Léãba inzulinem Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie Institutu klinické a experimentální medicíny, Praha, Subkatedra diabetologie Institutu postgraduálního vzdûlávání ve zdravotnictví, Praha Souhrn Pelikánová T. Léãba inzulinem. Remedia 2004;14:317 323. Inzulin je hormon produkovan B buàkami Langerhansov ch ostrûvkû. Léãba inzulinem je indikována u v ech nemocn ch s diabetem 1. typu a u ãásti nemocn ch s diabetem 2. typu ãi sekundárním diabetem. Pfiedmûtem diskusí je indikace inzulinu u kriticky nemocn ch pacientû na jednotkách intenzivní péãe. V souãasné dobû jsou u nás k dispozici inzuliny získané ze zvífiecích pankreatû, inzuliny lidské (humánní) a inzulinová analoga. Podle rychlosti nástupu biologického úãinku, vrcholu pûsobení a trvání úãinku po s.c. podání se inzuliny dûlí na ultrakrátce pûsobící, krátce pûsobící a inzuliny s prodlouïenou dobou úãinku. K dosaïení optimální kompenzace diabetu se volí rûzné taktiky podávání inzulinu (konvenãní a intenzifikované inzulinové reïimy). Nedílnou souãástí léãby inzulinem je zapojení pacienta do léãebného procesu a jeho edukace. Klíãová slova: diabetes mellitus inzulin inzulinové reïimy. Summary Pelikánová T. Insulin therapy. Remedia 2004;14:317 323. Insulin is a hormone produced by the beta-cells in islets of Langerhans. Insulin therapy is indicated in all patients suffering from diabetes type 1 and in a part of patients with diabetes type 2 or in those with secondary diabetes. Indication of insulin therapy in critically ill patients treated in the intensive care units is recently being discussed. Currently, there are different types of insulin available in this country there is insulin produced from animal pancreas, human insulin and insulin analogues. Insulins are divided in three classes of insulin in accordance with their specific time of activity onset, their peak efficiency and duration of their effect: insulins with ultrashort effectivity, with short effectivity and insulins with prolonged efficacy. In order to achieve the optimal control of diabetes, it is recommended to use different practices in insulin administration, such as conventional and intensified insulin therapy protocols. An integral part of insulin therapy is the patient s involvement in the therapeutical process and compliance as well as the patient s appropriate education. Key words: diabetes mellitus insulin insulin therapy protocols. Inzulin je hormon produkovan B buàkami Langerhansov ch ostrûvkû. Byl izolován v roce 1921 a o rok pozdûji poprvé pouïit v léãbû diabetu. Léãba inzulinem je indikována u v ech nemocn ch s diabetem 1. typu a u ãásti nemocn ch s diabetem typu 2 ãi sekundárním diabetem. Pfiedmûtem diskusí je indikace inzulinu u kriticky nemocn ch pacientû na jednotkách intenzivní péãe. Inzulinové pfiípravky Inzulinové pfiípravky urãené k léãebn m úãelûm jsou vysoce ãi tûné neutrální vodné roztoky inzulinu tvofiícího smûs monomerû, dimerû, tetramerû a hexamerû, které vznikají nekovalentní vazbou inzulinu se zinkem. Kromû látek, které ovlivàují délku úãinku inzulinu, obsahují fiadu konzervaãních, stabilizujících a pufrujících pfiísad [1 6]. Jednotlivé pfiípravky mûïeme charakterizovat podle pûvodu, ãistoty a fyzikálnû-chemického sloïení, které je hlavní determinantou délky pûsobení, tj. jeho farmakokinetiky a farmakodynamiky. V souãasné dobû jsou u nás k dispozici inzuliny lidské (humánní), inzulinová analoga a inzuliny získané ze zvífiecích pankreatû [1 5]. Zvífiecí inzulin Získává se zvepfiov ch ãi hovûzích pankreatû. Pfiípravky jsou vût inou vysoce ãi tûné monokomponentní (MC). Inzuliny rûzn ch Ïivoãi n ch druhû se li í pofiadím aminokyselin v fietûzci. Vepfiov inzulin se od lidského li í v 1 aminokyselinû a hovûzí ve 3 aminokyselinách. Vzhledem k riziku pfienosu spongiformní encefalopatie je od roku 1999 doporuãeno FDA neuïívat v léãbû hovûzí pfiípravky a v nûkter ch zemích vãetnû USA jsou staïeny zobûhu. Lidsk inzulin (humánní) Lidsk inzulin je polypeptid s molekulovou hmotností 5 807 Da, kter obsahuje 51 aminokyselin. Jeho sumární vzorec je C257H383N65O77S6. Vyrábí se biosynteticky pomocí pfienosu rekombinantní DNA do buàky Escherichia coli (prb) ãi Saccharomyces cerevisiae (pyr). Oznaãuje se zkratkou HM. Analoga inzulinu Jde o biosynteticky pfiipravené molekuly inzulinu, které se od humánního inzulinu li í na urãit ch pozicích aminokyselin a mají specifické vlastnosti. Pfiíkladem ultrakrátce pûsobících inzulinû, které napodobují prandiální sekreci inzulinu, je inzulin lispro ãi inzulin aspart. Naopak prodlouïen úãinek má inzulin glargin (Lantus, Aventis). U vût iny nemocn ch není klinicky v znamné, zda jsou léãeni inzulinov m analogem, monokomponentním ãi lidsk m inzulinem. Inzuliny mohou vést bez ohledu na svûj pûvod k tvorbû neutralizaãních