ONKOLOGIE Solidní nádory u dětí a mladistvých TOMÁŠ ECKSCHLAGER JOSEF KOUTECKÝ Nádorová onemocnění se vyskytují ve všech věkových obdobích. Ty, které postihují děti a mladistvé, tvoří jen necelé procento z veškerých nádorových chorob (obr. 1). Po poraněních a otravách jsou však nejčastější příčinou smrti ve věku mezi prvním až osmnáctým rokem. Nádorová onemocnění propukající v dětském věku se od nádorů postihujících dospělé liší ve všech ohledech. Odlišnosti nádorů u dětí a dospělých U dětí převažují nádory vycházející z krvetvorných tkání (leukemie a lymfomy), z mezodermu (nádory pojivových tkání), z neuroektodermu (nádory centrálního a periferního nervstva a z névů) a smíšené nádory složené z tkání dvou nebo tří zárodečných listů (tab. I). U dospělých naproti tomu převažují nádory z ektodermu a entodermu (karcinomy). Rozdíly jsou i v příznacích, které u dětí většinou nebývají charakteristické a nemoc se projevuje např. změnou nálady a chování. Na vzniku zhoubných nádorů dětského věku se většinou nepodílejí kancerogeny ze zevního prostředí, častější je genetická zátěž. Další významnou odlišností těchto chorob u dětí a mladistvých je rychlejší růst nádoru, bohatší novotvorba cév, větší křehkost nádorové tkáně a z toho plynoucí větší zranitelnost, a tedy časné metastázování. Na všechna nádorová onemocnění se již od počátku musí pohlížet jako na postižení celého organizmu, a vzhledem k uvedeným faktům to zvláště platí pro nádory dětí a mladistvých. Léčebné výsledky u dětských nádorů Doc. MUDr. Tomáš Eckschlager, CSc., (*1956) vystudoval Univerzitu Karlovu, Fakultu dětského lékařství v Praze. Pracuje na Klinice dětské hematologie a onkologie Univerzity Karlovy 2. lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Motole, kde se věnuje problematice molekulární biologie a imunologie solidních nádorů. Je autorem 2 monografií a 68 původních sdělení. Prof. MUDr. Josef Koutecký, DrSc., (*1930) vystudoval Univerzitu Karlovu, Fakultu dětského lékařství v Praze. Pracuje na Klinice dětské hematologie a onkologie Univerzity Karlovy 2. lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Motole. Je zakladatel oboru dětská onkologie, dlouholetý přednosta Kliniky dětské onkologie, děkan 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, zakládající člen Učené společnosti České republiky a člen řady českých i zahraničních odborných společností. Je autorem 7 monografií, 2 učebnic, 2 skript a více než 300 původních a souhrnných sdělení. Navzdory těmto nepříznivým faktorům (rychlému růstu a časnému metastázování) patří léčba nádorů dětského věku k jednomu z největších úspěchů současné medicíny (obr. 2). Tento úspěch je podmíněn zejména odlišným spektrem dětských nádorů, a proto i jejich vyšší citlivostí k cytostatikům a často také k záření. Význam chemoterapie dokládá fakt, že ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století, kdy se zhoubné nádory léčily pouze lokálně (operací, popř. radioterapií), přežívalo méně než 10 % dětí s nádorovým onemocněním. Většina těchto pacientů zemřela na metastázy, které lokální léčba nepostihla. Největšího úspěchu dosáhla v posledních třiceti letech u většiny dětských nádorů doplňková (adjuvantní) chemoterapie zasahující mikrometastázy, které nejsme schopni prokázat, ale o nichž víme, že se u velké části pacientů vyskytují. Jako příklad může posloužit nefroblastom. Po odstranění ledviny s nádorem umíralo více než devadesát procent dětí, a to převážně na plicní metastázy, byť nebyly v době operace