Přehledy- názory-diskuse

Transkript

1 Přehledy- názory-diskuse Strategie podávání inzulinu u nemocn ch s diabetem 2. typu Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie, IKEM, Praha Souhrn Pelikánová T.. Remedia 2010; 20: Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění, které je provázeno prohlubující se poruchou v sekreci inzulinu. U většiny nemocných je nutné ve fázi, která obvykle odpovídá poklesu sekreční kapacity B buněk pod 20 % normy, přistoupit k léčbě inzulinem. Léčbu inzulinem zahajujeme zpravidla v období, kdy nejsme schopni dosáhnout uspokojivé kompenzace perorálními antidiabetiky (PAD), a inzulin zůstává v současné době lékem druhé volby. Hlavním důvodem tohoto pragmatického přístupu není jen nutnost parenterální aplikace inzulinu, vyšší riziko hypoglykemií a přírůstků hmotnosti, ale zejména skutečnost, že v současné době chybějí přesvědčivé doklady o výhodách časné léčby inzulinem oproti léčbě PAD z hlediska snížení rizika kardiovaskulárních komplikací, mikrovaskulárních komplikací, nádorové mortality a prevence progresivního selhání B buněk. V léčbě můžeme použít veškeré dostupné inzulinové přípravky včetně inzulinových analog. U nemocných s diabetem 2. typu není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných, proto léčbu zahajujeme obvykle jednodušším schématem. Prakticky volíme některý z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů. Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinický odhad potřeby inzulinoterapie a substituce bazální a prandiální sekrece inzulinu postačuje hladina HbA 1c, výše glykemie nalačno a postprandiálně. Pokud nejsou přítomny kontraindikace, inzulin podávaný v jakémkoli režimu vždy kombinujeme s podáváním metforminu. Klíčová slova: léčba inzulinem inzulinová analoga diabetes mellitus 2. typu. Summary Pelikanova T. Insulin therapy strategies in patients with type 2 diabetes. Remedia 2010; 20: Type 2 diabetes mellitus is a disease characterized by progressive impairment of insulin secretion. Most patients whose beta-cell secretory capacity is below 20% of normal need insulin therapy. As the second-line therapy of choice, insulin therapy is started when oral antidiabetic drugs (OAD) are no longer effective in the control of blood glucose. The main reasons for this pragmatic strategy are the need for the parenteral administration of insulin, a higher risk of low blood glucose and weight gain and particularly the lack of compelling evidence for the benefit of early insulin therapy over OAD in terms of the reduction of cardiovascular complication risk, microvascular complication risk and tumor-related mortality and of prevention of progressive beta-cell failure. All available insulin therapies including insulin analogues are suitable for use in the treatment. As none of the insulin therapies has proved to be superior over others from the perspective of long-term prognosis in type 2 diabetic patients, the treatment is started with a simple therapeutic scheme, i.e. a conventional or intensified insulin therapy regimen, in accordance with the clinical picture. The clinical estimate of the need for insulin therapy and basal and prandial insulin replacement is based on the HbA1c level and fasting and postprandial blood glucose levels. In the absence of contraindications, any insulin therapy regimen should be combined with metformin. Key words: insulin therapy insulin analogues type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je jedním z projevû metabolického syndromu. Onemocnûní je provázeno rozvojem dlouhodob ch makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací a je spojeno s vy ím rizikem nádorû. Základní patogenetickou odchylkou pfii rozvoji diabetu 2. typu je inzulinová rezistence, ale rozhodujícím faktorem, kter podmiàuje progresi glukózové intolerance od normálního stavu aï k manifestaci diabetu a stojí v pozadí typického zhor ování klinického obrazu diabetu 2. typu, je progresivní selhání B bunûk. V souãasné dobû neexistuje zpûsob, jak postupující selhání zastavit. V urãité fázi, která obvykle odpovídá poklesu sekreãní schopnosti B bunûk pod 20 % normy, je léãba inzulinem nezastupitelná a jediná schopná udrïet hladinu glykemie v poïadovaném rozmezí. Postavení inzulinu v léãbû nemocného s DM 2. typu V souãasné dobû zûstává inzulin u nemocn ch s diabetem mellitem 2. typu stále lékem druhé volby. Léãbu inzulinem zahajujeme obvykle v období, kdy nejsme schopni dosáhnout uspokojivé kompenzace perorálními antidiabetiky (PAD). Hlavním dûvodem tohoto pragmatického pfií- 100

