Metabolick syndrom a hypertenze

Metabolick syndrom a hypertenze MUDr. Jiří Nevrlka; doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno Souhrn Nevrlka J., Souček M.. Remedia 2006; 16: 146 151. Metabolický syndrom se vyskytuje v naší populaci ve znepokojivě vysokém podílu, zvláště uvážíme-li závažná rizika kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity a mortality. Přitom jeho výskyt dále až epidemicky narůstá, a to i v mladších věkových skupinách. Jde tu sice o poruchu s genetickým základem, její vznik a rozvoj je však výrazným způsobem modifikován životním stylem a existují zde i možnosti farmakologického zásahu. Musíme se proto zaměřit na zavedení agresivních preventivních režimových opatření, resp. při již vyvinutých projevech rizikových faktorech pro vývoj kardiovaskulárních onemocnění tyto projevy adekvátním způsobem ošetřit farmakologicky. Jedním z častých projevů metabolického syndromu je hypertenze, resp. zvýšený normální krevní tlak. V současnosti jsou k dispozici komplexní doporučení pro její diagnostiku a léčbu, jejíž výběr je třeba pouze přizpůsobit patofyziologickým aspektům metabolického syndromu a případným přidruženým onemocněním konkrétního pacienta. Klíčová slova: metabolický syndrom hypertenze antihypertenziva. Summary Nevrlka J., Souček M. Metabolic syndrome and hypertension. Remedia 2006; 16: 146 151. Metabolic syndrome is alarmingly common among the Czech population, particularly if serious risks for cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality are taken into account. Its incidence shows an epidemic trend even among the younger population. The condition has a genetic background but its development is greatly influenced by life style and can also be controlled by pharmacological intervention. That is why aggressive preventive regimens should be instituted and when particular manifestations develop, i.e. in the presence of risk factors for cardiovascular disease, pharmacological intervention is necessary. One of the most common manifestations of the metabolic syndrome is hypertension. Comprehensive recommendations are currently available for hypertension diagnosis and control and are to be considered on an individual basis in the context of the pathophysiological aspects of the metabolic syndrome and possible comorbidity of the patient. Key words: metabolic syndrome hypertension antihypertensives. Úvod Metabolick syndrom (MS) se stává celosvûtovû a zejména ve vyspûl ch zemích jedním z hlavních a stále v znamnûj ích zdravotních problémû. Je to dáno jeho narûstajícím zastoupením v populaci v souvislosti s prodluïujícím se vûkem a nevhodnou Ïivotosprávou (stres, pfiejídání, nedostatek pohybu, koufiení) a jeho prokázan m v raznû negativním vztahem k rozvoji aterosklerózy a ke kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortalitû a morbiditû. Odhaduje se, Ïe ve vyspûl ch zemích je tímto syndromem postiïeno asi 25 40 % bílé populace [1], existují v ak i populace s vy ím v skytem (napfi. u PalestincÛ aï 70 %). Podle ãeské epidemiologické studie MONIKA provedené u na í populace ve vûku 25 64 let [2] se MS vyskytuje u 24,4 % Ïen a u 32 % muïû. Bylo prokázáno, Ïe postiïení MS mají minimálnû 2 3krát vy í úmrtnost na kardiovaskulární onemocnûní, tj. pfiedev ím na ischemickou chorobu srdeãní nebo cévní mozkovou pfiíhodu (graf 1 [3] ilustrativnû uvádí vztah rizikov ch faktorû diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, resp. jejich kombinace k infarktu myokardu). Pfiitom jsou známy zpûsoby úãinné prevence vzniku MS a léãby a prevence jeho následkû, které by tak mohly pfiedstavovat v znamn zdravotní pfiínos. Vztah mezi hypertenzí a metabolick m syndromem JiÏ dfiíve byla pozorována souvislost mezi hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu, kter bychom si mohli zjednodu