prokazatelné. Zavedením adjuvantní chemoterapie se tuto situaci podařilo zvrátit a dnes přežívá 90 % pacientů trpících tímto nádorem (obr. 2). Dítě s nefroblastomem bez vzdálených metastáz má tedy počátkem třetího tisíciletí 98% naději na přežití na rozdíl od pouhé 10% naděje v období před zavedením této chemoterapie. Současné přežití 3/4 dětí nemocných zhoubnými nádory lze připsat převážně vlivu chemoterapie, i když se operativní obory a radioterapie v léčbě nádorů za půl století také zlepšily. Určitý podíl na úspěšnosti léčby dětí ve srovnání s dospělými má i podstatně nižší výskyt jiných chorob. Starší osoby častěji trpí dalšími nemocemi, které s nádorem nesouvisejí, ale protinádorovou léčbu omezují. Velmi významně se uplatňuje centralizace péče o tyto pacienty a jednotný postup podle přesně definovaných diagnostických i léčebných protokolů pro jednotlivé nádory. Protokoly jsou většinou sestavovány a užívány v rámci velkých, zpravidla mezinárodních skupin a zajišťují nemocným dětem péči na úrovni současných znalostí. Navíc jen při používání těchto protokolů lze vyhodnocovat a dále vyvíjet zvolené postupy. Výhledy do blízké budoucnosti V posledním desetiletí se však zdá, že možnosti dalšího prodlužování přežití současnými třemi základními modalitami (operační léčbou, radioterapií a chemoterapií) jsou již z větší části vyčerpány. Protinádorová chemoterapie se od čtyřicátých let minulého století, kdy byl poprvé použit dusíkatý yperit k léčbě lymfomů a některých solidních nádorů, bouřlivě rozvíjela. Zavádění nových cytostatik do klinické praxe dosáhlo maxima v šedesátých letech. Tehdy se začalo používat čtrnáct nových cytostatik, zatímco v posledním desetiletí minulého století to byla pouze čtyři. Navíc prová- 436 Vesmír 83, srpen 2004 http://www.vesmir.cz
zí protinádorovou chemoterapii řada poměrně závažných nežádoucích účinků. Radioterapie a operační léčba nepostihuje generalizované onemocnění. Kromě toho má radioterapie nežádoucí účinky, které zvlášť výrazně postihují vyvíjející se organizmus. Například u mozkových nádorů můžeme použít ozařování až u dětí starších tří let, u mladších by nenávratně poškodilo dosud ne zcela vyvinutý mozek. Nové léčebné postupy V současnosti probíhají preklinické experimenty i klinické studie s léčebnými monoklonálními protilátkami, s antiangiogenní terapií, se specifickými inhibitory některých enzymů nezbytných pro nádorovou buňku, s induktory apoptózy, s genovou terapií a s viry selektivně napadajícími nádorové buňky. Z těchto moderních postupů se dětské onkologie týkají klinické studie s léčebnými protilátkami u neuroblastomu a lymfomů. Dále se u některých nádorů měkkých tkání prověřuje antiangiogenní léčba. Léčba šitá na míru Dalším z možných postupů zlepšování vyhlídek, a zvláště kvality života pacientů je léčba přizpůsobená riziku (risk adapted therapy). Pacienti se zařazují do prognostických podskupin podle klinických a molekulárněbiologických údajů, což umožňuje cílenější terapeutický přístup. Takové rozvrstvení dovolí použít intenzivnější terapii u pacientů s nejrizikovějšími formami nádorů, u méně rizikových nemocných naopak intenzitu léčby omezí, a sníží tak výskyt časných, a zvláště pozdních následků protinádorové léčby, aniž ohrozí její úspěšnost. Zároveň znamená ekonomickou úsporu. U většiny nádorů se takto postupuje pouze s ohledem na rozsah onemocnění klinické stadium. Zatím se pouze u neuroblastomu, leukemií a lymfomů bere v potaz biologická povaha nádorové buňky a pacienti se klasifikují do