2 stupu není jen nutnost parenterální aplikace inzulinu, vy í riziko hypoglykemií a pfiírûstkû hmotnosti, ale zejména skuteãnost, Ïe v souãasné dobû chybûjí pfiesvûdãivé doklady o v hodách ãasné léãby inzulinem oproti léãbû perorálními antidiabetiky z hlediska sníïení rizika kardiovaskulárních (KV) komplikací, mikrovaskulárních komplikací, nádorové mortality a prevence progresivního selhání B bunûk [1]. Inzulin a kardiovaskulární mortalita a morbidita KV komplikace jsou nejãastûj í pfiíãinou úmrtí nemocn ch s diabetem. O v znamu normoglykemie v redukci rizika KV onemocnûní diabetikû se stále diskutuje. O rizikovosti hyperglykemie svûdãí celá fiada epidemiologick ch sledování, v nichï je, kromû laãné glykemie a HbA 1c, s nejvy - ím rizikem spojována postprandiální hyperglykemie (PPG). KaÏd pokles HbA 1c, byè v oblasti vysoce patologick ch hodnot, je sledován sníïením KV rizika. V sledky intervenãních studií sledujících efekt léãby zamûfiené na sníïení glykemií v ak nejsou ve srovnání s hypolipidemickou a antihypertenzní léãbou pfiesvûdãivé. UpozorÀují v ak na pomûrnû dlouhou dobu latence, po které se mûïe pfiízniv efekt normoglykemie projevit, a na nutnost diferencovaného pfiístupu k nemocn m. V znamnû pfiízniv efekt na redukci KV rizika má tûsná kompenzace diabetu zejména u osob ãasnû po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. UplatÀuje se tzv. metabolická pamûè. Naopak pfiíli agresivní léãba hyperglykemie u diabetikû s pokroãil mi komplikacemi a jiï manifestním KV onemocnûním mûïe kardiovaskulární riziko úmrtí dokonce zv it, pravdûpodobnû v souvislosti s v skytem hypoglykemií. V souãasné dobû není jasné, zda jsou nûkterá farmaka pouïívaná v léãbû hyperglykemie specificky v hodná z hlediska KV mortality, abychom byli oprávnûni pouïít jich jako lékû první volby. Z dosavadních intervenãních studií sledujících KV mortalitu vypl vá, Ïe léãba inzulinem je relativnû bezpeãná, nicménû nepfiiná í nemocn m v znamné v hody z hlediska rizika KV onemocnûní (UKPDS, DIGAMI 2) [2, 3]. Rozhodujícím faktorem je dosaïená kompenzace, nikoli prostfiedek, kter m jí bylo dosaïeno. Obdobnû bezpeãná je léãba metforminem (UKPDS) [2], pioglitazonem (PROACTIVE) [4], rosiglitazonem (RECORD, BARI2D) [5, 6], akarbózou (STOP-NIDDM) [7], ale také deriváty sulfonylurey (UKPDS, ADVANCE) [2, 8]. Doklady pro KV bezpeãnost zatím logicky chybûjí u novûj ích látek s inkretinov m úãinkem. Hlavní pfiekáïkou v dosaïení tûsné kompenzace jsou hypoglykemie, o nichï je také známo, Ïe zvy ují KV mortalitu (VADT) [9]. Je proto logické, Ïe pfiednost by mûla mít farmaka, jejichï podávání je spojeno s nízk m rizikem hypoglykemií, coï je fakt, kter teoreticky svûdãí proti pouïití inzulinu jako léku první volby. Inzulin a nádorová onemocnění Diabetes mellitus zvy uje v epidemiologick ch sledováních riziko nádorov ch onemocnûní napfiíklad riziko karcinomu (ca) prsu 1,2krát, ca pankreatu 1,8krát, ca endometria 2krát, riziko kolorektálního ca 1,3krát, ca moãového mûch fie 1,2krát. V intervenãních studiích v ak léãba hyperglykemie nevede k v znamné redukci rizika nádorov ch onemocnûní. Inzulin má prokazateln mitogenní a proliferaãní efekt in vitro. V sledky epidemiologick ch observaãních studií a metaanal z dostupn ch intervenãních studií ukazují, Ïe léãba inzulinem (bez ohledu na typ) zvy uje riziko vzniku karcinomû [10]. Toto riziko se zvy uje úmûrnû s celkovou dávkou inzulinu (dobou expozice). Pfii izolované léãbû inzulinem v trvání del ím neï 15 let se riziko vzniku karcinomu zvy uje aï pûtkrát. Zatím dostupná klinická data, byè operující s mal mi ãísly, nesignalizují vy í riziko vzniku karcinomu u inzulinov ch analog (ultrakrátce pûsobící analoga, detemir ani glargin) proti humánnímu inzulinu. Pro strategii podávání kombinace inzulinu s metforminem, kterou v souãasné dobû u nemocn ch s DM2 doporuãujeme, svûdãí epidemiologická sledování, v nichï metformin jednoznaãnû sniïuje riziko v voje ca (RR 0,8) a pfii souãasném podávání s inzulinem sniïuje inzulinem zv ené riziko karcinogeneze na polovinu [10]. Existují také doklady, Ïe léãba metforminem zlep uje odpovûì ca prsu na chemoterapii, blokuje rûst tumoru a prodluïuje remisi [11]. Podobnû nadûjné jsou glitazony metaanal zy zatím ukonãen ch studií ukazují na jejich bezpeãnost. Naopak deriváty sulfonylurey pravdûpodobnû zvy ují riziko karcinogeneze asi 1,3krát. Farmaka ze skupiny inkretinû zatím nejsou k dispozici dostateãnû dlouhou dobu, aby bylo moïné jejich pfiípadné dopady na riziko nádorového bujení definitivnû shrnout. Graf 1 Vývoj hmotnosti v průběhu léčby diabetu 2. typu ve studii UKPDS a ADOPT; podle [2, 13] Holman, et al., 2008; Kahn, et al., U nemocných dochází ke zvýšení hmotnosti nezávisle na způsobu léčby. Nejvyšší vzestup je ve skupině intenzivně léčené inzulinem (+ 8 kg za 12 let). Tito nemocní přibrali během 10 let o 4 kg více než nemocní, kteří byli léčeni konvenčním způsobem. Následuje rosiglitazon s hmotnostním přírůstkem v průměru 4,8 kg za 5 let, dále glibenklamid použitý v obou studiích. Metformin se jeví jako hmotnostně neutrální. 101

