatečný pro většinu mladších pacientů. Pokud nabídneme aktivní dohled zdravému pacientovi s předpokládanou životní exspektaci delší než 10 let, riskujeme u části pacientů, že potenciálně léčitelné onemocnění se stane metastatickým. Výsledky aktuální skandinávské prospektivní randomizované studie prokázaly, že u pacientů léčených radikální prostatektomii došlo po 10 letech k poklesu mortality na KP o 35 %, a k signifikantně nižšímu výskytu metastáz oproti skupině pacientů podrobených pozornému sledování [14]. RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMIE Radikální odstranění prostaty a semenných váčků je zlatým standardem léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Pacient by měl mít předpokládanou dobu přežití 10 let, aby měl benefit z léčby a měl by akceptovat morbiditu operace. Ideálním kandidátem je muž ve 4. až 6. deceniu, v dobrém stavu, s nádorem lokalizovaným na prostatu (stadium T1a T2c). V určitých případech je možné odstranit i nádory penetrující kapsulu prostaty (stadium T3a). V dnešních operačních souborech dosahuje 10leté přežití bez biochemické progrese až 75 % [15]. Operace byla původně popsána v roce 1904 z perineálního přístupu, nyní se provádí obvykle z retropubického přístupu. Jedná se o komplikovanou operaci, u které výsledek závisí také na zkušenosti operatéra. U pacientů s nízce diferencovaným karcinomem by měla být provedena i pánevní lymfadenektomie, protože u nich existuje vysoké riziko metastatického rozsevu do regionálních lymfatických uzlin [16]. S rozšířením laparoskopie se na stále více pracovištích provádí laparoskopická radikální prostatektomie. Roboticky asistovaná radikální prostatektomie jde ještě o krok dál, umožňuje zvětšení, 3rozměrný obraz, nižší morbiditu, rychlejší zvládnutí techniky, ale za cenu vysokých výdajů a vyššího procenta pozitivních chirurgických okrajů; zatím chybějí dlouhodobé onkologické výsledky. Po operaci by mělo klesnout PSA na nedetegovatelné hodnoty (za recidivu se považuje PSA > 0,2 ng/ml). U části pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo po selhání léčby je možné ještě provést adjuvantní nebo tzv. salvage radioterapii. Z peroperačních komplikací jsou nejzávažnější flebotrombóza s plicní embolií a krvácení při operaci. Nejobávanějším možným důsledkem operace je inkontinence. V průběhu 1. roku po operaci se zlepšuje a rok po operaci je plně kontinentních 90 95 % mužů. Erektilní dysfunkce u mužů, kteří byli schopni dosáhnout erekce před operací, se vyskytuje poměrně často. Závisí na velikosti nádoru, totiž na tom, zda je možné bezpečně zachovat na prostatu naléhající nervově-cévní svazky, které zajišťují erekci, a na operační technice. V léčbě erektilní dysfunkce se používají inhibitory 5 fosfodiesterázy, eventuálně vazoaktivní látky aplikované do kavernózních těles. RADIOTERAPIE A BRACHYTERAPIE KARCINOMU PROSTATY Karcinom prostaty je poměrně radiosenzitivní. Radioterapie ve formě zevního záření nebo brachyterapie (využívá dočasnou nebo trvalou implantaci radioaktivních částic) se uplatňuje v léčbě lokalizovaného a lokálně pokročilého KP. Moderní techniky 3D konformní radioterapie (3D CRT), radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) a brachyterapie umožňují aplikovat vyšší dávku záření (až 80Gy, frakcionovaně za 8 týdnů) na cílové orgány přesněji a s nižší morbiditou. Nemocní v dobrém funkčním stavu tolerují léčbu zevním zářením bez ohledu na věk. Radioterapie je výborná volba pro pacienty, kteří nemohou podstoupit náročnou chirurgickou operaci. Výsledky léčby včasných stadií KP ozářením po 10 letech jsou srovnatelné s operační léčbou (i když definice biochemického selhání zvýhodňuje v tomto souboji radioterapii). Několik randomizovaných studií [17,18] prokázalo, že u pacientů se středním a vysokým rizikem (PSA > 10, stadium T2b, GS 7) dosáhneme podáním adjuvantní hormonální léčby redukce biochemického selhání a zlepšení celkového přežití. Délka adjuvantní hormonální léčby je různá, u nízce diferencovaných karcinomů se doporučuje podávat ji dlouhodobě. Během radioterapie se mohou objevit příznaky proktitidy (tenezmy, průjem, krvácení) a cystitidy (dysurie, urgence), které lze většinou zvládnout medikamenty ambulantně. Erektilní dysfunkce nastupuje pozvolna. V budoucnu se očekává rozvoj minimálně invazivních technik, které využívají aplikací různých forem energie do cílové tkáně a vedou k její nekróze. Patří sem kryoablace, ultrazvukové vlnění o vysoké intenzitě (HIFU) a radiofrekvenční ablace tumoru. Zatím jsou ve fázi klinických zkoušek. HORMONÁLNÍ LÉÈBA Úvodem je třeba zdůraznit, že hormonální léčba je léčba paliativní. Karcinom prostaty je zpočátku androgen dependentní, proto dochází při blokádě kritéria pro radikální prostatektomii per-/postoperační komplikace ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210 207

postup při lokalizovaném onemocnění androgenní blokáda možnosti nežádoucí následky kastrace docetaxel účinku androgenů ke zmenšení nádoru prostaty, k redukci metastáz a zlepšení klinického stavu. Tento efekt však přetrvává různě dlouho v závislosti na tom, jak pokročilé je onemocnění a jakou část nádoru tvoří populace androgen independentních buněk, které postupně převládnou a rostou bez ohledu na androgenní blokádu. Například u rozsáhlého metastatického onemocnění je medián odpovědi na hormonální léčbu 12 24 měsíců. Při lokalizovaném onemocnění se hormonální léčba používá zřídka, jenom u starších pacientů se závažnými komorbiditami, s nízce diferencovaným nádorem, nebo u pacientů, kteří si nepřejí radikální ani odloženou léčbu. Hlavní indikací hormonální léčby je lokálně pokročilý a generalizovaný KP a adjuvantní léčba po radioterapii. Jaké způsoby androgenní blokády máme k dispozici? Všechny formy androgenní blokády fungují tak, že omezují aktivaci androgenového receptoru androgenem. Buď tím, že snižují množství produkovaných androgenů, nebo blokádou androgenového receptoru. Produkce androgenů je regulována na ose hypotalamus hypofýza varlata, blokády můžeme dosáhnout na růžných úrovních této osy. Chirurgická kastrace bilaterální orchiektomie (také se používá subkapsulární orchiektomie se zachováním obalů varlete) způsobuje téměř okamžitě pokles testosteronu na kastrační úroveň. Výhodou je jednoduchost zákroku, který je možno provést i v lokální anestezii, dostupnost a cena. Pokud jde o medikamenty, používají se ke kastraci agonisté LHRH (goserelin, leuprolid). Způsobují dočasné fyziologické zvýšení testosteronu, poté dochází v hypofýze následkem down regulace receptorů k poklesu produkce testosteronu na kastrační hodnoty. Aplikují se subkutánně s délkou působení 1 3 měsíce. Výhodou je, že není nutná operace a jejich působení je reverzibilní. Na druhé straně je limitujíci jejich cena, hlavně při dlouhodobém podávaní. Antiandrogeny působí periferně mechanizmem kompetitivní inhibice na androgenním receptoru (nesteroidní antiandrogeny flutamid, bicalutamid), nebo i centrálně ovlivněním hypotalamu (steroidní antiandrogen cyproteron acetát). Používají se v monoterapii u pacientů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým onemocněním, kteří mají krátkou dobu dožití, nebo odmítli radikální léčbu, tedy zejména u starších pacientů. U metastatického onemocnění je jejich účinek popisován jako nižší ve srovnání s kastrací [19], používají se pak v režimu kombinované androgenní blokády s orchidektomii nebo LHRH analogem. Nesteroidní antiandrogeny mají využití i v rámci adjuvantní léčby po radioterapii u pacientů s vyšším rizikem recidivy [20]. V rámci sekundární hormonální léčby využíváme k supresi tvorby androgenů v nadledvině ketokonazol. Estrogeny se dnes kvůli vážným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům užívají jen v omezené míře. Minimum studií říká, že maximální androgenní blokáda je lepší než sama kastrace. Přidáním antiandrogenu ke kastraci se nezjistila žádna významná výhoda, která by zdůvodňovala její běžné užívaní [21]. Kdy nasadit hormonální léčbu? Kontroverzním tématem zůstává otázka včasné, okamžité a odložené hormonální léčby. Vzhledem k mnoha nežádoucím účinkům hormonální blokády a k riziku snížení kvality života se jejich nasazení liší podle stadií. Okamžitá androgenní blokáda má určitě smysl při agresivnějším, méně diferencovaném onemocnění a při potvrzených