Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., FESC 1 ; Mgr. Magda Vytřísalová 2 ; Mgr. Kristýna Pechandová 3 1 III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha, 2 Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové, 3 Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Souhrn Widimský J jr, Vytřísalová M, Pechandová K.. Remedia 2007; 17: 232 237. Současná doporučení upřednostňují komplexní přístup k léčbě pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. Léčba založená na současné redukci krevního tlaku a hladin plazmatických lipidů významně snižuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod. Na českém trhu je nyní k dispozici fixní kombinace antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu v jedné tabletě. Amlodipin reprezentuje dlouhodobě působící blokátor kalciových kanálů indikovaný v léčbě hypertenze a anginy pectoris, atorvastatin je inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikovaným v léčbě dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod. U nemocných užívajících amlodipin zahrnutých do studie ASCOT-LLA snížila léčba založená na podávání atorvastatinu relativní riziko rozvoje ischemické choroby srdeční o 53 %. Významný přínos atorvastatinu byl pozorován již po 3 měsících léčby. Nebyly zjištěny rozdíly ve farmakokinetice a výskytu nežádoucích účinků po podání kombinace amlodipin/atorvastatin ve srovnání s podáním obou látek samostatně. Kombinovaná tableta je dostupná ve dvou formulacích s různým poměrem obou složek, což umožňuje vhodnou titraci dávky u široké škály pacientů s hypertenzí. Fixní kombinace by mohla přispět rovněž ke zlepšení adherence k léčbě. Klíčová slova: fixní kombinace amlodipin atorvastatin kardiovaskulární příhody. Summary Widimský J jr, Vytřísalová M, Pechandová K. Amlodipine/atorvastatin fixed combination. Remedia 2007; 17: 232 237. The current clinical guidelines prefer a comprehensive approach to the treatment of patients with risk factors for cardiovascular diseases. The simultaneous management of both blood pressure and plasma lipids significantly reduces the risk for cardiovascular events. A fixed combination of amlodipine, an antihypertensive agent, and atorvastatin, a hypolipidemic agent, in a tablet is currently marketed in the Czech Republic. Amlodipine is a long-acting calcium channel blocker indicated for use in the management of hypertension and angina pectoris while atorvastatin is a HMG-CoA reductase inhibitor effective in the treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular events. Atorvastatin in the ASCOT-LLA study patients taking amlodipine reduced the relative risk for coronary heart disease by 53 %. Significant benefit of atorvastatin was observed as soon as after 3 months of therapy. No diference was found in pharmacokinetics and the incidence of adverse events between the combination amlodipine/atorvastatin and the two drugs when given separately. The combination tablet is available in two formulations varying in the proportion of the two drugs which allows adequate dose titration for a wide range of patients with hypertension. The fixed combination should also contribute to better patient compliance. Key words: fixed combination amlodipine atorvastatin cardiovascular events. Farmakologická skupina Fixní kombinace antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu. Amlodipin reprezentuje dlouhodobû pûsobící blokátor