protilátek. Vznik alergické reakce ãi rezistence vûãi inzulinu na imunologickém podkladû je dnes velice vzácn a v klinické praxi není zfiejm v znamnûj í rozdíl v antigenicitû inzulinû. PÛvod inzulinu také sám o sobû neovlivní kompenzaci diabetu, která závisí spí e na edukaci nemocného, schopnosti provádût selfmonitoring a na volbû inzulinového reïimu. Pozitivní roli v tomto smyslu hraje aplikaãní forma (inzulin v náplních do per). Z ekonomick ch dûvodû je zatím uplat- Àována urãitá regulace v pfiedepisování HM inzulinû vázaná právû na jejich aplikaãní formu a inzulinov ch analog. HM inzulin do inzulinov ch per je plnû hrazen zdravotními poji Èovnami pfii léãbû nemocn ch léãen ch intenzifikovan mi inzulinov mi reïimy. Koncentrace inzulinu v pfiípravcích dostupn ch u nás je 100 IU/ml. Inzulin je distribuován v lahviãkách po 10 ml nebo v bombiãkách (cartridge, penfilly, patrony) po 1,5 ml nebo 3,0 ml pro inzulinová pera. Druhy inzulinû podle délky pûsobení Podle rychlosti nástupu biologického úãinku, vrcholu pûsobení a trvání úãinku po s.c. podání, které pfiímo souvisí s jejich farmakokinetikou a farmakodynamikou, dûlíme inzuliny na ultrakrátce pûsobící, krátce pûsobící a inzuliny s prodlouïenou dobou úãinku. Mezi stfiednû dlouze pûsobící inzuliny lze zafiadit i stabilizované smûsi inzulinû. ProdlouÏení úãinku je dosaïeno zmûnou fyzikálnû-chemick ch vlastností pfiípravku, která sníïí jeho rozpustnost pfii 317
Farmakokinetika endogenního inzulinu, krátce pûsobícího HM inzulinu a inzulinu lispro Obr. 1 upraveno podle [28] Brink, 2000 fyziologickém ph a zpomalí absorpci inzulinu z podkoïí. V souãasné dobû se pouïívá dvou základních postupû: a) kombinace se zásaditou bílkovinou protaminsulfátem a mal m mnoïstvím zinku (isophan, Neutral Protamin Hagedorn-NPH) nebo b) krystalizace inzulinu v pfiítomnosti iontû zinku (lente inzuliny) [6]. Pfiípravky jsou neutrální suspenzí komplexû inzulinu s vût ím mnoïstvím Zn 2+. Velikost krystalû, která závisí na ph prostfiedí bûhem krystalizace, urãuje délku pûsobení inzulinu. Nejrychleji se absorbuje amorfní (mikrokrystalická) forma. Krystalické suspenze velk ch romboedrick ch krystalû se absorbují velmi pomalu a smûsi amorfní a krystalické formy v pomûru 30 : 70 se kinetikou úãinku inzulinu blíïí isophan inzulinûm. Lidsk inzulin má ve srovnání s odpovídajícím typem MC inzulinu Ïivoãi ného pûvodu ponûkud rychlej í nástup úãinku s dfiívûj ím dosaïením maximálního úãinku a krat í dobou pûsobení. Rozdíly jsou tím vût í, ãím je pûsobení inzulinového pfiípravku del í. Obdobné rozdíly platí pfii srovnání vepfiové a hovûzí varianty inzulinu [6 8]. Ultrakrátce pûsobící inzuliny. Do této skupiny fiadíme i ultrakrátce pûsobící inzulinová analoga. V âeské republice jsou bûïnû dostupná dvû krátce úãinkující analoga inzulinu: inzulin lispro (Humalog, Eli Lilly), charakterizovan zámûnou aminokyseliny lysinu za prolin v molekule inzulinu, a inzulin aspart (NovoRapid, NovoNordisk). Jejich úãinek se dostavuje do 15 minut, maximum úãinku je za 30 45 minut a úãinek trvá pouze 2 5 hodin. Oba tyto inzuliny se ve srovnání s krátce pûsobícími lidsk mi inzuliny rychleji a pravidelnûji vstfiebávají zpodkoïí a zatím nejlépe zdostupn ch inzulinû napodobují prandiální sekreci [3,9]. Srovnání farmakokinektiky endogenního inzulinu, krátce pûsobícího HM inzulinu a inzulinu lispro viz obr. 1. Ultrakrátké inzuliny je moïné aplikovat tûsnû pfied jídlem ãi po jídle. Jsou pouïitelné v léãbû nemocn ch s diabetem ve vûku nad 3 roky. ProtoÏe mají také krat í biologick úãinek, jsou spojeny s niï ím rizikem hypoglykémií za 3 4 hodiny po jídle. Jsou urãeny k nitroïilní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální aplikaci a mohou b t uïity do inzulinov ch pump. Nelze je míchat v jedné stfiíkaãce s inzuliny s prodlouïen m úãinkem. Krátce (rychle) pûsobící inzuliny jsou neutrální vodné roztoky inzulinû (krystalick inzulin, rozpustn inzulin) urãené k nitroïilní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální aplikaci. Jejich úãinek nastupuje za 15 30 minut po s.c. podání, vrcholí za 1 3 hodiny a trvá obvykle 4 6 hodin. Délka úãinku je pfiímo úmûrná velikosti dávky. Stfiednû dlouze (rychle) pûsobící inzuliny jsou zkalené substance, urãené pouze pro subkutánní a intramuskulární podání. Nelze je aplikovat nitroïilnû. Chemicky jde o protaminové inzuliny nebo o smûsi amorfní a krystalické formy inzulinu v pomûru 30 : 70. Jejich úãinek nastupuje za 1 3 hodiny, trvá aï 24 hodin a maximum úãinku je mezi 4. a 12. hodinou po podkoïní aplikaci. Dlouze pûsobící inzuliny jsou krystalické suspenze velk ch romboedrick ch krystalû s velmi pomalou absorpcí, urãené pouze pro subkutánní a intramuskulární podání. Nelze je aplikovat nitroïilnû. Po Tab. 1 INZULINOVÉ P ÍPRAVKY DOSTUPNÉ V âr PODLE DÉLKY PÒSOBENÍ ultrakrátké