metastázách. Nežádoucí účinky kastrace souvisejí s fyziologickou funkcí testosteronu u mužů, některé můžou být ještě zvýrazněny u starých lidí. Patří sem anémie, ztráta libida, úbytek svalové hmoty, osteoporóza pacient, který je delší dobu na androgenní blokádě, by měl mít provedenou vstupní denzitometrii a pak opakovaně podle hodnoty BMD (bone mineral density). Dalšími nepříjemnými projevy jsou návaly horka, zhoršení kognitivních funkcí, gynekomastie (častá při nesteroidních antiandrogenech v léčbě se užívá ozáření prsou nebo tamoxifen) a nárůst hmotnosti. Při volbě terapie je tedy nutné přihlédnout ke kvalitě života a myslet na komplikace vyplývající z léčby. CHEMOTERAPIE Účinek androgenní blokády po určité době selže a karcinom se stává hormon-refrakterním. V minulosti používané kombinace chemoterapie působily jenom paliativně na symptomy pokročilého onemocnění. V posledních letech výsledky 2 velkých randomizovaných studií s docetaxelem TAX 327 [22] a SWOG 99-16 [23] poprvé prokázaly prodloužení celkového přežití, doby do progrese a zlepšily i kvalitu života. Kombinace 3týdenního docetaxelu a prednizonu se stala novým standardem v léčbě hormon refrakterního KP. Toxicita docetaxelu je akceptovatelná, nejčastěji se vyskytuje myelosuprese, únava, otoky, neurotoxicita a jaterní dysfunkce. V současnosti 208 ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210

probíhají studie, které hledají nové místo použití chemoterapie KP. Zkoumají její včasnější podání v rámci multimodalitní radikální léčby vysoce rizikového KP. Před podáním chemoterapie staršímu pacientovi je nutné zhodnotit jeho funkční stav, vyloučit tzv. křehké pacienty, u kterých je agresivní léčba kontraindikována. U starých lidí dochází fyziologicky k poklesu renálních funkcí, anemii a je změněna farmakokinetika chemoterapeutik. Zvýšenému riziku komplikací lze předejít úpravou léčebné dávky, podáním hematopoetických faktorů a kontrolou anémie. Nejčastějším místem metastáz je axiální skelet. U pacientů s anamnézou bolestí zad je třeba vyloučit patologickou frakturu a míšní kompresi. Při potvrzení míšní komprese se podávají vysoké dávky kortikosteroidů, s následnou dekompresní chirurgickou léčbou nebo ozářením. Bisfosfonáty jsou indikovány při osteoporóze a metastatickém postižení skeletu, odstraňují skeletální bolesti a zlepšují kvalitu života. ZÁVÌR Karcinom prostaty je zdrojem významné mortality. Snažíme se o jeho včasný záchyt, kdy je omezený na prostatu a potenciálně vyléčitelný. Mladším pacientům v dobrém zdravotním stavu můžeme nabídnout radikální léčbu, která zlepšuje přežití. U starších pacientů je třeba při volbě léčby přihlížet k funkčnímu stavu, životní exspektaci a komorbiditám, s ohledem na zachování kvality života pacienta. LITERATURA 1. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada 2004: 47 50. 2. Pacík D. Onemocnění prostaty. Proč má smysl diagnóza karcinomu prostaty v časném stadiu a jak lze toto onemocnění přežít. Souč Klin Pr 2005; 4 (2,Suppl): 14 40. 3. Carter HB, Pearson JD, Meter J et al. Longitudinal evaluations of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate cancer. JAMA 1992; 267: 2215 2220. 4. D Amico AV, Cote K, Loffredo M et al. Determinants of prostate cancer specific survival following radiation therapy during the prostate specific antigen era. J Urol 2003; 170: S42 S46. 5. D Amico AV, Chen MH, Roehl KA et al. Preoperative velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med 2004; 351: 125 135. 6. Labrie F, Candas B, Cusan L et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year followup of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate 2004; 59: 311 318. 7. Oberaigner W, Horninger W, Klocker H et al. Reduction of prostate cancer mortality in Tyrol, Austria, after introduction of prostate-specific antigen testing. Am J Epidemiol 2006; 164: 376 384. 8. Draisma G, Otto SJ, van der Cruijsen IW et al. Lead times and overdetection due to prostate-antigen screening: estimates from European randomized study of screening for prostate cancer. J Natl Cancer Indy 1993; 95: 868 878. 