kalciov ch kanálû indikovan v léãbû hypertenze a anginy pectoris, atorvastatin je inhibitor HMG-CoA reduktázy indikovan v léãbû dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod. ATC kód: C10BX03. Chemické a fyzikální vlastnosti Atorvastatin je chemicky 7-[3-fenyl-4- -fenylkarbamoyl-2-fluorfenyl-5-(2-propyl)pyrrol-1-yl]-(2r,4r)-2,4-dihydroxyheptanová kyselina. Amlodipin-besilát je chemicky 3-ethyl-5- -methyl-(4rs)-2-(2-aminoethoxy)methyl]- 4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát-benzensulfonát. Sumární vzorec: C 66 H 68 CaF 2 N 4 O 10. 3H 2 O (atorvastatinum calcicum trihydricum) C 26 H 31 ClN 2 O 8 S (amlodipini besilas) Molekulová hmotnost: 1209,41 (atorvastatinum calcicum trihydricum) 567,05 (amlodipini besilas) V pfiípravku jsou obû komponenty obsa- Ïeny ve formû solí, amlodipin jako besilát, atorvastatin ve formû trihydrátu vápenaté soli (obr. 1). Trihydrát vápenaté soli atorvastatinu je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek, nerozpustn ve vodû pfii ph 4, velmi tûïce rozpustn v destilované vodû (s neutrální reakcí), ve fosfátovém pufru o ph 7,4 a v acetonitrilu, tûïce rozpustn v ethanolu, snadno rozpustn v methanolu. Amlodipin besilát je bíl nebo témûfi bíl prá ek tûïce rozpustn ve vodû, snadno rozpustn v methanolu, mírnû rozpustn v ethanolu, tûïce rozpustn v propan-2-olu. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Amlodipin a atorvastatin jsou ãasto pouïívaná dobfie zavedená léãiva [1, 2], kter m byla i v ãeské literatufie vûnována znaãná pozornost [3 5]. Obû komponenty fixní kombinace amlodipin/atorvastatin sniïují riziko vaskulárních pfiíhod. Statiny hrají podobnû jako amlodipin v znamnou roli v prevenci ateroskleró- 232
zy, neboè oxidované LDL ãástice mohou infiltrovat cévní stûnu a vést k rozvoji nebo zhor ení tohoto onemocnûní [6]. Amlodipin dihydropyridinov blokátor kalciov ch kanálû 3. generace inhibuje tok kalciov ch iontû pfies napûèovû fiízené pomalé L-kalciové kanály v bunûãné membránû pfiedev ím do bunûk hladké svaloviny cévní stûny (cévní selektivita). NiÏ í afinitu má k receptorûm (pomal ch L-kalciov ch kanálû) v buàkách srdeãní svaloviny. SniÏuje tedy hlavnû periferní cévní rezistenci a redukuje krevní tlak [6]. Díky v znamnému lipofilnímu charakteru a rozsáhlé membránové distribuci mûïe amlodipin ovlivàovat metabolismus kolagenu v extracelulární matrix cévní stûny, a tím stabilizovat aterosklerotické pláty [7]. Atorvastatin inhibuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymA (HMG-CoA) reduktázu, která katalyzuje poãáteãní klíãov krok v biosyntéze cholesterolu (pfiemûnu HMG-CoA na mevalonát), sniïuje tak syntézu celkového cholesterolu v jaterních buàkách. Dále redukuje produkci a poãet mal ch denzních ãástic LDL, neboè zvy- uje poãet LDL receptorû na bunûãném povrchu, a zv í tak jejich zpûtné vychytávání játry a stupàuje jejich katabolismus. Celkovû má pfiízniv vliv na v echny komponenty tvofiící lipoproteinové komplexy sniïuje hladinu celkového cholesterolu, hladinu triglyceridû, které jsou inkorporovány do VLDL a následnû metabolizovány na IDL a LDL, apob, a také zvy uje HDL. Hojnû diskutované extralipidové úãinky statinû zahrnují sníïení proliferace bunûk hladké svaloviny, posílení funkce endotelu a stabilizaci ateromov ch plátû a také antitrombotické a protizánûtlivé pûsobení (sniïují hladinu CRP). Léčivé přípravky obsahující kombinaci amlodipin/atorvastatin aktuálně dostupné v ČR. Obû komponenty vykazují antioxidaãní aktivitu a sniïují oxidaãní stres, neboè zvy ují expresi a funkci NO syntázy, která spou tí syntézu NO endoteliálními buàkami. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetick profil fixní kombinace amlodipin/atorvastatin se neli í od profilu jednotliv ch léãiv podávan ch samostatnû [8, 9]. Absorpce Po perorálním podání byl pozorován bifázick prûbûh plazmatick ch koncentrací. Atorvastatin dosáhl maxima za 1 2 hodiny, amlodipin za 6 12 hodin po podání jedné dávky. Aãkoliv potrava sniïuje rychlost absorpce atorvastatinu o 32 % a rozsah o 11 %, nemá vliv na redukci hladin LDL ãástic. Proto mûïe b t fixní kombinace amlodipin/atorvastatin podávána nezávisle na stravû. Distribuce Obû látky se silnû váïí na bílkoviny krevní plazmy; typická je jejich v razná tkáàová distribuce. Distribuãní objem atorvastatinu je pfiibliïnû 381 litrû a jeho molekula má v znamnou schopnost penetrovat do bunûk ãerven ch krvinek. Distribuãní objem amlodipinu ãiní 21 l/kg. Metabolismus Atorvastatin je iroce metabolizován na aktivní metabolity ortho- a parahydroxylované deriváty, které dále podléhají β-oxidaci. Tyto metabolity zprostfiedkovávají pfiibliïnû 70 % inhibiãní aktivity léãiva. V znamn m místem metabolismu obou látek (atorvastatinu i amlodipinu) jsou ját- amlodipini besilas atorvastatinum calcicum trihydricum C 26 H 31 ClN 2 O 8 S m. h. 567,05 C 66 H 68 CaF 2 N 4 O 10. 3H 2 O m. h. 1209,41 Obr. 1 Chemické strukturní vzorce solí amlodipinu a atorvastatinu. 233
Tab. 1 P EHLED VYBRAN CH FARMAKOKINETICK CH PARAMETRÒ AMLODIPINU A ATORVASTATINU parametr amlodipin atorvastatin absorpce nezávislá na jídle potrava sniïuje rychlost absorpce, úãinek není ovlivnûn biologická dostupnost F (%) 64 80 12 ãas dosaïení maximální 6 12 1 2 plazmatické koncentrace t max (h) vazba na plazmatické proteiny (%) 97,5 95 metabolismus jaterní, v znamn CYP 3A4 first-pass efekt indukce hepatálních enzymû ne ne eliminaãní poloãas t 1/2 (h) 30 50 14, úãinek pfietrvává ra. V biotransformaci atorvastatinu hraje dûleïitou úlohu cytochrom P-450, konkrétnû jeho izoforma 3A4, která b vá ãastou pfiíãinou lékov ch interakcí. Amlodipin nemá aktivní metabolity. Exkrece Atorvastatin a jeho metabolity se vyluãují primárnû Ïluãí, látka nepodléhá enterohepatální cirkulaci a biologick poloãas je okolo 14 hodin. Jeho inhibiãní aktivita v ak díky spolupûsobení aktivních metabolitû pfietrvává 20 aï 30 hodin. Ménû neï 2 % podané látky se vyluãují moãí. V pfiípadû amlodipinu se moãí vyluãuje asi 60 % vznikl ch metabolitû a 10 % parentní látky. Jeho terminální poloãas eliminace je 30 50 hodin. Souhrn farmakokinetick ch parametrû obou léãiv je uveden v tab. 1. Klinické zku enosti V znam podávání statinû v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod byl prokázán v mnoha dfiívûj ích studiích. Nedávná studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) se v ak zab vala v znamem hypolipidemické terapie v primární prevenci u hypertonikû s normálními nebo jen lehce zv en mi hladinami cholesterolu. Do studie ASCOT bylo randomizováno celkem 19 257 nemocn ch s arteriální hypertenzí prûmûrného vûku 62,6 (40 79) rokû. Podmínkou zafiazení do studie byla pfiítomnost alespoà tfií kardiovaskulárních rizikov ch faktorû. Léãebné reïimy zahrnovaly amlodipin (5 10 mg dennû) + perindopril dle potfieby (4 8 mg dennû) + event. doxazosin GITS (4 8 mg dennû), anebo atenolol (50 100 