krátké stfiednû dlouhé dlouhé stabilizované smûsi zaãátek pûsobení za 0 15 minut za 30 minut za 1 2,5 hodiny za 2 3 hodiny Insulin-HM MIX 30 maximální úãinek mezi 30 45 minutami mezi 1 3 hodinami mezi 4 8 hodinami mezi 10 18 hodinami Mixtard 10 (20,30,40,50) délka pûsobení 2 5 hodin 4 6 hodin 12 24 hodin 24 36 hodin Humulin M1 (M2, M3, M4) Humalog (A) Insulin-HM R (L) Insulin-HM NPH (L) Ultratard HM (L) Insuman Komb typ 15 (typ 25, typ 50) NovoRapid (A) Actrapid HM (L) Insulatard (L) Humulin U (L) Humulin R (L) Monotard HM (L) **Lantus (A) Insuman Rapid (L) Humulin N (L) * Velosulin HM (L) Humulin N (L) * Insuman Infusat (L) Insuman Basal (L) Vysvûtlivky A inzulinov analog, L lidsk inzulin, V vepfiov inzulin, H hovûzí inzulin * Velosulin a Insuman Infusat jsou urãeny pfiedev ím do inzulinov ch pump ** nástup úãinku za 3 4 hodiny, nemá maximum, doba úãinku 24 36 hodin 318
podkoïní aplikaci nastupuje úãinek za 3 4 hodiny a trvá 26 28 hodin (humánní), resp. 32 36 hodin (hovûzí). Vzhledem k vysoké variabilitû v absorpci se pfiestávají pouïívat. V klinické praxi by je mûla nahradit dlouze pûsobící inzulinová analoga, jejichï absorpce je standardní a prakticky nemají vrchol pûsobení. Jako první byl v roce 2000 zaregistrován FDA inzulin glargin (Lantus, Aventis), kter je od konce roku 2003 dostupn i v âeské republice. Jeho preskripce je zatím omezena na diabetologická centra, ale vzhledem k jeho vlastnostem by bylo Ïádoucí jeho roz ífiení do bûïn ch diabetologick ch ambulancí. Nadûjn mi se jeví pfiípravky, v nichï je prodlouïení úãinku dosaïeno navázáním mastné kyseliny na fietûzec inzulinu. Mastné kyseliny se pak váïí na albumin séra a molekula inzulinu déle pfietrvává v obûhu. Pfiípravky, které jsou nyní ve fázi klinického zkou ení, jsou napfiíklad inzulin detemir (NN304, NovoNordisk), kde je prodlouïení úãinku dosaïeno navázáním kyseliny myristové [10], nebo inzulin WW99-S32 (Eli Lilly). Stabilizované smûsi inzulinu (kombinované inzuliny) Jde o smûs krátce úãinkujícího a isophan (NPH) inzulinu v pomûru 10 : 90, 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60 a 50 : 50. Pfiíkladem je série inzulinû Mixtard (10 : 90, 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60 a 50 : 50), Humulin M1 4 (ãíslo znaãí podíl krátce pûsobícího inzulinu ve smûsi, tj. M1 obsahuje 10 % krátce pûsobícího a 90 % isophan inzulinu), Insuman H Komb typ 15, 25, 50 (ãíslo znaãí podíl krátkodobého inzulinu v procentech) a Insulin-HM mix 30. Indikace tûchto inzulinû je vhodná u inzulinov ch reïimû, kde pouïíváme v jedné dávce kombinace krátce pûsobícího a stfiednû dlouze pûsobícího inzulinu. V echny v e uvedené inzuliny jsou lidské [1 5]. Relativní novinkou jsou stabilizované smûsi inzulinov ch analog, které umoïàují redukovat poãet aplikací pfii pouïití krátce pûsobících analog. Od roku 2003 je pod názvem Novomix 30 Penfill v âeské republice dostupná stabilizovaná smûs inzulinu aspart (30 %) a inzulinu aspart protamin (70 %). Jde o bifázick inzulin s úãinkem nastupujícím za 10 20 minut po aplikaci, s maximem za 1 4 hodiny a s trváním úãinku asi 24 hodin. Pfiehled pfiípravkû na na em trhu rozdûlen ch podle délky úãinku inzulinu uvádí tab. 1. Udávané ãasy popisující úãinek inzulinu jsou pouze orientaãní vzhledem k intra- a interindividuální variabilitû v absorpci inzulinu. Jedna dávka inzulinu dennû Obr. 2a Intermediární inzulin (Insulatard, Humulin N či Insuman Basal) se podává v jedné dávce ve 22 hodin před spaním. Obvykle stačí dávka 12 16 IU, která potlačí noční produkci glukózy v játrech a sníží ranní hyperglykémii. Postprandiální potřeba inzulinu během dne je pak zvládnutelná deriváty sulfonylurey. Režim je vhodný pro nemocné s diabetem 2. typu bez výrazné nadváhy s hyperglykémií nalačno a nevelkými vzestupy glykémie během dne. U nemocných s nadváhou lze použít kombinaci s metforminem. Nepřekračovat dávku 24 IU/den! Dvû dávky inzulinu dennû Obr. 2b Nemocný aplikuje krátce působící inzulin v kombinaci s intermediárním inzulinem ve dvou denních dávkách vždy před jídlem, ráno obvykle 2/3 a večer 1/3 celkové denní dávky (např. Insulin-HM R + Insulin-HM NPH; nebo Actrapid HM + Insulatard). Kombinaci inzulinu je možné nahradit stabilizovanou směsí inzulinů (Mixtard, Humulin M, Insuman komb), obvykle s 20 % až 30 % krátce působícího inzulinu. Nepřekračovat celkovou denní dávku 60 jednotek! Tfii dávky inzulinu dennû NeÏádoucí úãinky a komplikace léãby inzulinem Nejãastûj í komplikací inzulinoterapie jsou hypoglykémie, které obvykle souvi- Obr. 2c Krátkodobý inzulin v kombinaci s intermediárním inzulinem je aplikován ráno, krátkodobý inzulin před večeří a intermediární ve 22 hodin před spaním (např. Insulin-HM R + Insulin-HM NPH ráno, Insulin-HM R před večeří a Insulin-HM NPH před spaním). Tato taktika představuje přechod mezi konvenčním a intenzifikovaným inzulinovým režimem. Je vhodný pro diabetiky s vyššími ranními glykémiemi a nočními hypoglykémiemi. 319
