Strategie léčby metastatického karcinomu ledviny Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Strategické úvahy Režim první linie? Režim druhé linie? Kolik linií? Kombinace s lokálním metodami Diferencovaný přístup v závislosti na biologii onemocnění
Spontánní kompletní regrese plicních metastáz RCC po nefrektomii Melichar et al. Acta Oncol 2009, 48, 925-927
Metastázy RCC do pankreatu Čečka et al. Hepatogastroenterology 2009, 56, 1213-1218
Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinál.nádory dětstké nádory lymfomy karcinom prsu karcinom ovaria kolorektální karcinom karcinom žaludku sarkomy karcinom ledviny karc. pankreatu melanom
Objektivní odpověď ve studiích National Biotherapy Study Group s interleukinem-2 primární nádor počet pacientů počet obj.odpovědí % obj. odpovědí melanom 188 33 18 plíce 51 8 16 prs 34 5 15 ledviny 167 13 8 tračník 1 76 1 jiné 122 12 10 Dillman et al. Cancer 1993, 71, 2358-2370
Dlouhodobá odpověď u HD IL-2 McDermott DF et al. J Clin Oncol 23, 2005, 133-141
Randomizovaná studie IFN+ VBL vs. VBL Pyrhonen et al. J Clin Oncol 1999, 17, 2859
Současná strategie léčby Chirurgická léčba je nejúčinnější metodou řešení oligometastatického onemocnění Observace je validní strategií u nemocných indolentním metastatickým onemocněním Monoterapie interferonem-alfa nemá místo v léčbě v žádné linii Sorafenib přichází v úvahu až po selhání anti- VEGF léčby a mtor inhibitoru
Cílená léčba
Molekulární patologie RCC Brugarolas. N Engl J Med 2007, 356, 185 187.
Expresse VEGF v různých nádorech Jubb et al. J Clin Pathol 2004, 57, 504-512
Účinky VEGF ve vztahu k růstu nádoru Růstový faktor endoteliálních buněk (angiogenese) Zvýšená permeabilita (nádorová hypertense, tvorba výpotků) Inhibiční aktivita na dendritické buňky a lymfocyty (potlačení imunitní odpovědi) Růstový faktor nádorových buněk
Současná situace v první linii metastatického karcinomu ledviny
3 léčebné možnosti v první linii mrcc Motzer et al. N Engl J Med 2007, 356, 115 124. Sternberg et al. J Clin Oncol 28, 2010, 1061 Escudier et al. Lancet 1007, 370, 2103,
Patients progression-free (%) Bevacizumab: randomizovaná studie II. fáze v druhé linii 100 80 60 Bevacizumab 10mg/kg q2w; p<0.001 Bevacizumab 3mg/kg q2w Placebo 40 20 0 2.5 3.0 4.8 0 6 12 18 24 30 36 Months from date on-study Yang, et al. NEJM 2003;349:427 34
Probability of being progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Number of patients at risk AVOREN analýza PFS 5.4 10.2 HR=0.63, p<0.0001 Median progression-free survival: Bevacizumab + IFN = 10.2 months IFN + placebo = 5.4 months 0 6 12 18 24 Time (months) IFN + placebo 322 137 59 15 0 Bevacizumab + IFN 327 196 107 18 0 Escudier et al. Lancet 2007, 370, 2103-2111
Vedlejší účinky léčby ve studii AVOREN Escudier et al. Lancet 2007, 370, 2103-2111
Analýza vlivu dávky interferonu-a na účinnost terapie Melichar et al. Ann Oncol 2008, 19, 1470 1476
Studie BEVLIN Melichar B et al. Ann Oncol 2013,
TKI 2010
Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26, 127-132 Selektivita inhibitorů tyrozinových kináz
Sunitinib v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny Motzer et al. N Engl J Med 2007, 356, 115 124.