mg dennû) + diuretikum bendroflumethiazid dle potfieby (1,25 2,50 mg dennû) + doxazosin GITS (4 8 mg dennû). V sledky této studie jsou v eobecnû dobfie známy a byly v literatufie extenzivnû diskutovány. Kombinaãní léãba zaloïená na podávání blokátoru kalciov ch kanálû amlodipinu a inhibitoru ACE perindoprilu vedla k niï ímu v skytu kardiovaskulárních pfiíhod, celkové i kardiovaskulární mortality oproti léãbû kombinací β-blokátor a diuretikum [10]. Kromû v e charakterizované antihypertenzní vûtve (ASCOT-BPLA, Blood Pressure Lowering Arm) mûla studie ASCOT i lipidovou vûtev (ASCOT-LLA, Lipid Lowering Arm) [11]. V tomto projektu vedle randomizovaného srovnávání dvou modalit antihypertenzní léãby byly randomizovan m a dvojitû zaslepen m zpûsobem porovnávány kardiovaskulární úãinky atorvastatinu v dávce 10 mg dennû s placebem. Studie ASCOT-LLA se zúãastnilo celkem 10 305 nemocn ch s hladinou celkového cholesterolu < 6,5 mmol. Celá tato studie byla pfiedãasnû ukonãena jiï po 3,3 roku, neboè se ukázalo, Ïe léãba atorvastatinem vedla ve srovnání s placebem ke statisticky v znamnému sníïení v skytu primárního sledovaného ukazatele (fatální a nefatální koronární pfiíhody) o 36 % (p = 0,0005). Souãasnû do lo také k v znamnému sníïení v skytu cévních mozkov ch pfiíhod o 27 % (p = 0,024) a v ech kardiovaskulárních pfiíhod o 21 % (p = 0,0005) [11]. Vzájemná interakce mezi atorvastatinem a obûma léãebn mi antihypertenzními strategiemi byla zkoumána po skonãení obou vûtví studie ASCOT 2 x 2 faktoriálním designem [12]. Léãba zalo- Ïená na atorvastatinu sníïila relativní riziko ischemické choroby srdeãní o 53 % (HR 0,47, p = 0,0001) u nemocn ch uïívajících amlodipin a o 16 % (HR 0,84, p nesignifikantní) u pacientû uïívajících terapii zaloïenou na atenololu. Nebyly shledány v znamné rozdíly v úãinku atorvastatinu na celkové kardiovaskulární pfiíhody nebo cévní mozkové pfiíhody mezi amlodipinovou a atenololovou vûtví [12]. Rozdíly v hodnotách krevního tlaku ãi v koncentracích lipidû nemohly vysvûtlit pozorované rozdíly v riziku ischemické choroby srdeãní mezi obûma základními léãebn mi modalitami. Zafiazení do souãasné palety léãiv Na ãeském trhu je nyní k dispozici fixní kombinace blokátoru kalciov ch kanálû amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu v jedné tabletû. Pozici takto kombinované duální terapie v léãbû nemocn ch se zv - en m kardiovaskulárním rizikem naznaãuje obr. 2. Blokátory kalciov ch kanálû jsou velmi úãinná a dobfie tolerovaná léãiva u irokého spektra pacientû s vyjádfienou hypertenzí. Pfiípravky tfietí generace, jako je amlodipin, zaji Èují dobrou kontrolu krevního tlaku pfiedev ím v kritick ch ranních hodinách a v pfiípadû, Ïe pacient opomene uïít dávku, nebo dokonce vynechá dávky dvû [13]. Atorvastatin, iroce pouïívané hypolipidemikum, zaujímá ponûkud specifické postavení mezi statiny, neboè se ukázalo, Ïe statisticky v znamnû více sniïuje plazmatické koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridû ve srovnání s ostatními inhibitory HMG-CoA reduktázy (pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem, simvastatinem) [14]. Souãasná doporuãení upfiednostàují komplexní pfiístup v léãbû pacientû s rizikov mi faktory kardiovaskulárních onemocnûní [15]. Jedním z dûvodû je souãasn v skyt nûkolika rizikov ch faktorû, které se rozvíjejí na základû spoleãn ch patofyziologick ch mechanismû. SníÏení krevního tlaku a plazmatick ch