sejí s chybami v léãebném reïimu [1 5]. Dal í skupina neïádoucích úãinkû je spojena s tvorbou protilátek proti inzulinu ãi nûkteré z jeho sloïek. Klinicky se mohou projevit jako lokální ãi celková alergická reakce, b t pfiíãinou lipodystrofie nebo odpovídat za vznik rezistence na inzulin. Vazba na protilátky mûïe b t odpovûdná za atypickou farmakokinetiku inzulinu, kter pfii nepravidelném uvolàování zvazby mûïe vést k nepfiedvídateln m hypoglykémiím [1 5]. V sledkem nesprávnû vedené léãby inzulinem spojené s podáváním vysok ch celkov ch dávek inzulinu, nejãastûji v jedné nebo ve dvou dávkách dennû, je navození nebo akcentace inzulinové rezistence a hyperinzulinismu, které jsou povaïovány za aterogenní faktor [11]. Taktika léãby inzulinem K dosaïení optimální kompenzace diabetu volíme rûzné taktiky podávání inzulinu (inzulinové reïimy), které schematicky rozdûlujeme na konvenãní a intenzifikované [1 5]. Pfiitom se snaïíme, aby celková denní dávka inzulinu byla co nejniï í, nejlépe do 40 IU/den. Obr. 3a Krátce působící inzulin se aplikuje před hlavními jídly (event. i před přesnídávkou a odpolední svačinou) a středně dlouho působící inzulin ve 22 hodin k překlenutí bazální potřeby inzulinu v noci, např. Actrapid HM před jídlem a Insulatard před spaním. Jde o velice dobře fungující útočný režim, který je využíván jak u hospitalizovaných nemocných s diabetem 1. i 2. typu k rychlé kompenzaci cukrovky, tak v dlouhodobé léčbě zejména u labilnějších pacientů. Při přetrvávající ranní hyperglykémii v souvislosti s dawn fenoménem se přidává malá dávka krátkodobého inzulinu ve 4 hodiny ráno. Obr. 3b Bazální sekrece se napodobuje středně dlouho působícím inzulinem aplikovaným 2x denně ráno před snídaní a ve 22 hodin před spaním (Insulatard, Humulin N). Krátkodobý inzulin před hlavními jídly (ráno, v poledne a večer), který hradí prandiální potřebu inzulinu, tvoří asi 50 % denní potřeby. Pokud k hrazení prandiální potřeby použijeme inzulinový analog (inzulin lispro, Humalog), je třeba zvýšit relativní podíl bazální dávky na 60 80 %. Platí, Ïe ãím krat í inzulin pouïijeme a ãím více dávek dennû nemocn aplikuje, tím tûsnûj í kompenzace je moïné dosáhnout pfii niï í celkové denní dávce inzulinu. Aplikace inzulinu je technicky zaji tûna plastikov mi injekãními stfiíkaãkami se zatavenou jehlou, dávkovaãi inzulinu (B-D pen, Novopen, Optipen) ãi inzulinovou pumpou (H-Tron, Minimed). Konvenãní terapie inzulinem znamená léãbu, kdy nemocn aplikuje inzulin v jedné nebo ve dvou dávkách dennû. Dobré kompenzace mûïeme pfii jejím pouïití dosáhnout pouze u diabetikû s vlastní sekrecí inzulinu, tj. pouze u diabetikû 2. typu. Obvykle uïívaná schémata konvenãních reïimû znázoràuje obr. 2. Intenzifikovaná terapie inzulinem pfiedstavuje podávání inzulinu zpûsobem, kter napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu, to znamená hradí jeho bazální a prandiální potfiebu. Pfiedpokladem úspû né intenzifikované léãby inzulinem je samostatná kontrola glykémií nemocn m a prûbûïné úpravy dávek inzulinu. U nemocn ch s diabetem 1. typu jde o jedin zpûsob léãby, kter umoïàuje dosáhnout trvale dobré kompenzace. Indikována je také u nemocn ch s diabetem 2. typu, u nichï selhaly reïimy konvenãní nebo kde by bylo nutné konvenãním zpûsobem podávat vysoké dávky inzulinu (nad 60 jednotek). Nejãastûji jde o nemocné se symptomatickou formou diabetické polyneuropatie, s diabetickou nohou, s interkurentním onemocnûním ãi v perioperaãním období. Prandiální sekreci inzulinu simulujeme injekcemi krátce nebo ultrakrátce pûsobícího inzulinu pfied jídlem. Bazální sekreci mûïeme hradit kombinacemi stfiednû dlouho pûsobícího inzulinu nebo pouïít inzulin glargin (Lantus). Problémem b vá substituce bazální potfieby v ãasn ch ranních hodinách, kdy fyziologicky stoupá potfieba inzulinu vlivem cirkadiánního rytmu kontraregulaãních hormonû, a dostupné inzulinové pfiípravky nemají potfiebnou farmakokinetiku. V sledkem b vá vzestup hladin glykémie v ranních hodinách, kter oznaãujeme jako fenomén úsvitu (dawn fenomén). Nejãastûji pouïívaná schémata intenzifikovaného inzulinového reïimu znázor- Àuje obr. 3. Pokud pouïijeme ultrakrátce pûsobící inzulinov analog, nestaãí k pokrytí bazální sekrece inzulinu pouze jedna dávka stfiednû dlouho pûsobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 3a), ale je tfieba rozdûlit NPH inzulin do 2 dávek (obr. 3b) nebo pouïít inzulin glargin v jedné dávce. Inzulin glargin je moïné podat v jedné denní dávce ráno nebo veãer. Typick intenzifikovan reïim vyuïívající kombinaci jedné dávky glarginu a ultrakrátk ch inzulinov ch analog je znázornûn na obr. 3d. Pfii pfievodu nemocného z NPH inzulinu na