prognostických skupin, podle nichž se volí léčba. Neuroblastom je z pohledu prognózy patrně nejrozmanitější nádor. Existují formy, které mají takřka nezhoubný (benigní) průběh a mohou také samovolně ustoupit nebo vyzrát v nezhoubný nádor, někdy i při generalizovaném onemocnění. Sem patří skupina DNA- -aneuploidních kojeneckých nádorů, u nichž nebyl zmnožen (amplifikován) gen N-myc. Tito pacienti s velmi dobrou prognózou mo- 1. Výskyt zhoubných nádorů v různých věkových skupinách v ČR SLOVNÍČEK antiangiogenní léčba léčba, která tlumí novotvorbu cév nutnou pro růst a metastázování nádorů; nádorové ložisko bez cévního zásobení může dosáhnout velikosti nejvýše 1 2 mm 3 amplifikace zmnožení určitého genu, které se vyskytuje v nádorových buňkách poměrně často apoptóza složitě geneticky řízený proces, který vyústí v buněčnou smrt, tzv. buněčnou sebevraždu, má své místo v průběhu embryogeneze, při indukci a udržování imunitní tolerance i při likvidaci buněk s poškozeným genomem, viz článek na s. 468 autologní transplantace transplantovaná tkáň pochází od stejného jedince; např. před intenzivní chemoterapií se pacientovi odebere kostní dřeň, která se mu po léčbě vrátí cytostatika léky ničící proliferující buňky jsou účinné proti některým nádorům, ale neselektivní, takže poškozují i zdravé rostoucí tkáně, např. krvetvorbu, vlasy, sliznici trávicího traktu delece chybění části chromozomu; u nádorů bývají delece antionkogenů (genů, které brzdí růst nebo podporují vznik apoptózy); delece 1p36 je ztráta úseku p36 na 1. chromozomu DNA-aneuploidie zmnožení obsahu DNA v buňkách podmíněné zmnožením některých chromozomů; vyskytuje se nejčastěji v buňkách nádorových DNA-ploidie obsah DNA v buňkách lze zjišťovat např. průtokovým cytometrem; toto vyšetření na rozdíl od cytogenetického neinformuje o tom, které chromozomy chybějí nebo jsou zmnoženy, ale pouze o celkovém obsahu DNA; jeho výhoda proti vyšetření cytogenetickému je v tom, že nejsou potřeba živé buňky, je méně náročné, podstatně levnější a v řadě případů jako prognostický znak postačuje ektoderm zevní zárodečný list, vzniká z něj neuroektoderm, epidermis, epitel některých sliznic, žláz ad. entoderm vnitřní zárodečný list, vzniká z něj epitel sliznic a žláz zažívacího, dýchacího a zčásti močopohlavního systému ganglioneurom nezhoubný nádor z buněk primitivní neurální lišty, z nichž vznikají sympatická ganglia, je tvořen pouze diferencovanými buňkami Hodgkinova choroba systémové nádorové onemocnění lymfatické tkáně; vzniká nádorovou přeměnou centrofolikulárních lymfocytů GD2 gangliosid, který se vyskytuje pouze na buňkách neuroblastomu a nikde jinde gen c-myc, gen N-myc onkogeny kódující transkripční faktory; transkripční faktory kódované těmito onkogeny navozují vstup do fáze G 1 buněčného cyklu a přechod z fáze G 1 do fáze S; v nádorech se často vyskytují ve vysokých koncentracích; buněčné onkogeny (c-onc) vznikají z části normálních genů (protoonkogenů), které za fyziologického stavu kontrolují růst, proliferaci a diferenciaci; jejich transformace, resp. aktivace je důsledkem mutace nebo jiné genetické poruchy gen TRK-A gen pro receptor, který váže NGF (nervový růstový faktor), vyskytuje se na nervových buňkách a u neuroblastomu je jeho přítomnost známkou lepší prognózy genová léčba léčba založená na přenosu genetické informace, a to integrací nového genetického materiálu do genomu buňky nebo inhibicí jeho části kyselina 13-cis-retinová (izotretinoin) syntetický derivát vitaminu A, který podporuje