Nemoci motorického neuronu (amyotrofická laterální skleróza) Klinické a genetické souvislosti

Nemoci motorického neuronu (amyotrofická laterální skleróza) Klinické a genetické souvislosti

Onemocnění motoneuronů Etiologicky heterogenní skupina chorob Interakce genetických a získaných poruch s familiárním a sporadickým výskytem Selektivní degenerace periferního a/nebo centrálního motoneuronu Progrese svalové slabosti a/nebo spastické parézy

Základní formy MND Časný nástup v dětství Pouze periferní motoneuron Proximální příznaky Spinální svalové atrofie I-IV Delece 7+8 exonu SMN1 genu v lokusu 5q13 Tíže fenotypu SMA záleží na počtu kopií SMN2 genu Pozdní nástup v dospělosti Kombinace periferního i centrálního motoneuronu Fokální, později generalizované příznaky Amyotrofická laterální skleróza ALS Varianty MND

MND s nástupem v dospělosti Amyotrofická Laterální Skleróza (80%) sporadická nebo familiární forma Izolované formy MND progresivní svalová atrofie (PMA) - jen dolní MN (10%) progresivní bulbární paralýza (PBP) - jen bulbární MN (8%) primární laterální skleróza (PLS) - jen horní MN (2%) (El Escorial kritéria poslední revize 2008 www.alsa.org)

Epidemiologie ALS ALS (Lou Gehrig s disease) Prevalence - 4-6 : 100 000 Incidence - 0.5-3 : 100 000 90-95% sporadické formy ALS (SALS) absence pozitivní rodinné anamnézy 5-10% familiární formy ALS (FALS)

Dion PA et al.genetics of motor neuron disorders:new insight into patogenic mechanism.nature Genetics 2009,10:769-782.

Klasická ALS Před klinickou manifestací je 50 60 % motoneuronů dysfunkčních nebo zničeno (experimentální práce) První symptomy : končetiny 75% bulbární sy 25% Horní končetiny - 41% Dolní končetiny - 34%

Klinický obraz ALS Kombinace léze centrálního a periferního motoneuronu Fascikulace v kosterních svalech Progresívní průběh Nebolestivý vývoj Normální čití Bez okohybných a sfinkterových poruch Věk manifestace nejčastěji 45-65 let CAVE : fokální začátek ( amyotrofie drobných svalů na HK jako n.ulnaris nebo na DK jako n.peroneus)

Diagnostická jistota? Možná 1 spinální region s UMN + LMN nebo UMN ve 2 regionech nebo LMN je rostrálně k UMN Pravděpodobná 2 spinální regiony s UMN + LMN Jistá bulbární + 2 spinální regiony nebo 3 spinální regiony UMN + LMN podrobně website www.alsa.org

Diagnóza ALS Per exclusionem neexistuje biomarker Klinický obraz EMG vyš. MRI mozku a míchy Likvorové vyšetření Někdy testy k potvrzení paraneoplastické etiologie ALS like syndromy

Léčba MND Kauzální terapie není k dispozici Existuje léčba neuroprotektivní riluzol - inhibitor glutamátu (viz dále) antioxidanty koenzym Q10 + vitamin E Zkoušelo se více než 24 molekul např.igf-1, minocyklin, kreatin, vitamin E, tamoxifen

ALS a Rilutek jediný schválený FDA >> efekt léčby osoby < 45 let rychle progresivní průběh bulbární sy na počátku hodnota FVC při 1.vyš.není relevantní pro predikci efektu léčby ani progrese

Efekt riluzolu u rychle progredující ALS (prodlouží období s lepší QoL)

Léčba MND Symptomatická paliativní- dnes zásadní 1. Mobilita pomůcky-hole, vozík, lůžko 2. Nutrice vážení, PEG + Nutrizon 3. Komunikace tužka, písmena,tabulky, PC 4. Psychika antideperesiva, psychoterapie 5. Respirace neinvazivní nebo UPV Důležitá je komunikace s rodinou.

Algoritmus péče o ALS pacienty Obvykle 3 měsíční kontroly-závisí na stupni postižení Biochemie-ALT-riluzol, spirometrie, vážení Neurologické + svalové testy hand grip EMG pokud je dg.definitivní nemá smysl opakovat Psychoterapie na konzultace i rodina postupné sdělení diagnózy fáze paniky-vztekuúzkosti-zmaru-smíření Naděje na účinnou terapii

Klinické studie Buněčná terapie - mesenchymální kmenové buňky Systémová aplikace i.v. Intrathekální aplikace (Německo, Čína, ČR) Kombinace i.v. + i.th. Intraspinální aplikace nejprve L mícha, pak C mícha (USA, Itálie, Turecko) Chybí data, v ČR není registr- nevíme kolik pacientů s ALS v ČR žije

ALS a dexpramipexol ongoing RCT ALS Phase 3 Study Dexpramipexole (KNS-760704) NCT01281189 is a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center study of the safety and efficacy of dexpramipexole in subjects with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Dexpramipexole was previously known as KNS-760704. BIOGEN 12týdnů 300 mg denně 31% zpomalení progrese

Roste význam molekulární genetiky! 2012 známe > 30 genů, které působí MND ALS familiární ALS, ale i sporadická ALS Spinální svalová atrofie (SMA) Hereditární spastická paraplegie (HSP) Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho choroba) Distální hereditární motorická neuropatie (dhmn)

Klinické rozdíly FALS a SALS Nejsou jasné rozdíly v klinických symptomech FALS časnější nástup s průměrným věkem 46 let FALS častěji postiženy DK Zdroj:www.neuro.wustl.edu

ALS asociovaná s genetickými defekty Zdroj:www.neuro.wustl.edu

SOD1 Cu/Zn superoxiddismutáza Antioxidační enzym Lokus 21q22.11, > 130 mutací 20% všech FALS s AD typem dědičnosti Objev u SALS ve 3% Variabilita v nástupu příznaků a délce trvání nemoci p.ala4val 50% v USA (maligní forma<12měsíců) p.gly37arg (pomalejší průběh >80měsíců) gain of function s tvorbou agregátů a poruchy konformace proteinu Zdroj:www.neuro.wustl.edu

Některé zajímavé genotyp-fenotyp korelace TARDBP - TAR-DNA binding protein 43 1p36 ALS 10 5% FALS ALS10 + FTD overlap dvou agresivních neurodegenerativních jednotek multisystémové kontinuum (15%FTD pacientů vyvine ALS, 50%ALS pacientů vyvine frontální dysexekutivní syndrom vedoucí k FTD) SETX senataxin 9q34.13 AD typ dědičnosti ALS 4 Juvenilní forma s nástupem do 20 let a pomalá progrese, postižení distálních svalů na HK i DK, kolem 50 let upoutání na vozík