inzulin glargin (Lantus) obvykle postupujeme následujícím zpûsobem: Pokud byl aplikován NPH inzulin ve dvou dávkách, bude poãáteãní dávka glarginu odpovídat souãtu tûchto dávek. Pokud mûl nemocn NPH inzulin v jedné dávce, zv íme dávku glarginu asi o 30 %. Dal í úpravy dávkování glarginu provádíme zásadnû podle hodnot glykémie na laãno, a to cca o 2 jednotky nejdfiíve za 3 dny po pfiedcházející zmûnû. âastûj í úpravy jsou bezpfiedmûtné, protoïe nová hladina inzulinu pfii zmûnû dávkování se vzhledem k farmakokinetice glarginu ustálí aï po 3 dnech. PfiizpÛsobujeme i dávkování krátkého a ultrakrátkého inzulinu, kter je obvykle tfieba sníïit, pfiimûfienû glykémiím, které mûfiíme pre- a postprandiálnû. Praktick postup pfii pfievodu na inzulinová analoga z humánních variant inzulinu znázoràuje tab. 2. Kontinuální subkutánní infuze inzulinu inzulinovou pumpou je relativnû nejdokonalej í formou intenzifikované léãby inzulinem [4,12]. Inzulinovou pumpou trvale podáváme mikrodávky krátkodobého inzulinu podle algoritmu, jímï napodobujeme bazální a prandiální 320
(bolusovou) sekreci (obr. 3e). Inzulin je aplikován kanylou zavedenou vût inou do podkoïí bfiicha. K léãbû pumpou pouïíváme Velosulin, Humalog ãi NovoRapid. Jde o taktiku léãby, která ze v ech uveden ch nejvíce napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu a dovede zajistit glykémie blízké normálním hodnotám i tam, kde selhává obvyklá injekãní léãba. Pfiedpokladem pro její pouïití je pfiání pacienta, kter musí b t motivovan a schopn spolupráce. Hlavními indikacemi je neuspokojivá kompenzace s vyjádfien m dawn fenoménem a opakované hypoglykémie. Dal ími faktory, které podporují zahájení léãby inzulinovou pumpou, je progrese mikrovaskulárních komplikací, plánování tûhotenství ãi stavy po transplantaci ledviny. Obr. 3c Krátkodobý inzulin se podává ve více dávkách denně. Vzhledem k délce působení inzulinu je nutné podávat nejméně 4 a více dávek inzulinu denně. Čím větší počet dávek, tím útočnější režim je a tím rychleji se dosáhne kompenzace a snížení dávky. Nejčastěji se podává krátkodobý inzulin před snídaní, před obědem, před večeří (event. před přesnídávkou a svačinou), ve 22 hodin před spaním a ve 3 4 hodiny ráno. Edukace, selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulinu Nedílnou souãástí léãby inzulinem je zapojení pacienta do léãebného procesu a jeho edukace [13]. Selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulinu jsou indikovány pfiedev ím u pacientû léãen ch intenzifikovan m inzulinov m reïimem. U nemocn ch léãen ch konvenãními reïimy je situace komplikovanûj í a vïdy je tfieba zohlednit zpûsobilost nemocného. U dobfie kompenzovaného nemocného doporuãujeme sledovat 1 2x t dnû glykemick profil (stanovit glykémii vïdy pfied jídlem aplikací inzulinu: ráno, v poledne, veãer, pfied spaním, eventuálnû v noci v 1 a ve 4 hodiny). Glykémii je tfieba okamïitû ovûfiit pfii jak chkoli subjektivních obtíïích. âastûj í selfmonitoring je indikován v tûhotenství, u dûtí, pfii v skytu tûïk ch hypoglykémií a pfii zvlá tních situacích vyïadujících úpravy léãebného reïimu (cestování, posuny jídel, interkurentní onemocnûní, vût í fyzická aktivita, dekompenzace cukrovky, pocity hypo- ãi hyperglykémie). K dispozici je celá fiada kvalitních glukometrû s pfiíslu n mi testaãními prouïky (One Touch, GlucoTouch, Companion II, Glucometer Elite, Glucotrend, Accu Chek, Medisence). Odbûr krve je usnadnûn automatickou jehlou nebo lancetou (Softclix II, Autolet, Glukolet, Haemolance, Penlet II, Soft Touch, Medi Sence, Unistik 2). Nûkteré glukometry pracují s minimálním mnoïstvím krve (cca 0,3 µl) a umoïàují automatick odbûr zalternativního místa (FreeStyle, SofTact). Diabetes mellitus 1. typu Podávání inzulinu je absolutnû indikováno. U nemocn ch s diabetem 1. typu bylo jednoznaãnû doloïeno, Ïe intenzifikovaná inzulinová léãba vedoucí ke zlep ení metabolické kompenzace redukuje riziko vzniku a progrese mikrovaskulárních komplikací [14], metodou volby je proto intenzifikovaná léãba inzulinem (obr. 3) spojená se samostatnou kontrolou glykémií a úpravami dávek inzulinu. KaÏd nemocn by mûl b t vybaven nezbytn mi technick mi pomûckami, s nimiï by se mûl nauãit fiádnû zacházet. Obecná pravidla diety se kryjí s doporuãeními pro racionální v Ïivu. K úpravám dávek inzulinu mûïe nemocn vyuïít princip v mûnn ch jednotek. Podávání inzulinu nesmí b t nikdy pfieru eno. Nemocn musí b t pouãen, jak se zachovat pfii zvlá tních situacích, jako je horeãka spojená se Obr. 3d Bazální sekrece je zajištěna inzulinem glarginem v jedné ranní dávce a potřeba inzulinu k jídlu je pokryta ultrakrátkým inzulinem. Obr. 3e Podávání inzulinu inzulinovou pumpou. zvracením, pfii cestování, pfii zmûnách denního reïimu ãi jak pfiedejít hypoglykémii pfii fyzické zátûïi. V léãbû diabetu 1. typu nepouïíváme PAD ani samostatnû, ani v kombinaci s inzulinem. Základní vybavení nemocného glukometr + testaãní prouïky testaãní prouïky k testování glykosurie a ketonurie inzulinové pero (odpovídající zvolenému inzulinu), náhradní jehly 321