vyzrávání některých zhoubných nádorů v nezhoubné; používá se jako součást léčby u neuroblastomu a některých leukemií leukemie zhoubné onemocnění vycházející z krvetvorných buněk (Vesmír 83, 318, 2004/6) lymfom různorodá skupina zhoubných onemocnění vycházejících z lymfocytů v různých fázích vývoje (Vesmír 83, 377, 2004/7) meduloblastom zhoubný nádor mozku z primitivních neuroektodermálních buněk, který postihuje nejčastěji mozeček metastáza druhotné ložisko zhoubného nádoru mezoderm střední zárodečný list, vzniká z ektodermu, dává vznik pojivové tkáni, svalstvu, cévám, části močopohlavního systému nefroblastom zhoubný nádor ledviny dětského věku odvozený od primitivní tkáně, z níž se vyvíjí ledvina (od metanefrogenního blastému) neuroblastom zhoubný nádor z buněk primitivní neurální lišty, z nichž vznikají sympatická ganglia; vyskytuje se v retroperitoneu, zvláště v oblasti nadledviny, v pánvi a v mezihrudí neuroektoderm mateřská tkáň nervové tkáně, pigmentových buněk, některých endokrinních buněk; vzniká z ektodermu névus vývojové anomálie, které mají nejčastěji ráz chybného spojení tkáně, mezi něž patří např. pigmentové névy (mateřská znaménka) nebo hemangiomy; mohou být součástí névových chorob, z nichž nejznámější je neurofibromatóza (von Recklingahusenova choroba) sarkom zhoubný nádor pojivové, krvetvorné a lymfatické tkáně nebo svalu sekundární zhoubné nádory zhoubný nádor vzniklý u osoby vyléčené ze zhoubného nádoru sympatikus část autonomního nervového systému; podílí se na řízení činnosti vnitřních orgánů a cév zárodečné listy viz ektoderm, entoderm a mezoderm http://www.vesmir.cz Vesmír 83, srpen 2004 437
Tabulka I. Zastoupení nádorů u dětí a dospělých, podle údajů ÚZIS Tabulka II. Nejčastější pozdní následky protinádorové léčby u dětí hou mít metastázy do kůže, jater i kostní dřeně a současná medicína by pro ně mohla být dokonce nebezpečná. Často používaná ultrazvuková vyšetření totiž neuroblastom naleznou a odsoudí k léčbě i ty jedince, jejichž nádor by sám ustoupil nebo vyzrál v nezhoubný ganglioneurom. Takovou možnost ústupu nebo vyzrávání do biologicky příznivé formy neuroblastomu u kojenců potvrdily i patologicko-anatomické studie. Během nich při pitvě kojenců (do tří měsíců věku), kteří zemřeli z jiných příčin než nádorových, patolog aktivně vyhledával i velmi malá ložiska neuroblastomu. Ta byla u nich prokázána čtyřicetkrát častěji, než se vyskytují v populaci. Naproti tomu velmi špatnou prognózu má forma neuroblastomu, která postihuje děti starší jednoho roku, má amplifikován gen N-myc, dochází u ní k deleci 1p36 a má nízkou expresi genu TRK-A. U této skupiny pacientů se nádor často vrací, i když v době stanovení diagnózy nejsou přítomny metastázy a zpočátku dobře odpovídá na chemoterapii. Ukázalo se, že podle věku při počátku onemocnění a podle molekulárněbiologických znaků (DNA-ploidie a počtu kopií genu N-myc) lze pacienty rozdělit do tří skupin s různou prognózou. 1 Pro jednotlivé skupiny jsou používány různé terapie. U skupiny s nejlepší prognózou zpravidla dostačuje operace, u třetí skupiny s nejhorší prognózou se přistupuje k velmi intenzivní léčbě včetně vysokých dávek chemoterapie s následnou autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk, s imunoterapií monoklonální protilátkou proti GD2 a s bioterapií kyselinou 13-cis-retinovou. Léčba je mimořádně náročná nejen pro pacienta, ale i z hlediska nákladů. Obdobný vztah byl nalezen mezi horší prognózou meduloblastomu a amplifikací genu c-myc. Pracovníci