Celkové přežití sunitinib vs. interferon p = 0.051 unstratified; p = 0.049 stratified Motzer et al. J Clin Oncol 2009, 27, 3584
Randomizovaná diskontinuační studie pazopanibu u mrcc Hutson TE et al. J Clin Oncol 2010, 28, 475-480
Odpověď na léčbu pazopanibem Hutson TE et al. J Clin Oncol 2010, 28, 475-480
VEG105192 Sternberg et al. J Clin Oncol 28, 2010, 1061
Pazopanib vs. placebo v léčbě mrcc Sternberg et al. J Clin Oncol 28, 2010, 1061
Temsirolimus vs. interferon-alfa v první linii léčby u nemocných s nepříznivou prognosou Hudes et al. N Engl J Med 2007, 356, 2271
Faktory určující volbu léčby 1. Účinnost léku 2. Tolerance léčby 3. Možnosti léčby v další linii (zejména u nekurativní léčby)
Medián doby do progrese v první linii bez ohledu na zvolenou léčbu je pouze 10-11 měsíců! Motzer et al. N Engl J Med 2007, 356, 115 124. Sternberg et al. J Clin Oncol 28, 2010, 1061 Escudier et al. Lancet 1007, 370, 2103,
Současné možnosti léčby druhé linie Everolimus? Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib
Sekvence sunitinib sorafenib (a opačně)
PFS in patients treated with everolimus Motzer et al. Lancet 2008, 372, 449
Axitinib: lék druhé linie mrcc
Výsledky primární analýzy studie AXIS Rini BI et al. Lancet 2011, 378, 1931-1939
Výsledky v závislosti na předchozí léčbě Rini BI et al. Lancet 2011, 378, 1931-1939
Léčba metastatického karcinomu ledviny se stala kompetitivní oblastí
Prospektivní studie testující význam dávkování Lead-in period (Cycle 1) Axitinib 5 mg BID (4 wks) Cycle 1 Day 15 Randomization criteria: a BP 150/90 mmhg and 2 concurrent anti-htn medications and No grade 3 or 4 axitinib-related toxicities and No dose reduction Yes R A N D O M I Z E 1:1 Arm A Axitinib 5 mg BID + Axitinib dose titration b (blinded therapy) Arm B Axitinib 5 mg BID + Placebo dose titration b (blinded therapy) ABPM c (n=61) 6-h PK sampling (n=59) No Arm C Axitinib 5 mg BID (no dose titration) a For at least 2 consecutive weeks b Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization to dose titration were met C ABPM also performed at baseline and Cycle 1 Day 4 Rini BI, Melichar B, Ueda T et al. Lancet Oncol 2013, 14, 1233-42
Výsledky Rini BI, Melichar B, Ueda T et al. Lancet Oncol 2013, 14, 1233-42
Vedlejší účinky léčby Rini BI, Melichar B, Ueda T et al. Lancet Oncol 2013, 14, 1233-42
Závislost účinku na farmakokinetice: ORR Rini BI, Melichar B, Fishman MN et al. Ann Oncol 2015,, 26, 1372-1377
Studie METEOR: cabozantinib vs. everolimus Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015, 373, 1814-23
Studie HOPE Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2015, 16, 1473-82
Studie CheckMate 025: nivolumab vs. everolimus Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015, 373, 1803-13
Algoritmus cílené léčby metastatického RCC 2009 Melichar B. Oncology 2009, 77, 82-91
Možnosti léčby další linie Everolimus po nivolumabu, cabozantinibu nebo lenvatinibu v monoterapii Sorafenib po léčbě VEGF a mtor inhibitory Re-challenge
Studie GOLD: dovitinib vs. sorafenib Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2014
Prediktivní a prognostické biomarkery
Nádorové onemocnění proliferace nádorových buněk odpověď organismu
Závěr Stále přibývají nové možnosti léčebného ovlivnění metastatického karcinomu ledviny Nezapomínejme na možnost dlouhodobé kontroly onemocnění při lokální ošetření (např. resekci solitárních metastáz) či observace při indolentním průběhu Je vhodné se pokusit maximálně využít dostupné léky Optimální sekvence nebo kombinace léčby zaměřené na inhibici VEGF a mtor zůstává předmětem klinických výzkumu Významný přínos imunoterapie Nutnost dalších klinických studií Stále hledáme prediktivní biomarkery cílené léčby
Péče o nemocné s karcinomem ledviny je týmovou záležitostí
V tomto týmu za systémovou léčbu odpovídá klinický onkolog zkušenost s celým spektrem protinádorových léčiv (nepochybně budou přicházet další i léky) zvládnutí nežádoucích účinků (interní erudice) zkušenosti s léčbou jiných nádorů, postup je podobný v řadě situací u celého spektra nádorů (mozkové metastázy, jaterní metastázy, metastázy skeletu, hyperkalcemie) léčba u duplicitních nádorů (zejména v případě metastáz)
Děkuji za pozornost