hladin LDL ãástic jsou klíãovou strategií v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod u pacientû s hypertenzí a dal ími rizikov mi faktory, jako je dyslipidémie [16, 17]. Bylo prokázáno, Ïe léãba zaloïená na souãasné redukci krevního tlaku a hladin plazmatick ch lipidû v znamnû sniïuje riziko kardiovaskulárních pfiíhod [10 12]. Kombinace dvou léãiv v jedné tabletû umoïàuje nejen redukovat preskripãní náklady, ale také sniïuje lékové zatíïení pacienta, a tím mûïe podpofiit adherenci k terapii [18, 19]. Možné vysvětlení příznivé interakce atorvastatinu s antihypertenzivy V porovnání s placebem bylo relativní sníïení rizika primárního v sledného parametru nefatálního infarktu myokardu nebo fatální ICHS u pacientû léãen ch atorvastatinem vût í ve skupinû pacientû zafiazen ch k léãbû amlodipinem neï k léãbû atenololem [11]. Dihydropyridiny potlaãují experimentální aterosklerózu a nûkteré klinické studie naznaãují, Ïe blokátory kalciov ch kanálû mohou mít antiaterosklerotické vlastnosti. Inhibitory ACE se mohou navíc podílet na sníïení v skytu pfiíhod ICHS mechanismy nezávisl mi na krevním tlaku a v jedné studii byla naznaãena i synergie se statiny. 234
MoÏná synergie interakce mezi statinem a dihydropyridinov m blokátorem kalciov ch kanálû je podpofiena pozorováním, Ïe v znamn pfiínos (p = 0,02) atorvastatinu byl pozorován v amlodipinovém rameni jiï po 3 mûsících léãby. RovnûÏ nûkteré studie na bunûãné a molekulární úrovni podávají podporující dûkazy pro interakci mezi blokátory kalciového kanálu a statiny. Rozdíly v úãinku atorvastatinu na hladiny HDL cholesterolu a triglyceridû v séru nemohou vysvûtlit rozdíly v úãincích na koronární v sledné parametry, protoïe nízké úãinky atorvastatinu byly ve prospûch (pokud vûbec) atenololové skupiny. Obdobnû nebyla pozorována Ïádná v znamná interakce mezi úãinky hypolipidemického nebo antihypertenzního léãebného reïimu na krevní tlak. Indikace je indikována v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod u pacientû s hypertenzí, u nichï se souãasnû vyskytují tfii kardiovaskulární rizikové faktory a ktefií mají normální nebo mírnû zv enou hladinu cholesterolu v plazmû, nemají klinické pfiíznaky ischemické choroby srdeãní (ICHS) a u nichï se pova- Ïuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízk mi dávkami atorvastatinu v souladu se souãasn mi doporuãeními pro léãbu. S ohledem na prevalenci souãasného v skytu hypertenze a mírné hypercholesterolémie jsou v ak potenciální indikace kombinace amlodipin/atorvastatin jistû mnohem ir í. Je navíc zfiejmé, Ïe by tato fixní kombinace mohla pfiispût ke zlep ení adherence nemocn ch k léãbû. Tuto hypotézu potvrdil nedávn projekt CARPE (Caduet Adherence research program and Education), kter prokázal lep í adherenci k léãbû hypertenze a hypercholesterolémie u fixní kombinace amlodipin/atorvastatin ve srovnání s pacienty uïívajícími oddûlenû blokátory kalciov ch kanálû a statiny [19]. Kontraindikace S ohledem na obsah atorvastatinu je fixní kombinace kontraindikována u pacientû s jaterní dysfunkcí nebo nevysvûtlen m trval m zv ením laboratorních hodnot jaterních transamináz. Pfied zaãátkem podávání se doporuãuje provést podrobné jaterní testy a potom je vïdy opakovat pravidelnû bûhem terapie, poprvé za 12 t dnû po zahájení terapie. Zv ená opatrnost je nutná u pacientû konzumujících vût í mnoïství alkoholu. Pokud dojde ke zv ení hladin jaterních enzymû více neï