enû pfiedstavit jako stav akcelerované inzulinové rezistence. Manifestaci diabetes mellitus 2. typu (DM2) hypertenze vût inou pfiedchází, a to obvykle o nûkolik let [4]. Z dal ích epidemiologick ch studií vyplynulo, Ïe hypertenze se u diabetikû vyskytuje asi v 50 % [5], coï je 2krát ãastûji neï u nediabetikû [6]. Spoleãn v skyt arteriální hypertenze s DM2 pfiitom prohlubuje kardiovaskulární mortalitu vûãi zdravé populaci aï 6krát [7]. Vy í v skyt hypertenze je také u osob s nadváhou ãi obezitou bez projevû DM2 ãi poruchy glukózové tolerance [8, 9]. Byly také nalezeny spoleãné patogenetické mechanismy souãasného, resp. vzájemného rozvoje inzulinové rezistence (pfii metabolickém syndromu), arteriální hypertenze a DM 2. typu. Pfiedpokládá se spoleãn dûdiãn podklad determinace polygenního typu. Studovány jsou tzv. kandidátní geny, napfi. polymorfismy v genech pro glykogenovou syntetázu, pro receptor angiotenzinu II, pro receptory PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) [10, 11]. Úlohu v rozvoji arteriální hypertenze pfii inzulinové rezistenci (IR) také hraje retence sodíku v organismu, která je prohlubována hyperinzulinémií, zv enou sympatoadrenální aktivitou a zintenzivnûním Na + /Glukotransportu v ledvinn ch tubulech [12]. Nespornou zátûï z hlediska rozvoje hypertenze a akcelerace procesû aterogeneze hraje i pfiípadná nekompenzovaná glykémie vãetnû postprandiální hyperglykémie a hyperinzulinémie. Znám m mechanismem je napfiíklad inzulinem stimulovaná proliferace bunûk hladké svaloviny arteriální stûny. Popsáno je také naru ení vazodilataãnû-vazokonstrikãních mechanismû zprostfiedkovan ch oxidem dusnat m (NO) na úrovni arterií a kapilár pfii IR. Nejvíce pozornosti je v ak dnes v rámci hypertenze u metabolického syndromu vûnováno úloze renin-angiotenzinového systému, úloze zv ené aktivity sympatického nervového systému a úloze jiï zmínûn ch PPAR-receptorÛ. Obézní jedinci mají ãasto zv en minutov srdeãní v dej, celkov a intravaskulární volum. SníÏení hmotnosti vede souãasnû k poklesu krevního tlaku a k normalizaci tûchto hemodynamick ch odchylek. U obezity nacházíme i (neuro)humorální zmûny, z nichï kaïdá sama o sobû mûïe vést ke vzniku hypertenze. Zásadní je zv ení aktivity sympatického nervového systému, které mûïe b t zpûsobeno jak hyperinzulinémií, tak i zv en m pfiívodem kalorií. Dal ím faktorem pfiispívajícím ke zv ení krevního tlaku je napfi. zv ení hladin leptinu, hormonu uvolàovaného tukovou tkání. 146

Inzulinová rezistence a zvýšená sympatoadrenální aktivita Sympatick nervov systém (SNS) a jeho zv ená aktivita se podílí na vzniku a rozvoji hypertenze (a také poruch sacharidového a lipidového metabolismu) velmi v znamnû. V mladém a stfiedním vûku je dokonce povaïován za hlavní pfiíãinu vzniku a rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnûní obecnû [13]. Je pfiitom pozorován vzájemn vztah mezi zv enou aktivitou SNS a IR. Z hlediska vzájemné kauzality tûchto dvou poruch existují dvû hypotézy, z obou vypl vá vzájemné podmínûní vytváfiející bludn kruh. Dle hypotézy Reavena a kol. [14] je na poãátku IR podmínûna rûzn mi zevními vlivy ve spojitosti s polygenní genetickou zátûïí. IR, tj. sníïená schopnost tkání (pfiedev ím kosterního svalstva, tukové tkánû a jater) vyuïívat inzulin k promptnímu vychytávání volné glukózy a k jejímu zpracování na zásobní glykogen, vede k rozvoji kompenzatorní hyperinzulinémie. Tato hyperinzulinémie v ak zprostfiedkovává i dal í tentokrát jiï neïádoucí procesy vedoucí k aterogenní dyslipidémii a k hypertenzi. V rozvoji hypertenze hraje hlavní úlohu inzulinovou rezistencí (pfii hyperinzulinémii) zprostfiedkované zv ení aktivity SNS [15]. Jde o to, Ïe pfii IR nedochází bûhem laãnûní k fyziologickému sniïování aktivity centrálního sympatiku (s následnou inhibicí sympatiku periferního) a bûhem