9. Partin AW, Subong ENP, Walsh PC et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: A multiinstitutional update. JA- MA 1997; 277: 1445 1451. 10. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz B et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for localised prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969 974. 11. Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005; 293: 2095 2101. 12. Johansson JE, Holmberg L, Johansson S et al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA 1997; 277: 467 471. 13. Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ et al. Nonpalpable stage T1c prostate cancer: Prediction od insignificant disease using free/total prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998; 160: 2047 2411. 14. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Scandinavian Prostate Cancer Group Study No.4: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 1977 1984. 15. Han M, Partin AW, Pound CR et al. Long term biochemical diseases-free and cancer-specific surfoval following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year John Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001; 28: 555 565. 16. Schumacher M, Burkhard F, Thalmann G et al. Is pelvic lymph node dissection necessary in patients with a serum PSA < 10 ng/ml undergoing radical prostatectomy for prostate cancer? Eur Urol 2006; 50: 272 279. 17. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long-term results with intermediate androgen suppression and external irradiation in patiens with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103 108. 18. D Amico AV, Manola J, Lofredo M et al. 6 month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patiens with clinically localized prostate cancer: a randomized controled trial. JAMA 2004; 292: 821 827. 19. Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ et al. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with me- gerontolo- gický pacient ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210 209

tastatic prostate cancer? Prost Cancer Prost Dis 1999; 4: 196 203. 20. McLeod DG, Iversen P, See WA et al. Bicalutamide 150mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006; 97: 247 254. 21. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of randomized trials. Lancet 2000; 355: 1491 1498. 22. Tannock IF, De Wit R, Berry W et al. Docetaxel plus prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502 1512. 23. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MA et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513 1520. doručeno do redakce 27. 9. 2007 přijato k publikaci 15. 10. 2007 MUDR. MICHAL STANÍK UROLOGICKÁ KLINIKA LF MU A FN BRNO, PRACOVIŠTÌ BOHUNICE M.STANIK@FNBRNO.CZ MUDR. MICHAL STANÍK (1977) Promoval na LF UK v Bratislavě (2002). Složil atestaci 1. stupně oboru urologie (2005). Po promoci působil na urologickém oddělení ve Svitavách (2002-2005). V současnosti působí na Urologické klinice LF MU a FN Brno-Bohunice (od 2005). Specializuje se na uroonkologii. Je členem České urologické společnosti a European Association of Urology. Česká gerontologická a geriatrická společnost a Spolek lékařů v Brně Klinika interní, geriatrie, ošetřovatelství a praktického lékařství FN a MU Brno Slovenská geriatrická a gerontologická spoločnosť Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislavě X. BRNÌNSKÝ GERIATRICKÝ DEN A 8. BRNÌNSKO BRATISLAVSKÉ GERONTOLOGICKÉ SYMPOZIUM PRO GERIATRY, INTERNISTY, PRAKTICKÉ LÉKAØE A ZDRAVOTNÍ SESTRY S MEZINÁRODNÍ ÚÈASTÍ 12. 3. 2008 zahájení v 9:00 hod. v kinosále FN Brno Bohunice, Jihlavská 20 Tématické bloky 1. blok kardiovaskulární problematika chorob ve stáří zejména tromboembolické nemoci 2. blok imobilizační syndrom, změny kožní perfuze ve stáří, dekubitus, hojení ran, žilní trombózy DKK, bércový vřed, lymfedém 3. blok varia Koordinátor pracovního dne prim. doc. MUDr. Pavel Weber, CSc. Adresa sekretariátu pracovního dne: Marta Zbytovská sekretariát Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství FN Brno, pracoviště Bohunice, Jihlavská 20, 625 00 Brno, tel.: 532 323 262; e-mail: mzbytovska@fnbrno.cz, fax: 532 232 509 210 ÈES GER REV 2007; 5(4): 202 210