3 Tab. 1 ukazatel Tab. 2 CÍLOVÉ HODNOTY V LÉâBù DIABETIKA PODLE DOPORUâENÍ âeské DIABETOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI 2009 INZULINOVÉ P ÍPRAVKY (DOSTUPNÉ V âr) ROZDùLENÉ PODLE DÉLKY ÚâINKU ultrakrátké krátké stfiednû dlouhé dlouhé zaãátek pûsobení za min za 1/2 h za 1 3 h za 2 3 h maximální úãinek mezi min mezi 1 3 h mezi 4 16 h mezi h doba pûsobení 2 5 h 4 6 h h h stabilizované smûsi** Humalog (A) Actrapid HM (L) a) protamin-zink inzulin Lantus (A) Humalog KwikPen* Humulin R (L) Insulatard (L) Lantus SoloSTAR* NovoRapid (A) Insuman Rapid (L) Humulin N (L) Lantus OPTICLIC NovoRapid FlexPen* Insuman Basal (L) Levemir (A) Apidra (A) Apidra OPTICLIC Apidra SoloSTAR* b) zink-inzulin suspenze Levemir FlexPen* Humulin L (L) Monotard HM (L) Mixtard 30 (L) humánní rozpustn inzulin + protamin-zink-inzulin (NPH) Humulin M3 (L) humánní rozpustn inzulin + protamin-zink-inzulin (NPH) Insuman Komb typ 25 (L) humánní rozpustn inzulin + protamin-zink-inzulin (NPH) NovoMix 30 (A) aspart + protamin-zink-aspart (NPA) NovoMix 30 FlexPen* (A) aspart + protamin-zink-aspart (NPA) Humalog Mix 25 (50) (A) lispro + protamin-zink-lispro (NPL) Humalog Mix 25 (50) KwikPen* (A) lispro + protamin-zink-lispro (NPL) poïadovaná hodnota HbA 1c (%)* < 4,5 (< 6,0) glykemie v Ïilní plazmû nalaãno/pfied jídlem (mmol/l) 6,0 (< 7,0) hodnoty glykemie v plné kapilární krvi (selfmonitoring): nalaãno/pfied jídlem (mmol/l) 4,0 6,0 (< 8,0) postprandiální (mmol/l) 5,0 7,5 (< 9,0) krevní tlak (mm Hg) < 130/80 pfii proteinurii > 1 g/24 h u diabetu 2. typu < 125/75 pfii mikroalbuminurii u diabetu 1. typu krevní lipidy: celkov cholesterol (mmol/l) < 4,5 LDL cholesterol (mmol/l)** < 2,5 HDL cholesterol (mmol/l): muïi/ïeny > 1/> 1,2 triacylglyceroly (mmol/l) < 1,7 body mass index*** obvod pasu: Ïeny (cm)/muïi (cm) < 80 /< 94 celková dávka inzulinu/24 h/kg hmotnosti (IU) < 0,6 * HbA 1c glykovan hemoglobin, podle IFCC s normálními hodnotami < 4 %; ** u diabetikû po kardiovaskulární pfiíhodû LDL cholesterol < 2,0 mmol/l; *** u nemocn ch s nadváhou a obezitou je cílem trvalá redukce hmotnosti o 5 10 % V závorce jsou uvedeny doporuãené hodnoty pro diabetiky s vysok m kardiovaskulárním rizikem, tyto cílové hodnoty je vhodné stanovit individuálnû. A inzulinov analog; L lidsk inzulin; * pfiedplnûné inzulinové pero k jednorázovému pouïití; ** smûsi krátce nebo ultrakrátce pûsobícího a stfiednû dlouze pûsobícího inzulinu (ãíslo vyjadfiuje procento krátkého inzulinu ve smûsi) Inzulin a mikrovaskulární komplikace diabetu (retinopatie, nefropatie, neuropatie) Normoglykemie redukuje riziko mikrovaskulárních komplikací u DM2 bez ohledu na zpûsob farmakoterapie. Inzulin a progrese selhání B buněk V prûbûhu DM2 dochází k progresivnímu úbytku v sekreci inzulinu. Urãit ochrann vliv na B buàky má normoglykemie. Z dlouhodobého hlediska v ak v souãasné dobû nemáme k dispozici Ïádné léãebné prostfiedky, kter mi bychom mohli postupující úbytek sekrece inzulinu zastavit. Urãit ochrann vliv, kter se v ak pohybuje fiádovû v mûsících, byl popsán u glitazonû a zatím v experimentálních podmínkách pfii inkretinové léãbû. Dosud nejsou k dispozici jasné doklady, které by prokazovaly pfiípadn ochrann vliv ãasné léãby inzulinem, naopak v UKPDS progreduje selhání pfii v ech zpûsobech léãby, vãetnû inzulinoterapie [2]. S netrpûlivostí jsou oãekávány v sledky studie ORIGIN [12], která testuje vliv ãasného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy ãi s novû zji tûn m DM2 na progresi selhání B bunûk a KV mortalitu a která moïná pfiinese zmûny v zavedené léãebné strategii. Inzulin a nárůst hmotnosti Manifestace DM 2. typu a jeho léãba je provázena kontinuálním nárûstem hmotnosti, kter je nejvíce patrn v prvních tfiech letech po manifestaci onemocnûní. NárÛst hmotnosti v prûbûhu léãby je jedním z nejãastûj ích neïádoucích dûsledkû léãby diabetu, které mohou negativnû ovlivàovat pûvodnû pfiíznivé úãinky reïimov ch opatfiení a pouïit ch hypolipidemik, antihypertenziv i hypoglykemizujících prostfiedkû. NárÛst hmotnosti v prûbûhu léãby diabetu ve studii UKPDS [2] a ADOPT [13] dokumentuje graf 1. Obdobnû bylo v recentních intervenãních studiích, které testovaly vliv tûsné kompenzace na KV mortalitu, dokumentováno, Ïe intenzivní léãba vedoucí k niï ím hodnotám HbA 1c je provázena vût ími hmotnostními pfiírûstky neï konvenãní léãba diabetu [4, 5, 8, 14]. Inzulin je z hlediska hmotnosti nejobávanûj ím ze v ech hypoglykemizujících farmak. Kromû poklesu ztrát glukózy moãí hraje pfii léãbû inzulinem roli i skuteãné zv ení energetického pfiíjmu v dietû. Jeho pfiíãinou b vá strach z hypoglykemií, které nemocn preventivnû zajídá, nebo je to zajídání skuteãn ch ãi domnûl ch hypoglykemií, které mohou nepfiimûfienou léãbu inzulinem provázet. RovnûÏ se mûïe uplatnit i pfiím anabolick efekt inzulinu. Inzulin stimuluje lipogenezi a tlumí lipol zu v tukové tkáni; navíc ovlivàuje centrum sytosti a hladu v CNS. Indikace léãby inzulinem u DM 2. typu DÛvodem pfievodu nemocného s DM 2. typu na inzulinoterapii je obvykle selhání 102