heidelberského Centra pro výzkum nádorů uvádějí, že pro další osud pacienta je biologická povaha nádoru stejně významná jako rozsah operace. Bylo prokázáno, že prognóza nádoru u dětí s meduloblastomem, který má amplifikován gen c-myc, se neliší v závislosti na radikalitě operace a dlouhodobě přežívá méně než 30 % léčených. U pacientů bez tohoto znaku závisí další prognóza na radikalitě výkonu. Nemocní se zbytkem nádoru po operaci o objemu nad 1,5 cm 3 přežívají ve 30 40 % pět let. Po makroskopicky radikálním odstranění nádoru přežívají pět let více než v 70 %. V současné době používáme v ČR intenzivnější chemoterapii u dětí po operaci meduloblastomu, jestliže neurochirurg nemohl nádor radikálně odstranit nebo je-li v nádorových buňkách 1) V současnosti americká pracovní skupina dětské onkologie navrhla klasifikační schéma neuroblastomu, které na základě klinického stadia, věku při záchytu onemocnění, počtu kopií genu N-myc, DNA-ploidie a histologické klasifikace dělí pacienty do skupin s dobrou, střední a špatnou prognózou. Obdobnou klasifikaci využívá i evropská pracovní skupina pro léčbu neuroblastomu, jejíž součástí je i naše pracoviště. 438 Vesmír 83, srpen 2004 http://www.vesmir.cz
amplifikován gen c-myc (bez ohledu na radikálnost operace). Pozdní následky léčby Intenzivní chemoterapie, mnohdy kombinovaná s radioterapií, zanechává na vyvíjejícím se organizmu řadu časných i pozdních nežádoucích stop (tab. II). Pozdní následky se projeví většinou pouze v menší míře. Je však nutné na ně myslet, včas jim předcházet, a pokud se vyskytnou, ihned je začít léčit. Nejobávanějšími z nich jsou sekundární zhoubné nádory. Na jejich vzniku se podílí kancerogenní účinek chemoterapie a radioterapie, vlivy genetické a řada dalších, dosud ne zcela jasně probádaných faktorů. Proto by mělo být doživotní sledování osob vyléčených v dětském věku z nádorového onemocnění samozřejmostí. Tomu bohužel někdy brání nezájem rodičů i samotných vyléčených, jindy např. problémy s úhradou cestovného. Pozdních následků přibývá, protože pacienti déle přežívají a zavádějí se nové léčebné metody. Pozdní poškození způsobuje především radioterapie, vysokodávkovaná chemoterapie s následnou transplantací krvetvorných kmenových buněk a samozřejmě rozsáhlé operace. I tyto pozdní následky se však daří úspěšně omezovat. Jako příklad mohou posloužit kostní nádory, u nichž neoadjuvantní chemoterapie (která předchází radikálnímu operačnímu odstranění nádoru a jejímž cílem je nádor zmenšit, a tím usnadnit operaci) spolu s dokonalejšími operačními postupy a s novými typy endoprotéz častěji umožňují nahradit amputace resekcí kostí (odstraněním postižené kosti s dostatečným bezpečnostním lemem a jejím nahrazením endoprotézou nebo kostním štěpem). Vyhodnocení odpovědi nádorové tkáně na chemoterapii je vlastně testem citlivosti na cytostatika a umožňuje modifikovat další chemoterapii. Jiný případ přizpůsobení léčby s ohledem na pozdní následky představuje Hodgkinova choroba, u níž větší adresnost léčby umožňuje omezit u pacientů s příznivější prognózou intenzitu chemoterapie i radioterapie. U dětí s Hodgkinovou chorobou následuje po úvodní léčbě přešetření, a pokud nejsou nádorová ložiska patrná, v další chemoterapii se nepokračuje a přistoupí se k radioterapii. Velmi intenzivní léčebné postupy, včetně vysokodávkované chemoterapie, po níž následuje transplantace krvetvorných kmenových buněk, jsou vyhrazeny pro recidivující 2. Přežití pacientů přijatých na Kliniku dětské onkologie UK 