tfiikrát oproti horní hranici normálních hodnot, mûla by b t redukována podávaná dávka nebo by mûla b t léãba kombinací amlodipin/atorvastatin ukonãena. Pro zv ené riziko rabdomyol zy se nedoporuãuje souãasné podávání s cyklosporinem, erythromycinem, klarithromycinem, nefazodonem, kyselinou nikotinovou, gemfibrozilem a ostatními fibráty nebo inhibitory HIV-proteáz. Podávání s itrakonazolem, ketokonazolem nebo telithromycinem je kontraindikováno, opût pro znaãné riziko rabdomyol zy. Vzhledem k obsahu blokátoru kalciov ch kanálû by mûla b t tato kombinovaná terapie velmi opatrnû uïívána u pacientû s mûstnavou chorobou srdeãní. nesmí b t pouïívána v léãbû pacientû se známou pfiecitlivûlostí na nûkterou z komponent obsaïen ch v pfiípravku. Tato kombinace by nemûle b t uïívána souãasnû s jin mi blokátory kalciov ch kanálû nebo s ostatními statiny. NeÏádoucí úãinky Léãba fixní kombinací amlodipin/atorvastatin je obecnû velmi dobfie tolerovaná, závaïnost pfiítomn ch neïádoucích zku eností byla ve vût inû pfiípadû mírná nebo stfiední. Neobjevila se Ïádná mimofiádná neïádoucí pfiíhoda, která by byla charakteristická jen pro léãbu touto kombinací; frekvence a závaïnost neïádoucích úãinkû byly obdobné jako v monoterapii jednotliv mi komponentami [8]. Obr. 2 Zařazení fixní kombinace amlodipin/atorvastatin do současné palety léčiv. 236
Myopatie jako svalová bolest nebo slabost, spojené s desetinásobn m zv ením laboratorních hodnot kreatinkinázy, jsou indikací pro ukonãení terapie kombinací amoldipin/atorvastatin. U rizikov ch pacientû (pacienti star í 70 let, s po kozením ledvin, hypotyreózou, s osobní nebo rodinnou anamnézou dûdiãného svalového onemocnûní, anamnézou svalové toxicity zpûsobené statiny nebo fibráty v anamnéze nebo pfii naduïívání alkoholu) se bûhem terapie doporuãuje pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy. Pacient by mûl b t pouãen o nutnosti okamïitého hlá ení v skytu tûchto neïádoucích úãinkû. Lékové interakce Prospû né lékové interakce (synergick úãinek) mezi hypolipidemickou a antihypertenzní léãbou jsou diskutovány v e. Cílené studie sledující potenciálnû nebezpeãné lékové interakce fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyly provedeny, ale existuje rozsáhlá dokumentace pro obû obsaïené komponenty. Nejãastûji se vyskytují interakce s atorvastatinem na úrovni cytochromu P-450, opatrnosti je tfieba zejména pfii podávání látek kompetujících o izoenzym CYP 3A4 (zv ené riziko myopatie). Atorvastatin mûïe zv it antikoagulaãní efekt warfarinu, u tûchto pacientû by mûlo b t pravidelnû monitorované INR. Tûhotenství a laktace je fiazena do kategorie X, bezpeãnost jejího podávání v tûhotenství nebyla posuzována a tato kombinace by tedy nemûla b t v tûhotenství a bûhem laktace uïívána. Îeny v reprodukãním vûku by mûly b t dobfie informovány o moïném riziku po kození plodu a mûly by uïívat vhodné antikoncepãní prostfiedky. Cholesterol a dal í produkty jeho biosyntézy jsou nezbytné pro zdrav v voj plodu, pfiedev ím pro syntézu steroidních hormonû a bunûãn ch membrán, proto inhibice jejich syntézy mûïe zpûsobit závaïné po kození plodu. Pokud Ïena bûhem terapie otûhotní, mûla by b t léãba kombinací amlodipin/atorvastatin okamïitû ukonãena. Dávkování se doporuãuje podávat v jedné denní dávce perorálnû v jakoukoli denní dobu a nezávisle na jídle [9]. Kombinovaná tableta je dostupná ve dvou formulacích s rûzn m pomûrem obou sloïek, coï