lancety k odbûrûm kapilární krve (glukagon 1 mg inj.). Frekvence ambulantních kontrol je individuální. U edukovaného dobfie spolupracujícího nemocného staãí náv tûva 1x za 2 3 mûsíce, pfii níï hodnotíme stav kompenzace a dal ích ukazatelû kvality léãby a provádíme screening komplikací. Diabetes mellitus 2. typu U nemocn ch s diabetem 2. typu má dlouhodobé zlep ení kompenzace a sní- Ïení hyperglykémie obdobn úãinek na progresi mikrovaskulárních komplikací jako u nemocn ch s diabetem 1. typu [15,16]. Prokázán byl i hraniãní úãinek na rozvoj komplikací kardiovaskulárních [15]. Pfiitom je dûleïitá míra dosaïené kompenzace, nikoli volba hypoglykemizujícího prostfiedku [15]. Péãe o nemocného s diabetem 2. typu proto zahrnuje komplexní pfiístupy, kter mi se snaïíme dosáhnout pfiimûfien ch hodnot krevního tlaku, sérov ch lipidû, tûlesné hmotnosti a optimální metabolické kompenzace pfii co nejmen ím hyperinzulinismu. Základním kamenem léãby je zmûna Ïivotního stylu, která zahrnuje dietní opatfiení a zv ení fyzické aktivity. DÛvodem pfievodu na inzulinoterapii [1 5] je obvykle selhání léãby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditû, tûï í nedostateãnost ledvin a jater a stavy spojené s pfiechodnou dekompenzací cukrovky, napfiíklad pfii operativních zákrocích, závaïnûj ích infekcích ãi jin ch akutních onemocnûních diabetikû. Samozfiejmou indikací inzulinu je akutnû vzniklá komplikace typu hyperosmolárního diabetického stavu ãi laktátová acidóza. Pfiítomnost dlouhodob ch cévních komplikací cukrovky není sama o sobû indikací k pfievodu na inzulin, pokud jsou nemocní tûsnû kompenzováni dietou ãi PAD. Tûsnou kompenzací, která by mûla b t zároveà jedním z cílû léãby diabetu, jsou hodnoty glykémie pfied jídlem do 6,5 mmol/l, za hodinu po jídle do 9 mmol/l a glykovan hemoglobin A 1c (HbA 1c ) do 7,5 % (kalibrace podle DCCT) ãi do 6 % (kalibrace podle IFCC, platná od 1. 1. 2002). Je logické, Ïe této kompenzace naprostá vût ina nemocn ch s chronick mi komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky v ichni nemocní se syndromem napfiíklad diabetické nohy a ãi s diabetickou neuropatií mûli b t léãeni inzulinem. Není potvrzeno, jak inzulinov reïim je nejv hodnûj í z hlediska kardiovaskulární mortality a douhodobé prognózy nemocn ch s diabetem 2. typu ani z hlediska ovlivnûní pfiirozeného prûbûhu choroby. Pfii volbû léãebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Typickou odchylkou u nemocn ch s diabetem 2. typu je porucha ãasné fáze sekrece inzulinu a postprandiální hyperglykémie, které mohou dosahovat hodnot nad 20 mmol/l, aniï by glykémie na laãno musely b t v raznû patologické. Obraz je dán nedostateãnou stimulovanou sekrecí inzulinu pfii bazálním hyperinzulinismu, kter celkem uspokojivû blokuje nadmûrnou noãní produkci glukózy játry. Tito Tab. 2 PRAKTICK POSTUP P I NASAZOVÁNÍ INZULINOV CH ANALOG inzulin glargin Lantus (pfievod z NPH) urãení úvodní dávky urãení doby aplikace úprava dal ích inzulinû (krátké a ultrakrátké) v reïimu úpravy dávek Lantusu 1 dávka NPH 100% 2 dávky NPH redukujeme o 30% libovolnû nemûnit dávku a pouãit o úpravách podle ranní glykémie na laãno zvy ovat cca o 2 j nejdfiíve za 3 dny ultrakrátká analoga (pfievod z humánních inzulinû) urãení dávky Humalogu sníïit dávky asi o 30 % ãi NovoRapidu urãení doby aplikace úprava dal ích inzulinû v reïimu tûsnû pfied jídlem po jídle NPH ve 2 dávkách ponechat nebo lehce zv it ranní dávku maximálnû o 10 % NPH v 1 dávce rozdûlit na 2 dávky a zv it o cca 30 % Lantus ponechat nebo lehce zv it dávku maximálnû o 10 % úpravy dávek podle glykémií pfied jídly (za 1 hodinu a za 3 4 hodiny po jídle) upravovat aktuálnû hned podle potfieby ±1 3 j nemocní b vají obvykle obézní a vïdy je na prvním místû snaha o redukci hmotnosti. Pfiidání inzulinu v jedné denní dávce pfied snídaní vût inou nevede ke zlep ení kompenzace. Úspû nûj í mûïeme b t s inzulinem ve dvou denních dávkách (obr. 2b) v kombinaci s metforminem ãi acarbosou. Optimálním pfiístupem u tûchto nemocn ch je redukce hmotnosti spolu s mal mi dávkami krátce nebo ultrakrátce pûsobícího inzulinu vïdy pfied jídlem (4 12 jednotek), eventuálnû opût v kombinaci s metforminem [3,4]. Pokud má nemocn ranní hyperglykémie, pfiidáváme noãní dávku stfiednû pûsobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 3a) nebo mûïeme pouïít inzulin glargin. S v hodou zahajujeme redukãní reïim spolu s intenzifikovanou inzulinovou léãbou bûhem hospitalizace v lûïkovém zafiízení, které zajistí moïnost prûbûïného monitorování a pruïn ch úprav inzulinu. Tento