2. LF a FN Motol v Praze: Nahoře pro diagnózu zhoubný nádor (všechny zhoubné nádory bez ohledu na druh). Podle V. Šmelhause a J. Kouteckého (Přehled pacientů Kliniky dětské onkologie FN v Motole a vývoje výsledků jejich léčby v letech 1976 2000. Klinická onkologie, Supplement Nový obor dětská onkologie, 85 92, 2003). Uprostřed pro diagnózu nefroblastom (ukázka dobře léčitelného nádoru). Dole pro diagnózu neuroblastomu (ukázka hůře léčitelného nádoru, u něhož se výsledky příliš nezlepšovaly; pro poznání, zda je zlepšení v posledních pěti letech skutečně významné, bude třeba ještě dlouhodobější sledování). 3. Detekce počtu kopií genu N-myc metodou FISH (fluorescenční in situ hybridizace) u neuroblastomu, kde má průkaz zmnožení tohoto genu velký prognostický význam. Zelený signál ukazuje centromery 2. chromozomů, červený počet kopií genu N-myc, který je na krátkém raménku 2. chromozomu. Vlevo dva 2. chromozomy, každý s jednou kopií genu N-myc, což je známka příznivější prognózy. Vpravo pět 2. chromozomů (nádor je aneuploidní) a velké množství kopií genu N-myc. Jde o vzácný případ aneuploidního neuroblastomu se zmnoženým genem N-myc, prognóza je horší. Snímek A. Vícha (archiv Kliniky dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol). http://www.vesmir.cz Vesmír 83, srpen 2004 439
Psychický stav pacientů pomáhají zlepšovat i různé akce pořádané Fakultní nemocnicí v Motole a Klinikou dětské hematologie a onkologie ve spolupráci s dobrovolnickými a neziskovými organizacemi. Mezi dětmi jsou velmi oblíbeny hudební vystoupení, divadelní představení a návštěvy významných osobností, ale i návštěvy dobrovolníků, kteří si s dětmi hrají nebo jim čtou či vyprávějí. Snímky Iveta Kučerová (Lifebook fotokroužek dobrovolníků Kliniky dětské hematologie a onkologie). nebo na primární terapii dostatečně neodpovídající onemocnění. Další cestou, jak lze omezit časné i pozdní následky protinádorové léčby, je vyšetření orgánů nebo systémů, o nichž víme, že by je použitá léčba mohla poškozovat. Tato vyšetření, která jsou před zahájením protinádorové terapie nezbytná, jasně definují protokoly. Komplexní péče Diagnostika nádorového onemocnění a protinádorová léčba spolu s diagnostikou, prevencí a léčbou včasných i pozdních následků terapie nejsou jedinou náplní péče o dítě nemocné nádorem. Toto onemocnění představuje nejen zátěž fyzickou, ale i psychickou a sociální. Proto je součástí komplexní péče o tyto děti a mladistvé i psychologická a sociální pomoc určena jak jim, tak jejich rodinám, a to v době protinádorové léčby i po jejím ukončení. Naším cílem není jen vyléčení tělesné, ale i psychické a sociální, aby byl uzdravený přijat společností jako její plnohodnotný člen. Léčebné výsledky dosahované u nás se v průběhu uplynulého půlstoletí výrazně zlepšily a jsou srovnatelné s výsledky publikovanými v ostatních vyspělých zemích. K jejich zlepšení by měl přispět také tento článek, protože se snaží upozornit na to, že zhoubné nádory se mohou vyskytovat i u dětí a mladistvých, u nichž se na ně nemyslí. To může pomoci k jejich včasnému odhalení, a tím i k lepším léčebným výsledkům, protože stejně jako u dospělých platí i u dětí, že největší naději na uzdravení mají nádory včas rozpoznané. Ö Autoři věnovali honorář Nadaci Národ dětem. /Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír./ K dalšímu čtení J. Koutecký, E. Kabíčková, J. Starý: Dětská onkologie pro praxi, Triton, Praha 2002 Článek vychází s podporou 440 Vesmír 83, srpen 2004 http://www.vesmir.cz