4 léãby PAD, mûïe jím b t také alergie na PAD, gravidita, tûï í nedostateãnost ledvin a jater a stavy spojené s pfiechodnou dekompenzací cukrovky. Pfiítomnost dlouhodob ch cévních komplikací cukrovky není sama o sobû indikací k pfievodu na léãbu inzulinem, pokud jsou nemocní tûsnû kompenzováni dietou ãi PAD. Tolerovanou hodnotou u nemocn ch s diabetem je HbA 1c do 5,3 %. Je logické, Ïe této kompenzace naprostá vût ina nemocn ch s chronick mi komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky v ichni nemocní napfiíklad se syndromem diabetické nohy ãi s diabetickou neuropatií mûli b t léãeni inzulinem. Pfievod na inzulin indikujeme u nemocného s DM 2. typu na základû klinick ch projevû a laboratorních ukazatelû stavu kompenzace (HbA 1c, glykemie preprandiální a postprandiální). Stanovení hodnoty C-peptidu není pfii rozhodování o pfievedení na léãbu inzulinem rozhodující. Cílové hodnoty v léãbû diabetika, které vycházejí z doporuãení âeské diabetologické spoleãnosti ( uvádí tab. 1 [15]. Inzulinové pfiípravky V souãasné dobû jsou v léãbû cukrovky uïívány inzuliny lidské (humánní) a inzulinová analoga. Koncentrace inzulinu v pfiípravcích dostupn ch u nás je 100 IU/ml. Inzulin je distribuován v lahviãkách po 10 ml nebo v bombiãkách (cartridge, penfilly, patrony) po 3,0 ml pro inzulinová pera. V leto ním roce se objevila také jednorázová inzulinová pera s pfiedplnûn m inzulinem. Podle rychlosti nástupu biologického úãinku, vrcholu pûsobení a trvání úãinku po s.c. podání dûlíme inzuliny na ultrakrátce pûsobící, krátce pûsobící, stfiednû dlouze a dlouze pûsobící. Inzulinové pfiípravky dostupné u nás a rozdûlené podle délky úãinku znázoràuje tab. 2. Udávané ãasy popisující úãinek inzulinu jsou pouze orientaãní vzhledem k intraindividuální a interindividuální variabilitû v absorpci inzulinu [16]. Krátce působící humánní inzuliny a ultrakrátce působící inzulinová analoga (lispro, aspart, glulisin) pouïíváme v intenzifikovan ch inzulinov ch reïimech k náhradû prandiální potfieby inzulinu, pfiípadnû ke korekci hyperglykemie. Ultrakrátká inzulinová analoga se ve srovnání s krátce pûsobícími lidsk mi inzuliny rychleji a pravidelnûji vstfiebávají z podkoïí a zatím nejlépe z dostupn ch inzulinû napodobují prandiální sekreci. Je moïné je aplikovat tûsnû pfied jídlem ãi po jídle, aãkoli nejfyziologiãtûj í farmakokinetick profil, provázen poklesem postprandiálních glykemií a HbA 1c, je pfii aplikaci minut pfied jídlem. Brání hyperglykemii v ãasné fázi po pfiíjmu potravy, a protoïe mají krat í biologick poloãas, jsou spojena s niï ím rizikem hypoglykemií za 3 4 hodiny po jídle. To jsou vlastnosti, které by mohly b t teoreticky v hodné u obézních jedincû. Mezi jednotliv mi analogy existují drobné rozdíly ve farmakokinetice. V hodou glulisinu proti ostatním ultrakrátk m inzulinov m analogûm by mohlo b t pravidelnûj í vstfiebávání z podkoïí u obézních nemocn ch [17]. Rozdíl je pfiipisován odli né chemické struktufie glulisinu a nepfiítomnosti zinku v pfiípravku. U obézních diabetikû 2. typu byly po podání glulisinu dokumentovány niï í postprandiální v kyvy glykemií neï po aplikaci inzulinu lispro [18]. V klinick ch podmínkách v ak nejsou rozdíly mezi ultrakrátce pûsobícími inzulinov mi analogy pravdûpodobnû v znamné. Zcela pfiesvûdãivé nejsou ani v sledky posledních metaanal z z hlediska klinického pfiínosu inzulinu pûsobícího ultrakrátce proti humánnímu krátce pûsobícímu inzulinu [19, 20]. Středně dlouze působící (NPH) humánní inzuliny a dlouze působící inzulinová analoga (detemir a glargin) uïíváme k náhradû bazální sekrece inzulinu. Podávají se obvykle 1krát dennû. U glarginu není rozdíl mezi podáváním ráno, veãer, nebo ve 22 hodin. U nemocn ch s diabetem 1. typu je tfieba pfii kombinaci s ultrakrátk mi analogy rozdûlit detemir do dvou denních dávek, ménû ãasto je tfieba pouïít dvou denních dávek i u glarginu [21]. U nemocn ch s diabetem 2. typu podáváme glargin i detemir jedenkrát dennû, zpravidla ve veãerních hodinách. Obr. 1 Konvenční inzulinové režimy u DM 2. typu a) jedna dávka středně dlouze působícího inzulinu denně; b) jedna dávka dlouze působícího inzulinu denně; c) dvě dávky inzulinu denně; d) tři dávky inzulinu denně; PAD perorální antidiabetikum. 103