reïim mûïeme ponechat i dlouhodobû. Nejãastûj í chybou je podávání vysok ch dávek inzulinu v jedné nebo 2 denních dávkách dennû, bez snahy o redukci hmotnosti. Jinou vystupàovanou odchylkou je ranní hyperglykémie bez vût ích vzestupû postprandiálních glykémií bûhem dne. Vídáme ji obvykle u nemocn ch bez obezity. Obraz je dán nedostateãnou bazální sekrecí inzulinu, která pfiimûfienû nezablokuje noãní produkci glukózy játry. Stimulovaná sekrece inzulinu mûïe b t relativnû uspokojivá. U tûchto nemocn ch jsme ãasto úspû - ní s podáváním inzulinu v jedné dávce na noc [17 19]. Aplikujeme malou dávku stfiednû dlouho pûsobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 2a), kter m potlaãíme noãní glukoneogenezi a sníïíme ranní glykémii. Postprandiální potfieba je pak zvládnutelná deriváty sulfonylurey s krat ím biologick m poloãasem eliminace (glipizidem, gliclazidem) ãi prandiálními sekretagogy typu repaglinidu. U nemocn ch s nadváhou je v hodná obdobná kombinace inzulinu s metforminem. Pokud není kompenzace uspokojivá pfii jedné dávce inzulinu na noc, která by nemûla pfiekroãit 20 jednotek, rozdûlujeme inzulin do dvou dávek dennû (obr. 2b). Pfii reïimu dvou dávek dennû se obvykle udává, Ïe pomûr velikosti ranní a veãerní dávky je 2 : 1, vût ina neobézních nemocn ch s diabetem 2. typu v ak potfiebuje stejnou, nebo dokonce vy í dávku inzulinu veãer. Jednotlivá dávka je kombinací krátce a stfiednû pûsobícího inzulinu nejãastûji v pomûru 1 : 3. Pfii podávání inzulinu 2x dennû nepfiekraãujte celkovou denní dávku 60 jednotek. Pokud pfietrvává neuspokojivá kompenzace, pfiistupujeme k rozdûlení inzulinu do tfií (obr. 2c) a více dávek dennû, tj. k intenzifikovanému inzulinovému reïimu (obr. 3), kter má stejná pravidla jako u nemocn ch s diabeten typu 1. 322
Kombinovaná léãba PAD a inzulinem Neexistují studie, které by prokázaly, Ïe tento zpûsob léãby má proti monoterapii inzulinem jasné v hody z hlediska mortality a morbidity diabetikû ãi zhlediska pfiirozeného prûbûhu choroby. Naopak dvû dosud publikované metaanal zy potvrzují, Ïe kombinovaná léãba PAD a inzulinem nemá v tomto smûru Ïádné v hody proti monoterapii inzulinem [20,21]. Ve srovnání s monoterapií inzulinem by urãitou v hodou kombinované léãby mohla b t niï í celková dávka exogenního inzulinu (asi o 30 %), nutná k dosaïení srovnatelné kompenzace [20,21], a men í riziko pfiibírání na váze u obézních nemocn ch pfii pouïití metforminu [22,23]. Na druhé stranû sníïení dávky exogenního inzulinu pfii pouïití derivátû sulfonylurey nemusí znamenat skuteãné sníïení hyperinzulinismu, protoïe mûïe b t stimulována vlastní sekrece inzulinu, a kontrola hmotnosti je vïdy spí e otázkou motivace a spolupráce nemocného. Také zlep ení kompenzace cukrovky a pfiíznivé ovlivnûní hladiny krevních lipidû b vá u obou zpûsobû léãby srovnatelné pouze po ãasovû omezeném období. Urãité v hody související s kvalitou Ïivota má kombinace jedné dávky inzulinu na noc pfii stávající léãbû deriváty sulfonylurey ãi metforminem. U obézních nemocn ch je optimálním pfiístupem redukce hmotnosti, spolu s mal mi preprandiálními dávkami inzulinu. Pokud chceme kombinovat s PAD, pak bychom mûli volit spí e metformin ãi acarbosu. Pro kombinaci s inzulinem byly v roce 2003 zaregistrovány FDA i glitazony, nicménû v âeské republice tato kombinace zatím nebyla schválena. Souãástí léãby diabetu 2. typu je edukace zamûfiená nejen na léãbu inzulinem, ale zejména na zmûnu stravovacích zvyklostí a Ïivotního stylu vãetnû zákazu koufiení a edukaci t kající se prevence komplikací, se zvlá tním zfietelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy. Nejãastûj í chybou u nemocn ch s diabetem 2. typu je akcentace hyperinzulinémie a inzulinové rezistence pfii a) podávání inzulinu bez prûbûïné snahy o redukci hmotnosti a b) zvy ování celkové dávky inzulinu nad 40 60 IU/den v jedné nebo dvou injekcích dennû a váhání s pfievodem na intenzifikovan reïim. Podávání inzulinu u kriticky nemocn ch Inzulin je hormon s komplexními anabolick mi úãinky, kter zasahuje do fiady metabolick ch procesû a má i imunomodulaãní vlastnosti. V souãasné dobû probíhá fiada klinick ch studií, které testují v znam inzulinoterapie v jin ch indikacích, neï je diabetes mellitus. K nejv znamnûj ím patfií randomizovaná studie, jejíï v sledky byly publikovány v roce 2001, která hodnotila úãinek intenzivní inzulinové léãby vedoucí k normalizaci glykémie (4,6 6,1 mmol/l) u kriticky nemocn ch pacientû na jednotkách intenzivní péãe, u nichï byla provádûna umûlá plicní ventilace. V této studii, zahrnující 1 548 osob bez diabetu, redukovala intenzivní inzulinová léãba ãasnou mortalitu o 42 % a sníïila i v skyt dal ích komplikací [24]. Obdobnû bylo prokázáno, Ïe nitroïilní podávání inzulinu a tûsné kompenzace cukrovky bûhem akutního infarktu myokardu