jídla se pfii IR vzhledem k postprandiální hyperglykémii aktivita centrálního sympatiku oproti normálu je tû stupàuje. Dle hypotézy Julia a kol. [16] je na poãátku zv ená aktivita SNS podmínûna multifaktoriálnû stresov mi faktory pfii genetické zátûïi. Ta je hlavním akcelerátorem vy ího krevního tlaku, kter alteruje mikrocirkulaci a zvy uje rezistenci (zde zejména v kosterních svalech a tukové tkáni) s následn m negativním ovlivnûním metabolismu glukózy a úãinku inzulinu. Následkem je IR a kompenzatorní hyperinzulinémie. Na této IR a hyperinzulinémii se navíc podílí zv ená aktivita centrálního sympatiku cestou zpûtnovazebného sníïení aktivity dfienû nadledvin, resp. hormonu adrenalinu. DoplÀujeme je tû hypotézu Landsbergovu a kol. [17] vysvûtlující vztah zv ené aktivity SNS a IR k rozvoji obezity. IR s hyperinzulinémií dle tûchto autorû smûfiuje k udr- Ïování energetické rovnováhy pfii pfiíjmu potravy a k prevenci obezity. Stimulace SNS je zde Ïádoucí, protoïe zapíná termogenezi, tj. pfiemûnu pfiebytkû pfiijaté energie na teplo, ãímï brání neïádoucímu ukládání energie ve formû tukov ch bunûk. Souãasnû se stimulací SNS v ak vzniká a rozvíjí se arteriální hypertenze a dal í poruchy. Kapacita pro kompenzatorní termogenezi je pfiitom jen velmi malá, takïe vzniku obezity se takto organismus dokáïe bránit jen po omezenou dobu. Inzulinová rezistence a alterace renin-angiotenzinového systému Dlouhodobá aktivace renin-angiotenzinového systému (RAS), která souvisí do znaãné míry s v e popsanou zv enou aktivitou SNS (bludn kruh vzájemné stimulace), hraje také v znamnou úlohu v rozvoji hypertenze a v rozvoji neïádoucích orgánov ch zmûn a komplikací makrovaskulárního i mikrovaskulárního typu. Tento poznatek má znaãn praktick v znam a ãásteãnû vysvûtluje velmi pfiízniv efekt inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE), resp. blokátorû AT 1 -receptoru pro angiotenzin II (blokátory AT 1 ) pfii léãbû hypertenze u diabetikû a u pacientû s MS. Tento pfiízniv metabolick efekt inhibitorû ACE, resp. blokátorû AT 1 lze vysvûtlit napfiíklad zlep en m prokrvením kosterního svalstva (zv ená utilizace glukózy) a β-bunûk pankreatu (zv ené vyplavování inzulinu) pfii sníïené vaskulární rezistenci [18] a pfiízniv m ovlivnûním fibrinol zy pfiedev ím inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) a von Willebrandova faktoru [19]. Dal ím mechanismem je exprese nûkter ch klíãov ch enzymû prostfiednictvím ovlivnûní tzv. PPAR-receptorÛ. Tyto receptory hrají dûleïitou roli v metabolismu lipidû a glukózy, v daném pfiípadû zejména na úrovni kosterního svalstva [20]. Inzulinová rezistence a PPAR-receptory Tzv. PPAR-receptory (peroxisome proliferator activated receptors receptory aktivované proliferátory peroxizomû) jsou skupinou nukleárních receptorû, jejichï aktivace vede k expresi urãit ch genû (napfi. regulaãního proteinu ABC-A1, glukózového transportního proteinu 4 GLUT4), které hrají dûleïitou úlohu v metabolismu lipidû, v diferenciaci adipocytû a v metabolismu glukózy a inzulinu [11]. Rozli ujeme zejména typ PPAR-α, kter se nachází pfiedev ím v játrech, kosterním svalstvu, ledvinách a myokardu a podílí se zejména na metabolismu lipidû [21], a typ PPAR-γ, kter se nachází pfiedev ím ve stfievech a tukové tkáni a kromû metabolismu lipidû se podílí v znamnou mûrou na regulaci metabolismu glukózy [22]. Oba typy se nacházejí také v monocytech, makrofázích, endotelov ch buàkách a buàkách hladké svaloviny cév [23]. Mutace PPAR-receptorÛ b vá spojena s obezitou. Zv ená fosforylace PPAR (navozená napfi. hyperinzulinémií) vede k niï- í inzulinové senzitivitû. Naopak defosforylace navozená stimulací PPAR-receptorÛ nûkter mi endogenními faktory (mastné kyseliny a jejich deriváty), ale i nûkter mi léky zvy uje citlivost tkání pro inzulin. K agonistûm PPAR patfií