5 Ve srovnání s NPH humánními inzuliny mají glargin a detemir následující výhody [16, 22]: men í hmotnostní pfiírûstky, niï í riziko hypoglykemií zejména v noãních hodinách, sníïení glykemie nalaãno, niï í fluktuace glykemií, klinicky v znamné je, Ïe dlouze pûsobící inzulinová analoga zvy ují ance dosáhnout bezpeãn ch hodnot HbA 1c < 6 % bez rizika noãních hypoglykemií [23, 24]. Rozdíly mezi glarginem a detemirem nejsou pravdûpodobnû u nemocn ch s DM 2. typu klinicky v znamné. NiÏ í hmotnostní pfiírûstky a potenciální v hody podávání u obézních osob jsou uvádûny zejména u inzulinu detemiru. Ve srovnání s NPH jsou hmotnostní pfiírûstky pfii podávání detemiru asi o polovinu niï í neï pfii léãbû inzulinem NPH, a to jak u diabetikû 1. typu, tak u nemocn ch s DM 2. typu [25, 26]. Tento pfiízniv efekt se dává do souvislosti s pfiítomností kyseliny myristové v molekule detemiru a s moïn m pfiím m úãinkem v CNS. V poslední dobû se v ak zprávy o niï ích hmotnostních pfiírûstcích ve srovnání s NPH inzulinem objevují také u inzulinu glarginu, a to zejména pokud se v sledky vztahují k celkové dávce inzulinu a dosaïené kompenzaci cukrovky [27, 28]. Pfiímé srovnání glarginu a detemiru bylo testováno v randomizované studii s uspofiádáním head to head, která trvala 52 t dnû [29]; do studie bylo zafiazeno 319 osob, kter m byl pfiidán k léãbû PAD glargin, nebo detemir. Úãinnost obou reïimû byla zcela srovnatelná, pouze denní dávka detemiru byla o jednu tfietinu vy í neï denní dávka glarginu. Dávka inzulinu se v ak zcela vyrovnala, pokud byl detemir dávkován pouze 1krát dennû. Dal í pfiímé srovnání bylo zvefiejnûno v leto ním roce: do studie trvající 24 t dnû bylo zafiazeno 973 pacientû s DM 2. typu léãen ch metforminem, kter m byl pfiidán detemir, nebo glargin [30]. Oba inzuliny vedly k poklesu HbA 1c, k dosaïení srov- Obr. 2 Intenzifikované inzulinové režimy u DM 2. typu (vždy v kombinaci s metforminem). a) Krátce působící inzulin před hlavními jídly a středně dlouze působící inzulin ve 22 hod. Při přetrvávající ranní hyperglykemii v souvislosti s tzv. dawn-fenoménem přidáváme malou dávku krátkodobého inzulinu ve 4 hodiny ráno; b) Krátce působící inzulin nebo ultrakrátce působící inzulin před hlavními jídly a NPH inzulin 2krát denně (ráno před snídaní a ve 22 hodin před spaním). Ranní a večerní dávku je možné nahradit mixovaným inzulinem. Tento režim je pro diabetiky 2. typu nejméně vhodný, protože významně zvyšuje celkovou denní dávku inzulinu; c) Ultrakrátce působící inzulin (lispro, aspart, glulisin) před hlavními jídly v kombinaci s detemirem v jedné dávce denně (doporučeno u DM 2. typu). Ve srovnání s NPH je možné detemir aplikovat společně s ultrakrátkým inzulinem při večeři; d) Ultrakrátce působící inzulin (lispro, aspart, glulisin) před hlavními jídly a 1 dávka dlouze působícího inzulinu (glargin); e) Krátce působící inzulin ve více dávkách denně; f) Kontinuální subkutánní infuze inzulinu inzulinovou pumpou. 104

6 natelné kompenzace byla potfiebná vy í denní dávka detemiru (76,5 j/d) neï glarginu (43,5 j/d), podávání detemiru v ak bylo provázeno zhruba o polovinu niï ím hmotnostním pfiírûstkem (+0,6 kg vs. +1,4 kg). Obdobné v sledky, tj. vy í dávku k dosaïení poklesu HbA 1c o 1 % nutnou ke kompenzaci u detemiru ve srovnání s glarginem (36 IU/d vs. 26,7 IU/d) a niï í, byè ne v znamnû, vzestupy hmotnosti (+1,7 kg vs. +2,3 kg), pfiinesla i metaanal za randomizovan ch kontrolovan ch studií u pacientû s DM 2. typu (Dailey et al, EASD 2009), do níï bylo zafiazeno 4295 osob léãen ch glarginem a 1086 osob léãen ch detemirem. Stabilizované směsi inzulinu (kombinované inzuliny) Jde o neutrální suspenze protamin-zink- -inzulinu (humánní, aspart ãi lispro) v roztoku rozpustného krátce nebo ultrakrátce pûsobícího inzulinu (humánní, aspart ãi lispro) v urãitém pomûru s bifázick m úãinkem (ãíslo znaãí podíl krátce pûsobícího humánního inzulinu v procentech, tj. napfiíklad Humulin M3 (obsahuje 30 % rozpustného humánního inzulinu a 70 % NPH inzulinu). Indikace tûchto inzulinû je vhodná u inzulinov ch reïimû, kde pouïíváme v jedné dávce kombinace krátce pûsobícího a stfiednû dlouze pûsobícího inzulinu. Volba inzulinového reïimu U nemocn ch s diabetem 2. typu není potvrzeno, jak inzulinov reïim je nejv hodnûj í z hlediska KV mortality a dlouhodobé prognózy, ani z hlediska ovlivnûní pfiirozeného prûbûhu choroby (progrese sekreãního defektu). Zatím ani jedna mortalitní studie srovnávající iniciaci konvenãním a intenzifikovan m reïimem neprokázala v znamné rozdíly