sniïuje ãasnou a pozdní mortalitu po koronární pfiíhodû. Pfiíznivé ovlivnûní ãasné mortality zhodnotila metaanal za 9 randomizovan ch studií [25], která doloïila, Ïe intravenózní podávání inzulinu, glukózy a draslíku (GIK) bûhem akutního IM redukuje ãasnou mortalitu v období hospitalizace o 23 %. Pozdní mortalita byla sledována ve védské randomizované studii Diabetes Mellitus and Inzulin Infusion in Acute Myocardial Infarction Study (DIGAMI). V této studii bylo sledováno 620 pacientû s diabetem 2. typu a akutním IM. Lep í kompenzace bûhem IM a v tûsném období po IM, které bylo dosaïeno intravenózní a poté s.c. aplikací inzulinu (minimálnû 3 mûsíce po IM), redukovala signifikantnû mortalitu za 1 rok po IM o 30 % [26] s pfietrvávajícím úãinkem po 3,4 letech, kdy rozdíl v mortalitû mezi intervenovanou skupinou a konvenãnû léãenou skupinou byl 11 % [27]. V sledky uveden ch studií by mûly mít bezprostfiední dopady v na í bûïné klinické praxi a zintenzivnit snahu o normoglykémii s pouïitím inzulinoterapie u pacientû na jednotkách intenzivní péãe, zejména u pacientû s akutními kardiovaskulárními pfiíhodami. Literatura [1] Home PD. Insulin therapy. In: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H (Eds). International textbook of diabetes mellitus. Second edition. Chichester: John Wiley & Sons, 1997;899 928. [2] Pickup JC, Williams G. Textbook of diabetes. Second Edition. London: Blackwell Science, 1998. [3] Andûl M, et al. Diabetes mellitus a dal í poruchy metabolismu. Praha: Galén, 2001;210. [4] Pelikánová T, Dryáková M, KoÏnarová R. Léãba inzulinem. In: Barto V, Pelikánová T, et al. Praktická diabetologie. 2. vydání. Praha: Maxdorf, 2000;140 70. [5] American Diabetes Association. Insulin administration. Diabetes Care 2002;25:S112 15. [6] Chadwick T. Insulin manufacture and formulation. In: Pickup JC, Williams G (Eds). Textbook of diabetes. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1991;357 70. [7] Everest J, Kerr D. Changing from porcine to human insulin. Drugs 1994;47:286 96. [8] Miles PDG, Levisetti M, Reichart D, et al. Kinetics of insulin action in vivo. Diabetes 1995;44:947 52. [9] Pelikánová T. Inzulin lispro analog humánního inzulinu. Remedia 1997;7:103. [10] Hermansen K, Madsbad S, Perrild H, et al. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care 2001;24:296 301. [11] Howard G, Leary DH, Zaccaro D, et al. For the IRAS Investigators. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996;93:1809 17. [12] KoÏnarová R, Jirkovská A, Pelikánová T. Léãba diabetikû inzulinovou pumpou. âas Lék âes 2001;140:227 29. [13] Jirkovská A, et al. Jak kontrolovat a léãit diabetes. Manuál pro edukaci. Praha: Panax, 1998. [14] DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long term complication in noninsulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993;329:977 86. [15] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837 53. [16] Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanes patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabet Res Clin Pract 1995;28:103 17. [17] Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care, 24, 2001, s. 758 767. [18] Shank ML, DelPrato S, DeFronzo RA. Bedtime insulin/daytime glipizide. Effective therapy for sulfonylurea failures in NIDDM. Diabetes 1995;44:165 72. [19] Soneru I, Agrawal L, Murphy J, Lawrence AM, Abraira C. Comparison of morning or bedtime insulin with and without glyburide in secondary sulfonylurea failure. Diabetes Care 1993;16:896 901. [20] Peters AL, Davidson MB. Insulin plus sulphonylurea agent for treating type 2 diabetes. Ann Intern Med 1991;115:45 53. [21] Pugh JA, Ramirez G, Wagner ML, Tuley M, Sawyer J, Friedberg SJ. Is combination sulphonylurea and insulin therapy useful in NIDDM patients? A meta-analysis. Diabetes Care 1992;15:953 9. [22] Raskin P. Combination therapy in NIDDM. N Engl J Med 1992;327:1453 4. [23] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854 65. [24] Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically III Patients. N Engl J Med 2001;345:1359 67. [25] Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Glucose-insulinpotassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: An overview of randomized placebo-controlled trials. Circulation 1997;96: 1152 6. [26] Malmberg K, Rydén L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenström A, Wedel H. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996; 17:1337 44. [27] Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Br Med J 1997;314: 1512 15. [28] Brink SJ. Insulin therapy and home monitoring for type 1 diabetes mellitus. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM (Eds). Diabetes Mellitus. A fundamental and clinical text. 2. vydání, Philadelphia: Lippincot Williams&Wilkins, 2000:488 500. 323