umoïàuje vhodnou titraci dávky u iroké kály pacientû s hypertenzí, viz tab. 2. Dávku je tfieba upravit u pacientû se zhor en mi jaterními funkcemi. U star ích osob a u pacientû s renální insuficiencí není potfieba dávku upravovat, dûtem by tato léãba nemûla b t podávána. Viz tab. 2. Balení Tab. 2 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ KOMBINACI AMLODIPIN/ATORVASTATIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Caduet 10 mg/10 mg por tbl flm 30 x 10 mg/10 mg Pfizer âeská republika 83/617/05-C Caduet 5 mg/10 mg 30 x 5 mg/10 mg 83/616/05-C 2 roky Literatura [1] Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995; 50: 560 586. [2] Malhotra HS, Goa KL Atorvastatin: an updated review of its pharmacological properties and use in dyslipidaemia. Drugs 2001; 61: 1835 1881. [3] Purcell H. Souãasné a budoucí moïnosti vyuïití antagonistû kalcia v léãbû kardiovaskulárních chorob se zamûfiením na amlodipin. Vnitr Lek 1994; 40: 545 550, 553 554. [4] âe ka R, Urbánek K. Atorvastatinum. Remedia 2004; 14: 110 120. [5] Hradec J. Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Farmakoterapie 2006; 4: 371 375. [6] Jukema JW, van der Hoorn JW. Amlodipine and atorvastatin in atherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 459 468. [7] Mason RP, Marche P and Hintze TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 2155 2163. [8] Chung M, Calcagni A, Glue P, Bramson C. Bioavailability of Amlodipine Besylate/Atorvastatin Calcium Combination Tablet. J Clin Pharmacol 2006; 46: 1030 1037. [9] Chung M, Calcagni A, Glue P, Bramson C. Effect of food on the bioavailability of amlodipine besylate/atorvastatin calcium combination tablet. J Clin Pharmacol 2006; 46: 1212 1216. [10] Dahlhöf B, Sever PS, Poulter NR, et al for ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazid as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895 896. [11] Sever PS, Dalhöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial-lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149 1158. [12] Sever P, Dahlhöf B, Poulter N, et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood pressure lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27: 2982 2988. [13] Ongtengco I, Morales D, Sanderson J, et al. Persistence of the antihypertensive efficacy of amlodipine and nifedipine GITS after two 'missed doses': a randomised, double-blind comparative trial in Asian patients. J Hum Hypertens 2002; 16: 805 813. [14] Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998; 81: 582 587. [15] European Society of Hypertension European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011 1053. [16] Wong ND, Pio JR, Franklin SS, at al. Preventing coronary events by optimal control of blood pressure and lipids in patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003; 91: 1421 1426. [17] Mason RP. A rationale for combination therapy in risk factor management: a mechanistic perspective. Am J Med 2005; 118 (Suppl. 12A): 54 61. [18] Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005; 165: 1147 1152. [19] Nichol MB, Patel BV, Thiebaud P, et al. A single pill combining antihypertensive and statin therapies improves patient adherence compared with multi-drug combinations: Results from the Caduet Adherence Research Program and Education (CARPE) PBM Adherence Study. 21st Annual Scientific Meeting of American Society of hypertension, May 16 20, 2006 (poster). 237