v KV mortalitû po pûti letech léãby [31]. Stejnû tak není u DM 2. typu zcela jasné, kter reïim je v hodnûj í z hlediska dosaïené kompenzace, hmotnosti, dávek inzulinu. Prakticky volíme nûkter z konvenãních (obr. 1) nebo intenzifikovan ch reïimû (obr. 2). Pfii volbû léãebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinick odhad potfieby inzulinoterapie a substituce bazální a prandiální sekrece inzulinu postaãuje hladina HbA 1c, v e glykemie nalaãno a postprandiálnû. Pokud nejsou pfiítomny kontraindikace, inzulin vïdy kombinujeme s metforminem. Jedna dávka bazálního inzulinu a postupné přidávání dávek Pfiednost dáváme zahájení léãby podle jednodu ího inzulinového schématu. Obvykle zahajujeme jednou dávkou inzulinu dennû a poãet dávek postupnû zvy- ujeme. Pro tuto strategii svûdãí závûry prakticky zamûfiené studie 4T (Treating-To- -Target in Type 2 Diabetes) [32], která srovnávala efektivitu 3 rûzn ch iniciaãních inzulinov ch reïimû: a) premixovan inzulin 2krát dennû, b) prandiální inzulin 3krát dennû a c) bazální inzulin 1 2krát dennû u nemocn ch s DM 2. typu, ktefií nebyli dostateãnû kompenzováni pfii léãbû metforminem a deriváty sulfonylurey. U tfií ãtvrtin nemocn ch bylo nutné po roce léãby pfiidat dal í typ inzulinu a pouïít komplexní inzulinov reïim. Nicménû nemocní zahajující léãbu bazálním inzulinem mûli ménû hypoglykemií a ménû pfiibírali na hmotnosti (po 3 letech pfiibrali v prûmûru 5,7 kg, 6,4 kg a 3,6 kg), pfiitom dosáhli ãastûji cílov ch hodnot HbA 1c a SMBG (selfmonitoring glykemií) neï pacienti léãení mixovan m inzulinem. Prakticky postupujeme tak, Ïe aplikujeme malou dávku stfiednû dlouze pûsobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 1a). Potlaãíme tak noãní glukoneogenezi a sníïíme ranní glykemii. K úhradû bazální potfieby je moïné pouïít také dlouze pûsobící inzulinová analoga glargin nebo detemir v jedné veãerní dávce (obr. 1b). Otázkou je maximální dávka bazálního inzulinu za den. U NPH inzulinu na noc zaãínáme dávkami kolem 12 jednotek a postupnû zvy ujeme dávky pfii kontrole noãního profilu. Podle na ich zku eností by dávka NPH nemûla pfiekroãit 28 jednotek. Dávka glarginu/detemiru by nemûla pfiekroãit 50 IU. Pfii nutnosti vy ího dávkování jiï hraje roli i postprandiální hyperglykemie. Rozumnûj ím doporuãením je pravdûpodobnû nezvy ovat dávky glarginu/detemiru nad 40 IU a dfiíve pfiidat prandiální inzulin. Stejnû tak není u DM 2. typu vhodné rozdûlovat podání dlouze pûsobícího inzulinu do dvou dávek, ale spí e vãas pfiidat prandiální dávky inzulinu. Substitucí bazální dávky inzulinu mûïeme b t úspû ní asi u poloviny nemocn ch s diabetem 2. typu. Zbyl ch 50 % vyïaduje léãbu postprandiálního stavu [33, 34]. VÏdy kombinujeme s metforminem. V trojkombinaci mûïeme ponechat deriváty sulfonylurey s krat ím biologick m poloãasem (glipizid, gliklazid) ãi prandiální sekretagoga typu repaglinidu. Velmi nadûjná je trojkombinace jedné dávky inzulinu s metforminem a inkretinov mi mimetiky nebo gliptiny. Sitagliptin má pro tuto kombinaci jiï oficiální schválení, povolení pro ostatní inkretinová mimetika a gliptiny je pouze otázkou ãasu. Prandiální potfiebu inzulinu a nutnost pfiidání dávek inzulinu signalizuje postprandiální hyperglykemie, kterou mûfiíme za 1 2 hodiny po jídle, a hladiny HbA 1c, které nedosahují cílov ch hodnot. Porucha prandiální sekrece inzulinu se objevuje jako první a má pfii rozvoji DM 2. typu a jeho progresi nejvût í v znam. Hladina HbA 1c je více ovlivnûna právû postprandiální hyperglykemií a lépe s ní koreluje neï hyperglykemie nalaãno, a to zejména pfii niï ích hodnotách (HbA 1c 7,5 %). Teprve se zhor ováním kompenzace nab vá na v znamu bazální hyperglykemie. Prandiální sekreci nahrazujeme krátce pûsobícím nebo ultrakrátce pûsobícím inzulinem v reïimech se dvûma a více dávkami inzulinu, ãasto s pouïitím stabilizovan ch smûsí. Dal í moïností je v e uvedená kombinace s inkretinov mi mimetiky nebo gliptiny. K reïimu dvou dávek pfiistupujeme, pokud není uspokojivá kompenzace pfii jedné dávce, nebo jej pouïijeme jako úvodní inzulinov reïim pfii zahajování inzulinoterapie. Jednotlivá dávka je kombinací krátce a stfiednû pûsobícího NPH inzulinu nejãastûji v pomûru 1 : 3. Pfii reïimu dvou dávek dennû se obvykle udává, Ïe pomûr velikosti ranní a veãerní dávky je 2 : 1, vût ina neobézních nemocn ch s diabetem 2. typu v ak potfiebuje stejnou, nebo dokonce vy - í dávku inzulinu veãer. Nepfiekraãujeme celkovou denní dávku 60 IU. V hodné je pouïít mixované humánní inzuliny ãi stabilizované smûsi inzulinu aspart/lispro (obr. 1c). DÛleÏité je pokraãovat v léãbû PAD, zejména metforminem, jinak se rozdûlení inzulinu na dvû dávky míjí úãinkem. Studie LAPTOP [35] a