napfiíklad fibráty (agonisté PPAR-α) [24], statiny (agonisté PPARα) [25] ãi thiazolidindiony (agonisté PPAR-γ odtud také název inzulinové senzitizéry ) [26]. Agonistou PPAR-γ je také osvûdãené antihypertenzivum telmisartan otázkou je moïn class efect celé skupiny blokátorû AT 1 [20]. Graf 1 Vztah rizikových faktorů diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, resp. jejich kombinace k infarktu myokardu (IM); podle [3] Assmann, et al., 1988 Diagnostika hypertenze v rámci metabolického syndromu V souvislosti s metabolick m syndromem se za rizikov faktor, resp. diagnostické kritérium spadající pod tuto diagnózu povaïuje jiï tzv. vysok normální krevní tlak, tj. 130 139/85 89 mmhg. 147

Pfii této normální kategorii krevního tlaku v rámci metabolického syndromu i pokud nebudou pfiítomna pfiidruïená onemocnûní (jako ischemická choroba srdeãní, prodûlaná ischemická cévní mozková pfiíhoda, chronické renální onemocnûní, proteinurie > 300 mg/24 hod. pfii dvou po sobû jdoucích kontrolách nebo diabetes mellitus) a nebudou pfiítomny známky po kození cílov ch orgánû, mûïeme s velkou pravdûpodobností oãekávat kumulaci dal ích rizikov ch faktorû zvy ujících celkové kardiovaskulární riziko na hladinu 5 % v nejbliï ích 10 letech, tj. na hladinu tzv. vysokého kardiovaskulárního rizika. Riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnûní je u tûchto osob v následujících 10 letech (nebo po extrapolaci na vûk 60 let do jejich 70. roku Ïivota) neï 5 %. Pro klinickou praxi lze v konkrétnosti doporuãit nedávno vypracovan model hodnocení kardiovaskulárního rizika vyuïívající tabulky rizika SCORE [27]. Algoritmus postupu pfii mûfiení krevního tlaku a stanovení diagnózy hypertenze, resp. smûr následného diagnostického (a terapeutického) postupu najdeme v Doporuãeních âeské spoleãnosti pro hypertenzi [28], resp. v nedávno zvefiejnûn ch Spoleãn ch doporuãeních ãesk ch odborn ch spoleãností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku [29]. Mûfiení krevního tlaku se provádí nejlépe konvenãním rtuèov m tonometrem s pfiimûfienû dlouhou a irokou manïetou u sedícího pacienta po 10minutovém zklidnûní na païi, resp. na obou païích, s volnû podloïen m pfiedloktím ve v i srdce. Po odeãtu iniciálních hodnot krevního tlaku v ordinaci se stanoví absolutní kardiovaskulární riziko za pouïití nomogramû SCO- RE extrapolovan ch na ãeské podmínky a na základû tûchto dvou hodnot se urãí v souladu s v e uveden mi doporuãeními dal í diagnostick a terapeutick postup. Pravidelné klinické kontroly tlaku krevního provádíme: u stabilizovan ch hypertonikû ãi rizikov ch osob s normálním vysok m krevním tlakem staãí jednou za 3 mûsíce; u komplikovan ch nebo nevyrovnan ch stavû, na poãátku léãby ãi pfii zmûnû antihypertenziva kontrolujeme nemocné ãastûji, napfi. jednou za 2 4 t dny; u hypertonikû s nízk m celkov m kardiovaskulárním rizikem, u nichï postaãuje ke kontrole TK monoterapie, naopak vystaãíme s intervalem mezi kontrolami del ím, napfi. jedenkrát za 6 mûsícû; u osob s vysok m normálním krevním tlakem bez vysokého kardiovaskulárního rizika staãí kontrolovat krevní tlak jednou roãnû; u normotonikû staãí kontroly aï jednou za dva roky. Léãba hypertenze v rámci metabolického syndromu Léčba nefarmakologická Základní reïimová opatfiení zûstávají hlavním pfiedpokladem úspû né prevence kardiovaskulárních onemocnûní v rámci metabolického syndromu spojeného s hypertenzí. Patří sem především: pravidelná Ïivotospráva s respektováním cirkadiánního rytmu a prevence psychického stresu; racionální, vyváïená a pravidelná stfiídmá strava kontrola energetického pfiíjmu, prevence pfiíjmu Ïivoãi n ch tukû a restrikce pfiíjmu solí; dostateãná pohybová aktivita, resp. její zv ení; prevence abúzu alkoholu; dûsledné vystfiíhání se ãi zanechání koufiení. Léčba farmakologická K léãbû rozvinutého MS (pfied manifestací DM2) obecnû pfiistupujeme tak, Ïe léãíme jiï vyvinuté rizikové faktory, pfiedev ím hypertenzi, dyslipidémii a obezitu. Volíme takové léky, o kter ch je podle medicíny zaloïené na dûkazech známo, Ïe sniïují kardiovaskulární a cerbrovaskulární riziko a brání vzniku a rozvoji diabetes mellitus to v e s poïadavkem na minimální neïádoucí úãinky. V souladu se Spoleãn mi doporuãeními ãesk ch odborn ch spoleãností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku [27] je indikována farmakologická antihypertenzní léãba obvykle jiï pfii hladinû tzv. vysokého normálního krevního tlaku, tj. dosáhne-li krevní tlak v e 130 139/85 89 mmhg. Je to dáno nakupením rizikov ch faktorû zvy ujících celkové kardiovaskulární riziko na vysokou hladinu v znamnosti tj. 5 % v nejbliï ích 10 letech, které je tak typické pro metabolick syndrom. V pfiípadech, kdy absolutní kardiovaskulární riziko posoudíme jako men í, zahajujeme farmakologickou antihypertenzní léãbu aï podle v sledku zaveden ch reïimov ch opatfiení, a to od opakovanû zv ené hladiny krevního tlaku 140/90 mmhg a v e nebo ji zahajujeme okamïitû pfii zji tûní vysokého stupnû hypertenze, tj. 180/110 mmhg a více. Cílové hodnoty krevního tlaku pfii antihypertenzní léãbû v rámci metabolického syndromu jsou stanoveny obecnû na dosaïení hladiny < 130/80 mmhg, tj. stejnû jako napfi. pacientûm s manifestním diabetes mellitus 2. typu nebo obecnû pacientûm s celkov m kardiovaskulárním rizikem vysokého stupnû. Pacienti by mûli b t pouãeni o nutnosti dosaïení tûchto cílov ch hodnot krevního tlaku a vedeni k pravideln m domácím kontrolám krevního tlaku. Volba antihypertenziva u pacienta s metabolickým syndromem V této stati se pokusíme navázat na v e uvedené patogenetické pfiedpoklady vzniku a rozvoje metabolického syndromu, resp. inzulinové rezistence ve vztahu k hypertenzi. V dal í fiadû pak pfiihlédneme k empiricky známému vztahu jednotliv ch typû antihypertenziv k metabolismu zejména sacharidû. 1. Inzulinová rezistence a zvýšená sympatoadrenální aktivita Rozhodující patogenetick podíl zv ené sympatoadrenální aktivity lze pfiedpokládat zvlá tû u osob mlad ího a stfiedního vûku. Jako nejvhodnûj í typy antihypertenziv se zde jeví ty látky, které mají prokázán centrální úãinek na sníïení aktivity SAS. Nejpotentnûj í v tomto smyslu jsou látky ze skupiny β-blokátorû, centrální úãinek na SAS v ak vykazují také inhibitory ACE, blokátory AT 1, blokátory kalciov ch kanálû non-dihydropyridinového typu (verapamil) a I 1 -imidazolinoví agonisté. U jednotliv ch látek z tûchto skupin musíme nejprve zváïit, zda dobfie pronikají do centrální nervové soustavy pfiedpokladem je jejich lipofilita. 2. Inzulinová rezistence a alterace renin-angiotenzinového systému (RAS), resp. inzulinová rezistence a PPAR-receptory Propojení inzulinové rezistence s patologicky zv enou aktivitou RAS vysvûtluje velmi pfiízniv efekt inhibitorû ACE, resp. blokátorû AT 1 pfii léãbû hypertenze u diabetikû a u pacientû s MS. Velmi zajímavá je skupina látek ovlivàujících inzulinovou senzitivitu prostfiednictvím receptorû PPAR-γ, kde je popisován zejména efekt blokátoru AT 1 telmisartanu. 3. Vlastnosti antihypertenziv ve vztahu k metabolismu sacharidů V souãasné dobû je dobfie empiricky znám dopad urãit ch typû antihypertenziv na metabolismus sacharidû, resp. lipidû a jejich vztah k metabolické kontrole pfii manifestním diabetes mellitus 2. typu. Z tohoto hlediska se jako nejlep í jeví inhibitory ACE [30 32], blokátory AT 1 [33] ai 1 -imidazolinoví agonisté [34], ktefií zlep ují inzulinovou senzitivitu. V druhé fiadû jsou to blokátory kalciov ch kanálû zejména dihydropyridinového typu [31, 35], které jsou metabolicky neutrální. Metabolicky nepfiíznivé je naopak pûsobení β-blokátorû [36] a diuretik, zejména thiazidov ch. Je-li jejich pouïití, napfi. pro urãitá pfiidru- Ïená onemocnûní, pfiesto Ïádoucí, je vhodné volit β-blokátory ze skupiny kardioselektivních nebo ze skupiny s ISA aktivitou, které zasahují do metabolismu sacharidû a lipidû ménû. Diuretika je pak vhodné volit nejv e do kombinace v mal ch dávkách 148

TENAXUM 149

Tab. 1 VLIV HLAVNÍCH SKUPIN ANTIHYPERTENZIV NA METABOLICKOU KONTROLU A NA OVLIVNùNÍ INZULINOVÉ REZISTENCE VS P ÍPADNÉ NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY A KONTRAINDIKACE léková skupina metabolická kontrola vybraná rizika blokátory AT 1 metabolicky pfiíznivé riziko zhor ení renálních funkcí zlep ení inzulinové senzitivity KI: oddálení manif. DM 2. typu gravidita sníïení aktivity sytému RAS hyperkalémie sníïení aktivity SNS bilat. stenóza renálních tepen vazba na PPAR-γ receptory (telmisartan) inhibitory ACE metabolicky pfiíznivé ka el zlep ení inzulinové senzitivity riziko zhor ení renálních funkcí oddálení manif. DM 2. typu KI: sníïení aktivity sytému RAS gravidita sníïení aktivity SNS hyperkalémie bilat. stenóza renálních tepen I 1 -imidazolinoví metabolicky pfiíznivé sucho v ústech agonisté zlep ení inzulinové senzitivity sníïení aktivity SNS blokátory kalciov ch metabolicky neutrální periferní otoky kanálû oddálení manif. DM 2. typu (verapamil) KI: (verapamil, dilthiazem) mûstnavé srdeãní selhání AV blokáda II. III.stupnû β-blokátory metabolicky nepfiíznivé zhor ení bronchiální obstrukce (zejména kardio- zhor ení inzulinové senzitivity erektilní dysfunkce neselektivní) zhor ení lipidového profilu zhor ení ICHDKK vût í v skyt manif. DM 2. typu KI: vs pozitivní sníïení aktivity SNS asthma bronchiale, (CHOPN) AV blokáda II. III.stupnû diuretika metabolicky nepfiíznivé posturální hypotenze (zejména thiazidová, zhor ení inzulinové senzitivity hypokalémie (thiazidy, vysoké dávky) vy í dávky) zhor ení lipidového profilu KI: vût í v skyt manif. DM 2. typu dna (thiazidy) renální selhání (thiazidy) hyperkalémie (kalium etfiící) RAS renin-angiotenzinov systém; SNS sympatick nervov systém; ICHDKK ischemická choroba dolních konãetin zejména z kalium etfiících látek nebo metabolicky zfiejmû neutrálního indapamidového typu. V pfiípadû β-blokátorû kardioselektivního typu je tfieba dodat, Ïe zejména pro pacienty s ischemickou chorobou srdeãní jejich kardioprotektivní úãinek bude nad neïádoucím metabolick m potenciálem vût inou pfievaïovat. 4. Antihypertenziva a oddálení výskytu manifestního diabetes mellitus 2. typu Existují data, která prokazují, Ïe vhodn m v bûrem antihypertenzní terapie lze rozvoj inzulinové rezistence do manifestního diabetes mellitus oddálit. Korelují v podstatû s v e uveden m schématem, tj. setkáme se s nimi u látek z tûchto skupin: 1. inhibitory ACE studie CAPP (captopril), Captopril Prevention Project skupina hypertonikû léãená captoprilem vs skupiny léãené konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji tûného diabetu niï í o 22 % [30]; studie HOPE (ramipril) The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study skupina pacientû s vysok m KV rizikem léãená ramiprilem 10 mg vs skupina na placebu mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í aï o 34 % [32]; studie INVEST (trandolapril) International Verapamil SR-Trandolapril Study skupina pacientû s prokázanou ischemickou chorobou srdeãní a hypertenzí léãená trandolaprilem v kombinaci s verapamilem vs skupina léãená konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í o asi 15 % [31]; studie ASCOT (perindopril) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial and the Heart Protection Study skupina hypertonikû s dal ími minimálnû tfiemi rizikov mi kardiovaskulárními faktory léãená amlodipinem v kombinaci s perindoprilem vs skupina léãená konvenãnû (atenolol a diuretikum) mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í o 30 % tj. 5 % v nejbliï ích 10 letech [37]; 2. blokátory AT 1 studie LIFE (losartan) Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study skupina pacientû s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeãní léãená losartanem vs skupina léãená konvenãnû (atenololem) mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í o 25 % [33]; studie VALUE (valsartan) Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation skupina hypertonikû s vysok m kardiovaskulárním rizikem léãená valsartanem vs skupina léãená amlodipinem mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í o 22 % [38]; 3. blokátory kalciových kanálů zejména verapamilového typu studie INVEST (verapamil) International Verapamil SR-Trandolapril Study skupina pacientû s prokázanou ischemickou chorobou srdeãní a hypertenzí léãená trandolaprilem v kombinaci s verapamilem vs skupina léãená konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í asi o 15 % [31]; studie ASCOT (amlodipin) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial and the Heart Protection Study skupina hypertonikû s dal ími minimálnû tfiemi rizikov mi kardiovaskulárními faktory léãená amlodipinem v kombinaci s perindoprilem vs skupina léãená konvenãnû (atenolol a diuretikum) mûla incidenci novû zji tûného diabetes mellitus niï í o 30 % [37]. Čeká se na výsledky dalších nejméně čtyř velkých klinických studií zkoumajících mj. vliv na metabolickou kontrolu. Jedná se o studie: TRANSCEND (telmisartan) Telmisartan Randomized Assessment Study in ace intolerant subjects with cardiovascular Disease; ONTARGET (telmisartan, ramipril) Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; DREAM (ramipril) Diabetes Reduction Assessment of ramipril and rosiglitazone Mediacation; NAVIGATOR (valsartan) Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research. Shrnutí zásad ve farmakoterapii Celkov pfiehled o vlivu jednotliv ch nejpouïívanûj ích skupin antihypertenziv na metabolickou kontrolu a na ovlivnûní inzulinové rezistence vs nûkterá eventuální rizika shrnuje tab. 1. Jako vhodné skupiny pro první volbu pfii léãbû hypertenze u metabolického syndromu doporuãujeme léãiva ovlivàující RAS (blokátory AT 1, inhibitory ACE) a dále léãiva metabolicky neutrální (blokátory kalciov ch kanálû a I 1 -imidazolinové agonisty). Vzhledem k obtíïnosti dosaïení cílov ch hodnot krevního tlaku je tfieba maximálnû vyuïívat kombinaãní terapii, kde základem mají b t zmínûné blokátory AT 1 nebo inhibitory ACE. VÏdy je v ak vhodné zváïit zahájení léãby β-blokátory zvlá tû u mlad ích pacientû bez v razné metabolické zátûïe nebo u pacientû s jiï manifestním kardiovaskulárním onemocnûním. 150

Literatura [1] Kereiakes DJ, Willerson JT. Metabolic syndrome epidemic. Circulation 2003; 108: 1552 1553. [2] Pelikánová T. Metabolick syndrom. Vnitfi Lék 2003; 49: 900 906. [3] Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116: 1713 1724. [4] Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809 817. [5] âe ka R. Metabolick syndrom, HDL cholesterol, diabetická dyslipidémie a kardiovaskulární riziko. Souã Klin Pr 2002; 1: 5 14. [6] Osler JR, Meterson BJ, Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension. Cardiovasc Risk Factors 1990; 1: 25 46. [7] Morrish NJ, Stevens LK, Head J, et al. A prospective study on mortality among middle-aged diabetic patients II (the London Cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics): Associated risk factors. Diabetologia 1990; 33: 542 548. [8] Wilson PW, D Agostino RB, Sullivan L et al. Overweight and obesity as deterninants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002; 162: 1867 1872. [9] Wilson PW, Kannel WB, Silbershatz H, et al. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1104 1109. [10] Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1992; 8: 287 388. [11] Neve B, Fruchart JC, Staels B. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in atherosclerosis. Biochem Pharmacol 2000; 60: 1245 1250. [12] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze: genetické pozadí a dal í obecné mechanismy vzniku hypertenze a diabetes mellitus. Praha, Grada Publishing, 2002. [13] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze: v znam ANS v ãasn ch stádiích hypertenze. Praha, Grada Publishing, 2002. [14] Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595 1607. [15] Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the symathoadrenal system. A Engl J Med 1996; 334: 374 381. [16] Julius S. Current trends in the treatment of hypertension. Amer J Hypertens 1997; 10: 300 305. [17] Landsberg L. Diet, obesity, and hypertension: An hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986; 61: 1081 1090. [18] Karin AM, Jandeleit-Dahm, Christos T, et al. Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-oncet diabetes. J Hypert 2005; 23: 463 473. [19] Bertrand ME. Provision of cardiovascular protection by ACE inhibitors: a review of recent trials. Cur Med Res 2004; 20: 1559 1569. [20] Jacob S, Henriksen EJ, Fogt DL, et al. Effects of trandolapril and verapamil on glucose transport in insulin resistant skeletal muscle. Metabolism 1996; 45: 535 541. [21] Fruchart JC, Duriez P, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators regulate genes governing lipoprotein metabolism, vascular inflammation, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 245 257. [22] Berger J, Leibowitz MD, Doebber TW, et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) and PPAR-δ ligands produce distinct biological effects. J Biol Chem 1999; 274: 6718 6725. [23] Chinetti G, Lestabel S, Bocher V, et al. PPARalfa and PPAR-γ activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABC-A1 pathway. Nat Med 2001; 7: 53 58. [24] Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: 1088 2093. [25] Martin G, Duez H, Blanquart C, et al. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPAR-α and induces HDL apoa-i. J Clin Invest 2001; 107: 1423 1432. [26] Spiegelman BM. PPAR-γ: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes 1998; 47: 507 514. [27] Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE Project. Eur Heart J 2003; 11: 987 1003. [28] Cífková R, Hork K, Widimsk J st, et al. Doporuãení diagnostick ch a léãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze 2004. Doporuãení âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Vnitfi Lék 2004; 50: 709 722. [29] Prevence kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku Spoleãné doporuãení ãesk ch odborn ch spoleãností. Vnitfi Lék 2005; 51: 3 15. [30] Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611 616. [31] Pepine CJ, Handberg EM, Cooper DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. INVEST Study. JAMA 2003; 290: 2805 2816. [32] The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor Ramipril on cardiovascular events in high risk patients. New Engl J Med 2000; 324: 145 153. [33] Linholm LH, Ibsen H, Dahlhof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004 1010. [34] De Luca A, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double blind paralel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 1515 1522. [35] Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597 603. [36] Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2000; 342: 905 912. [37] Nadar S, Lim HS, Beevers DG, et al. Lipid lowering in hypertension and heart protection: observation from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) and the Heart Protection Study. J Hum Hypertens 2002; 16: 815 817. [38] Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovaskcular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2002-2031. 151