dal í ukázaly, Ïe glargin v jedné denní dávce v kombinaci s metforminem a glimepiridem je úãinnûj í neï mixovan humánní inzulin 30/70 ve dvou dávkách dennû, a navíc znamená men í riziko hypoglykemií. Jak pfiínos lze oãekávat od stabilizovan ch smûsí ultrakrátce pûsobících analog, které ve srovnání s humánními mixovan mi inzuliny v znamnû redukují postprandiální hyperglykemie? Srovnávací studie s glarginem a humánními mixovan mi inzuliny ukazují na vy í schopnost mixovan ch analog sníïit HbA 1c (cca o 0,5 %), a to zejména u nemocn ch hûfie kompenzovan ch pfii zahájení léãby. Ve studii INITIATE [36], do níï bylo zafiazeno 233 nemocn ch neuspokojivû kompenzovan ch pfii léãbû PAD, bylo podávání stabilizované smûsi inzulinu aspart (NovoMix 30) ve dvou dávkách dennû provázeno vy ím poklesem HbA 1c neï podávání glarginu (-3,13 1,63 % vs. -2,60 1,5 %; p < 0,003) u skupiny s HbA 1c > 8,5 %. Rozdíl mezi reïimy nebyl v znamn u nemocn ch s poãáteãním HbA 1c < 8,5 % (pokles HbA 1c -1,4 0,55 % vs. -1,42 0,59 %; ns). Obdobné v hody proti glarginu u patnû kompenzovan ch nemocn ch byly dokumentovány také u stabilizované smûsi inzulinu lispro [37]. Pokud pfietrvává neuspokojivá kompenzace, pfiistupujeme k rozdûlení inzulinu do tfií dávek dennû (obr. 1d), nebo k inten- 105

7 zifikovanému inzulinovému reïimu (obr. 2), kter má stejná pravidla jako u nemocn ch s diabetem typu 1. Postupné pfiidávání dávky je spojeno s dal ím zlep ením kompenzace. PouÏít mûïeme rûzná schémata. Kromû schémat uveden ch na obr. 1 a 2 je moïné postupovat nestandardnû, napfiíklad titrováním mixovaného inzulinu (30/70) postupnû pfiidávaného k PAD nejprve veãer, pak ráno a nakonec v polední dávce. Časné podávání prandiálních dávek inzulinu Drtivá vût ina obézních nemocn ch s DM 2. typu má poruchu stimulované sekrece inzulinu a postprandiální hyperglykemii, glykemie nalaãno mûïe b t fiadu mûsícû a let normální. Redukce hmotnosti spolu s podáváním mal ch dávek krátce nebo ultrakrátce pûsobícího inzulinu vïdy pfied jídlem (4 12 j) v kombinaci s metforminem mûïe b t proto velmi úãinná. Tento reïim v ak vyïaduje intenzivní edukaci a spolupráci nemocného. Pokud je zároveà pfiítomna hyperglykemie nalaãno, vyuïíváme nûkter z intenzifikovan ch inzulinov ch reïimû. S v hodou zahajujeme redukãní reïim spolu s intenzifikovanou inzulinovou léãbou bûhem hospitalizace v lûïkovém zafiízení, které zajistí moïnost prûbûïného monitorování a pruïn ch úprav dávek inzulinu. Tento reïim mûïeme ponechat i dlouhodobû. Nejãastûj í chybou je podávání vysok ch dávek inzulinu v jedné nebo ve dvou denních dávkách bez snahy o redukci hmotnosti. PfiestoÏe práce Yki- -Jarvinena a kol. [38] v 90. letech minulého století ukazovaly, Ïe intenzifikovaná léãba nepfiiná í proti jedné dávce NPH inzulinu na noc v kombinaci s PAD pfii zahajování inzulinoterapie Ïádné v hody, na e vlastní zku enosti s léãbou obézních diabetikû 2. typu dokládají opak [16, 39]. Stejnû tak pfiíznivû pro prandiální substituci vyznívá i práce nûmeck ch autorû [40], která ukazuje lep í kompenzaci a men í hmotnostní pfiírûstky u nemocn ch se selháním léãby PAD, u nichï byl pouïit ultrakrátce pûsobící inzulin ve tfiech dávkách dennû (s bazální substitucí nebo bez ní) ve srovnání s jednou dávkou glarginu. Lep í kompenzace, niï í postprandiální glykemie a zlep ení markerû oxidaãního stresu bylo doloïeno také pro intenzifikovan reïim (ultrakrátk analog + NPH na noc) ve srovnání se dvûma dávkami NPH inzulinu [41]. Edukace Edukace je souãástí léãby diabetu 2. typu. Opakovaná v uka techniky aplikace inzulinu, selfmonitoringu a úprav inzulinového reïimu je podmínkou úspû né inzulinové léãby. Stejnû dûleïitá je edukace zamûfiená na zmûnu stravovacích zvyklostí a Ïivotního stylu, vãetnû zákazu koufiení, a téï edukace t kající se prevence komplikací, se zvlá tním zfietelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy. Podrobné návody jsou pfiedmûtem fiady publikací [42]. Nejčastější chyby v inzulinoterapii nemocných s DM 2. typu: nedostatečná edukace, oddalování inzulinové léčby, podávání inzulinu bez průběžné snahy o redukci hmotnosti, zvyšování celkové dávky inzulinu nad IU/den v jedné nebo ve dvou injekcích a otálení s převodem na intenzifikovaný režim. Práce byla podpofiena grantem MZO Literatura [1] Chiasson JL. Early insulin use in type 2 diabetes: what are the cons? Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 2): S [2] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: [3] Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: [4] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: [5] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: [6] Frye RL, August P, Brooks MM, et al A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: [7] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: [8] Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: [9] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: [10] Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: [11] Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res 2009; 69: [12] Origin Trial Investigators, Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, et al. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J 2008; 155: 26 32, 32.e [13] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: [14] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: [15] âds. Standardy péãe o diabetes mellitus 2. typu. Standardy âeské diabetologické spoleãnosti. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, v Ïiva [16] Pelikánová T. Léãba inzulinem v éfie inzulinov ch analog. In Trendy soudobé diabetologie XI. T. Pelikánová, editor. Praha; Galén, 2007: [17] Heise T, Nosek L, Spitzer H, et al. Insulin glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro. Diabetes Obes Metab 2007; 9: [18] Luzio S, Peter R, Dunseath GJ, et al. A comparison of preprandial insulin glulisine versus insulin lispro in people with Type 2 diabetes over a 12-h period. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79: [19] Mannucci E, Monami M, Marchionni N. Short- -acting insulin analogues vs. regular human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2009; 11: [20] Singh C, Jovanovic L. Insulin analogues in the treatment of diabetes in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2007; 34: , ix. [21] Ashwell SG, Gebbie J, Home PD. Twice-daily compared with once-daily insulin glargine in people with Type 1 diabetes using meal-time insulin aspart. Diabet Med 2006; 23: [22] Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med 2005; 352: [23] Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti, et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: [24] Dornhorst A, Luddeke HJ, Sreenan S, et al., and Group, o.b.o.t.p.s. Safety and efficacy of insulin detemir in clinical practice: 14-week follow-up data from type 1 and type 2 diabetes patients in the PREDICTIVE European cohort. Int J Clin Pract 2007; 61: [25] Hermansen K, Davies M, Derezinski T, wt al.06. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: [26] Raslova K, Bogoev M, Raz I, et al. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004; 66: [27] Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikkainen M, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006; 49: [28] Goykhman S, Drincic A, Desmangles JC, Rendell M. Insulin Glargine: a review 8 years after its introduction. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: [29] Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen CB. A 52-week, multinational, open-label, parallel- -group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: [30] Swinnen SG, Dain MP, Aronson R, et al. A 24- -week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 106

8 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose-lowering drugs. Diabetes Care Mar 3. [Epub ahead of print]. [31] Raz I, Wilson PW, Strojek K, et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: [32] Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three- -year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361: [33] Strowig SM, Raskin P. Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2005; 7: [34] Riddle MC. Glycemic management of type 2 diabetes: an emerging strategy with oral agents, insulins, and combinations. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: [35] Janka HU, Plewe G, Riddle MC, et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: [36] Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28: [37] Malone JK, Bai S, Campaigne BN, et al. Twice- -daily pre-mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: [38] Yki-Jarvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: [39] Barto V, Pelikánová T. Praktická diabetologie. Praha; Maxdorf 2003: 479 s. [40] Kazda C, Hulstrunk H, Helsberg K, et al. Prandial insulin substitution with insulin lispro or insulin lispro mid mixture vs. basal therapy with insulin glargine: a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy. J Diabetes Complications 2006; 20: [41] Ceriello A, Del Prato S, Bue-Valleskey J, et al. Premeal insulin lispro plus bedtime NPH or twice-daily NPH in patients with type 2 diabetes: acute postprandial and chronic effects on glycemic control and cardiovascular risk factors. J Diabetes Complications 2007; 21: [42] Jirkovská A, et al. Jak (si) léãit a kontrolovat diabetes. Manuál pro edukaci diabetikû. Svaz diabetikû âr; 2003: