STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.cz Sp. zn.: SUKLS11209/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: 22. 4. 2015 Č. j. sukl65150/2015 Vyvěšeno dne: 22. 4. 2015 R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N06BA09 0023868 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 7X40MG N06BA09 0023876 STRATTERA 60 MG POR PCS DUR 28X60MG podané dne 21. 1. 2015 společností: ELI LILLY ČR, s.r.o. IČ: 64941132 Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N06BA09 0023868 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 7X40MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 1 (celkem 24)
a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění mění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že nově činí 268,03 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. a) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: E/ PSY P: Atomoxetin je hrazen u dětí a mladistvých k léčbě hyperkinetické poruchy při neúčinnosti nebo nevhodnosti léčby methylfenidátem. U dospělých pacientů jsou hrazeny síly 40 mg a 60 mg atomoxetinu jako iniciační dávky a představují celkovou denní dávku. Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před titrací dávky směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Atomoxetin je hrazen k léčbě hyperkinetické poruchy (ADHD) u dospělých jakou součást komplexního léčebného programu. U dospělých by měly být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství, je vhodné potvrzení třetí stranou a léčba přípravkem Strattera by neměla být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD v dětství nejisté. Diagnóza byla stanovena podle platných kritérií DSM, popřípadě MKN, při hodnotě skóre stupnice CGIS (Globální klinický dojem závažnost onemocnění) minimálně 4 body a onemocnění vede k alespoň středně závažným funkčním postižením ve dvou a více oblastech (např. sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňují několik oblastí života jedince. Kontrola účinnosti léčby je provedena po 12 týdnech, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi definované jako redukce skóre na škále CGI-S o alespoň 2 body, není léčba dále indikována. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N06BA09 0023876 STRATTERA 60 MG POR PCS DUR 28X60MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku, která nadále činí 1608,16 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. a) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: E/ PSY P: Atomoxetin je hrazen u dětí a mladistvých k léčbě hyperkinetické poruchy při neúčinnosti nebo nevhodnosti léčby methylfenidátem. U dospělých pacientů jsou hrazeny síly 40 mg a 60 mg atomoxetinu jako iniciační dávky a představují celkovou denní dávku. Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 2 (celkem 24)
před titrací dávky směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Atomoxetin je hrazen k léčbě hyperkinetické poruchy (ADHD) u dospělých jakou součást komplexního léčebného programu. U dospělých by měly být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství, je vhodné potvrzení třetí stranou a léčba přípravkem Strattera by neměla být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD v dětství nejisté. Diagnóza byla stanovena podle platných kritérií DSM, popřípadě MKN, při hodnotě skóre stupnice CGIS (Globální klinický dojem závažnost onemocnění) minimálně 4 body a onemocnění vede k alespoň středně závažným funkčním postižením ve dvou a více oblastech (např. sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňují několik oblastí života jedince. Kontrola účinnosti léčby je provedena po 12 týdnech, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi definované jako redukce skóre na škále CGI-S o alespoň 2 body, není léčba dále indikována. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS11209/2015, s těmito účastníky řízení: ELI LILLY ČR, s.r.o. IČ: 64941132 Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 3 (celkem 24)
Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 21. 1. 2015 byla Ústavu doručena žádost společnosti ELI LILLY ČR, s.r.o. IČ: 64941132 Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8 (dále též žadatel ) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N06BA09 0023868 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 7X40MG N06BA09 0023870 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 28X40MG N06BA09 0023876 STRATTERA 60 MG POR PCS DUR 28X60MG (dále též STRATTERA ). Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS11209/2015. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 4 (celkem 24)
Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Dne 13. 3. 2015 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl43093/2015 ze dne 13. 3. 2015. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě (dne 27. 3. 2015) obdržel Ústav podání účastníka řízení ELI LILLY ČR, s.r.o., ke kterému se vyjadřuje níže. Dne 17. 3. 2015 Ústav obdržel odborné stanovisko Společnosti dětské neurologie, která nesouhlasí s omezením preskripce léčivého přípravku na obor psychiatrie a zároveň žádá o rozšíření preskripce i na obor neurologie, dětská neurologie (NEU). Důvodem je nezpochybnitelná skutečnost, že významná část pacientů s poruchou ADH/ADHD je v péči dětských neurologů, popř. v dospělosti i neurologů. Dne 17. 3. 2015 Ústav obdržel odborné stanovisko Společnosti všeobecných lékařů (SVL), která podporuje žádost společnosti dětské neurologie o uvolnění preskripce s odůvodněním, že preskripční omezení na odbornost lékaře je pouze zástupným ukazatelem správnosti předepisovaných léčiv, přičemž validita tohoto ukazatele nebyla nikdy zkoumána. Dne 18. 3. 2015 Ústav obdržel odborné stanovisko České pediatrické společnosti (ČPS), která upozorňuje na to, že ADHD u dětí je diagnostikována a léčena jak dětskými psychiatry, tak dětskými neurology. ČPS uvádí, že preskripční omezení pouze na odbornost PSY je nesprávné a podporuje rozšíření o obor neurologie-dětské neurologie. (Odborné stanovisko vloženo do spisu dne 31. 3. 2015). Ústav k výše uvedeným stanoviskům odborných společností uvádí následující. Žadatel podal žádost pouze o změnu podmínek úhrady pro zabezpečení titračních dávek pro dospělé, přičemž nenavrhl rozšíření preskripce na další lékařskou odbornost a souhlasil s omezením E/PSY, což uvedl opakovaně ve svém podání ze dne 27. 3. 2015. Ústav proto k rozšíření preskripčního omezení na odbornost NEU nepřistoupil. Správní řízení sp. zn. SUKLS112905/2014 je řízení zahájené na žádost a Ústav v tomto případě v souladu s obsahem předložené žádosti stanovil léčivým přípravkům STRATTERA (léčivá látka atomoxetin) preskripční omezení E/PSY. Pokud by Ústav podmínky úhrady rozšířil, postupoval by nad rámec žádosti. Ústav pro úplnost uvádí, že otázku komplexní změny podmínek úhrady, včetně případného prekripčního omezení léčivých přípravků s obsahem atomoxetinu bude řešit v souběžně probíhajícím revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS58601/2014, kde budou zohledněna také vyjádření odborných společností předložená v rámci tohoto správního řízení, sp. zn. SUKLS112905/2009. Dne 27. 3. 2015 Ústav obdržel podání žadatele, který vzal zpět svou žádost o změnu výše a podmínek úhrady v části týkající se léčivého přípravku STRATTERA 40 MG POR CPS DUR 28X40MG (kód SÚKL 0023870) z důvodu vzniku vysokého doplatku pro pacienta za léčivý přípravek. Ústav k tomu uvádí, že dne 30. 3. 2015 usnesením č. j. sukl52177/2015 zastavil správní řízení sp. zn. SUKLS11209/2015 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v části týkající se léčivého přípravku ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N06BA09 0023870 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 28X40MG F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 5 (celkem 24)
na základě zpětvzetí žádosti žadatele. Žadatel nesouhlasí s tím, jak Ústav přistupuje k aplikaci ustanovení 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb. týkající se stanovení flat úhrady. Ústav v hodnotící zprávě uvádí, že Vzhledem k tomu, že maximální ceny přípravku STRATTERA nejsou dle SCAU150301 stejné pro všechny síly, Ústav při stanovení úhrady posuzovaných léčivých přípravků nepostupoval dle ustanovení 20 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., ale dle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Účastník řízení se domnívá, že na jednotlivé síly léčivého přípravku STRATTERA nelze nahlížet plošně (ani pro účely ustanovení 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb.). Ustanovení 20 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. zní: Postup podle 18 a 19 se dále nepoužije u přípravků nezařazených do referenční skupiny, jejichž cena výrobce podléhá regulaci stanovením maximální ceny a je stejná pro všechny síly přípravku hrazené ze zdravotního pojištění. V takovém případě se úhrada stanoví ve stejné výši pro všechny síly posuzovaného přípravku tak, aby poměr úhrady k ceně přípravku by konstantní. Účastník řízení a ostatně i Ústav považuje síly 10-60MG a 80-100MG za terapeuticky nezaměnitelné. Proto dle názoru účastníka řízení při posuzování toho, jak má být stanovena úhrada přípravků v síle 10-60MG, nemá být přihlíženo k případné odlišné výši maximální ceny přípravku se sílou 80MG nebo 100MG, stejně jako nebude přihlíženo k cenám úplně jiných přípravků. Účastník řízení uvádí, že Ústav by měl postupovat tak, že porovná ceny terapeuticky zaměnitelných přípravků (tj. ceny přípravků STRATTERA 10-60MG), a pokud mezi nimi bude platit pravidlo stejné ceny za všechny síly, s ohledem na ustanovení 20 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., Ústav stanoví úhradu ve stejné výši pro všechny (terapeuticky zaměnitelné) síly předmětných přípravků. Účastník řízení dále doplňuje, že titrace dávek nemá tento princip narušovat, a že i proto institutu titrace dávek zákonodárce přiznává zvláštní režim (ustanovení 19 vyhlášky č. 376/2011 Sb.). Ústav však v hodnotící zprávě počítá úhradu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. společně pro v zásadě terapeuticky nezaměnitelné přípravky, což vede k poklesu úhrady sil menších než je ODTD a ke vzniku vysokého doplatku za balení léčivého přípravku pro dětské pacienty. Účastník řízení zároveň žádá Ústav o posuzování sil 10-60MG a 80-100MG samostatně. Ústav k tomu uvádí, že stanovení tzv. flat úhrady (tj. jednotná úhrada pro všechny síly přípravku) je podmíněno stanovenou jednotnou maximální cenou, která je shodná pro všechny síly přípravku, v souladu s ustanovením 20 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a podmínkou, že přípravek není zařazen do referenční skupiny. V tomto správním řízení posuzované léčivé přípravky STRATTERA o síle 40 mg a 60 mg nejsou zařazeny do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav je nepovažuje za terapeuticky zaměnitelné se silami 80 mg a 100 mg a tyto síly, resp. výše maximálních cen stanovených pro léčivé přípravky s obsahem atomoxetinu 80 mg a 100 mg nebyly zohledněny při posuzování výše maximální ceny jako výchozího bodu pro stanovení flat úhrady. Ústav provedl porovnání výše maximálních cen v přepočtu na jednotku lékové formy stanovených pro jednotlivé síly přípravku STRATTERA, tedy pro síly 10-60mg a zjistil, že, tyto léčivé přípravky nemají stanovenou jednotnou výši maximální ceny v přepočtu na jednotku lékové formy (tabletu). Ústav tedy nemohl při stanovení úhrady aplikovat postup dle ustanovení 20 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. navrhovaný žadatelem. Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu síla velikost balení cena původce (Kč) cena v přepočtu na tabletu (Kč) 0023853 STRATTERA 10 MG POR CPS DUR 28X10MG 10 28 1666 59,50 0023851 STRATTERA 10 MG POR CPS DUR 7X10MG 10 7 429,69 61,38 0023858 STRATTERA 18 MG POR CPS DUR 28X18MG 18 28 1666 59,50 0023855 STRATTERA 18 MG POR CPS DUR 7X18MG 18 7 429,69 61,38 0023864 STRATTERA 25 MG POR CPS DUR 28X25MG 25 28 1666 59,50 0023860 STRATTERA 25 MG POR CPS DUR 7X25MG 25 7 429,73 61,39 0023870 STRATTERA 40 MG POR CPS DUR 28X40MG 40 28 1666 59,50 0023868 STRATTERA 40 MG POR CPS DUR 7X40MG 40 7 429,69 61,38 F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 6 (celkem 24)
0023876 STRATTERA 60 MG POR CPS DUR 28X60MG 60 28 1666 59,50 Ústav k žádosti žadatele o posuzování sil 10 mg - 60 mg a 80 mg - 100 mg samostatně uvádí, že předmětem správního řízení sp. zn. SUKLS11209/2015 jsou léčivé přípravky STRATTERA o síle 40 mg a 60 mg. Ústav se v tomto správním řízení nezabývá se sílami 80 mg a 100mg, které byly posouzeny ve správním řízení sp. zn. SUKLS9055/2014 jako nezaměnitelné s nižšími silami atomoxetinu (síly 10, 18, 25, 40 a 60 mg). Účastník řízení dále vyslovil souhlas se stanoveným preskripčním omezením E/ PSY stejně tak jako s návrhem indikačního omezením pro síly 40mg a 60mg, které jsou určeny pro potřeby titrace léčby dospělých pacientů s ADHD. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC přípravků STRATTERA, dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. Theiner. P.., ADHD od dětství do dospělosti, Psychiatrie pro praxi 2012, 13, 4, str. 148-150, dostupné z: http://www.solen.cz/pdfs/psy/2012/04/02.pdf 3. Mohr P. et al., Konsensus ČNPS o diagnostice a léčbě ADHD v dospělosti, Psychiatrie 17, 4, 2013, dostupné z: http://www.tigis.cz/images/stories/psychiatrie/2013/04/05_mohr.pdf 4. Steinau S., Diagnostic criteria in ADHD changes in DSM 5, 2013, dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3667245/pdf/fpsyt-04-00049.pdf 5. Attention Deficit/Hyperacitvity Disorder-Adults, DSM-V, dostupné z: http://www.dsm5.org/documents/adhd%20fact%20sheet.pdf 6. Příbalové informace přípravků RITALIN a CONCERTA, dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 7. Alder L.A. et. al., Atomoxetine treatment in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid social anxiety disorder, Depressin and Anxiety 26, 2009 8. Michelson D., Atomoxetine in Adults with ADHD: Two Randomized, Placebo-controlled Studies, Biological Psychiatry 53, 2003 9. Adler L.A. et al., Long-Term, open-label study of the safety and efficacy of atomoxetine in adults with attetion-deficit/hyperactivity disorder: an interim analysis, Journal of clinical psychiatry 2005 10. Young J.L. et al., Once-daily treatment with atomoxetine in adulsts with attentiondeficit/hyperactivity disorder: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial 11. Adler L.A. et al., Functional outcomes in the treatment of adults with ADHD, Journal of Attention disorder 11, 2008 12. Methylphenidate, atomoxetine and dexamfetamine for ADHD in chidren and adolescents, http://guidance.nice.org.uk/ta98/guidance/pdf/english 13. European consensus statement on diagnosis and tratment of adult ADHD: The european network adult ADHD 2010, dostupné z: http://www.medscape.com/viewarticle/730427_6 14. Evidence-based guidelines for the pharmacological management of attention deficit hyperactivity disorder: Update on recommendations from the British Association for Psychoparmacology 2014, dostupné z: http://www.bap.org.uk/pdfs/adhd_guidelines.pdf 15. ROZHODNUTÍ v revizním správním řízení, sp. zn. SUKLS154890/2009, které nabylo právní moci dne 20. 3. 2012 16. Raboch J. a kol. Psychiatrie - Doporučené postupy psychiatrické péče IV., Česká psychiatrická společnost, 2014 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 7 (celkem 24)
Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek Strattera je indikován k léčbě hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dětí ve věku 6 let a starších, u dospívajících a u dospělých, jako součást komplexního léčebného programu. Stanovisko Ústavu: Léčivá látka atomoxetin je dle platných SPC (1) posuzovaných přípravků STRATTERA (souhrnné SPC pro všechny dostupné síly 10-100mg) indikována k léčbě hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dětí ve věku 6 let a starších, u dospívajících a u dospělých, jako součást komplexního léčebného programu. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD, jako je pediatr, psychiatr se specializací na děti a dospívající nebo psychiatr. Diagnóza má být stanovena podle současných kritérií DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013) nebo vodítek v ICD (International classification of diseases). U dospělých by měly být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství. Je vhodné potvrzení třetí stranou. Léčba přípravkem STRATTERA by neměla být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD v dětství nejisté. Diagnóza by neměla být stanovena pouze na základě přítomnosti jednoho nebo několika příznaků ADHD. Na základě klinického zhodnocení by pacienti měli mít ADHD přinejmenším střední závažnosti projevující se alespoň středně závažným funkčním postižením ve dvou nebo více oblastech (např. sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňuje několik oblastí života jedince. Komplexní léčebný program obvykle zahrnuje psychologické, edukační a sociální opatření a je zaměřen na stabilizaci pacientů s behaviorálním syndromem charakterizovaným symptomy, které mohou zahrnovat dlouhodobou anamnézu krátkého udržení pozornosti, roztržitost, emoční labilitu, impulzivitu, středně závažnou až závažnou hyperaktivitu, drobné neurologické příznaky a abnormální EEG. Schopnost se učit může i nemusí být narušena. Farmakologická léčba není indikována u všech pacientů s tímto syndromem a rozhodnutí o použití přípravku musí být založeno na pečlivém zhodnocení závažnosti symptomů a zhoršení funkcí pacienta ve vztahu k jeho věku a přetrvávání symptomů (1). Indikace navržená žadatelem je v souladu s údaji uvedenými v SPC. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti ADHD je neuro-vývojové onemocnění s vysokou mírou dědičnosti, které začíná v dětském věku a v některých případech může přetrvávat až do dospělosti. Jedná se o nejčastěji diagnostikovanou duševní poruchu v dětství (prevalence 3-5 %). Vznik ADHD je spojen s opožděnou maturací subkortikálních struktur a kortexu. Etiologie onemocnění je pravděpodobně multifaktoriální, na vzniku se podílejí genetická predispozice (více genů) a vlivy vnějšího prostředí. Neuropatologickým podkladem je dysfunkce fronto-striato-cerebelárních okruhů, což vede k potížím v oblasti motorické, kognitivní i emoční. Základními klinickými projevy jsou poruchy pozornosti a exekutivních funkcí (řídících), hyperaktivita a impulzivita (jádrové příznaky). Dále dochází k emočním změnám, poruchám sociální adaptace, motorickým a percepčním problémům. U dospělých je nalézán abnormální mozkový metabolismus glukózy v prefrontálních a premotorických oblastech frontálního laloku. U dětí i dospělých byla popsána hypofunkce prefrontálních a striatálních oblastí mozku spojená s nižším průtokem krve. V neurotransmiterové patofyziologii se předpokládá deficit či nerovnováha katecholaminové, dopaminové či nikotinové neurotransmise (2,3). ADHD byla dlouhou dobu považována pouze za nemoc dětského věku, i když symptomy přetrvávají i do dospělosti. V 40-60 % případech onemocnění však přechází i do dospělého věku a prevalence v dospělosti se pohybuje mezi 4-5 %. Určitá část dětí nebyla v dětském věku diagnostikována a neléčena. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 8 (celkem 24)
V dospělosti pak tito pacienti mohou vykazovat významné behaviorálními a psychické problémy, díky odlišnostem v klinické manifestaci symptomů ADHD v dospělosti, nejsou správně diagnostikováni a jsou léčeni pro jiné diagnózy (deprese, úzkost, dysthymie). Tato léčba však ve výsledku není účinná (2,3). ADHD u dětí je charakterizována přetrvávající nepozorností a/nebo hyperaktivitou, které narušují fungování nebo vývoj. Děti bývají neklidné, dráždivé, selhávají ve škole, snadno ztrácí pozornost, ruší, nedokážou navázat přiměřeným způsobem kontakt s vrstevníky. V dospělosti převažuje ADHD u dospělých pacientů spojena se závažným dopadem na psychosociální fungování a zhoršením kvality života. Postižena je studijní i pracovní výkonnost, osobní vztahy, dochází ke zhoršení sociálně ekonomického postavení, pacienti mají nižší sebevědomí, snadno podléhají rizikovému chování. ADHD je chronické onemocnění s častým výskytem řady komorbidních onemocnění - porucha opozičního vzdoru, úzkostná a depresivní porucha, tiky, sociální a školní problémy a s rizikem rozvoje kriminálního jednání a užívání návykových látek, poruchy spánku. Diagnóza u dětí je založena na kritériích Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch DSM-IV nebo Mezinárodní klasifikace nemocí 10. vydání (MKN-10, ICD-10). Dle DSM-IV musí být pro diagnózu ADHD u dospělých splněno 12 a více chronických příznaků (6 příznaků nepozornosti + 6 příznaků hyperaktivity) z 20 uvedených, potvrzena přítomnost ADHD v dětství (před 7. rokem) a stav není vysvětlitelný jinou poruchou. Kritéria pro ADHD uvedené v DSM-IV dostatečně nezohledňují věkem podmíněné změny v charakteru příznaků a způsobu jejich manifestace. V roce 2013 byla publikována aktualizovaná verze DSM-5, ve které jsou nově uvedena diagnostická kritéria pro ADHD u dospělých. Dospělí pacienti musí vykazovat pět a více symptomů poruch pozornosti a/nebo 5 a více symptomů poruch hyperaktivity/impulsivity po dobu 6 měsíců před hodnocením. U dětí je vyžadováno splnění 6 příznaků nepozornosti a/nebo šesti příznaků hyperaktivity impulsivita má být přítomna před 12. rokem věku. Diagnóza ADHD v dospělosti je založena na pečlivém a systematickém posouzení dlouhodobé přítomnosti typických jádrových příznaků (nepozornost, hyperaktivita, impulsivita), perzistence symptomů a související funkční narušení jedince. Dle DSM-5 se rozlišují u dospělých 3 podtypy ADHD: ADHD s převažující poruchou pozornosti, s převažující motorickou hyperaktivitou a impulzivitou a kombinovaný typ (4,5). Klinický obraz ADHD se liší v závislosti na věku. Diagnostická kritéria vyžadují dle DSM-IV, aby první příznaky byly přítomny před 7. rokem. Dle DSM-IV je ADHD rozděleno na podtyp s převažující nepozorností, podtyp hyperaktivně impulzivní a podtyp kombinovaný. MKN-10 vyčleňuje diagnózu porucha aktivity a pozornosti a diagnózu hyperkinetická porucha chování. V dětském věku převažuje nepozornost, motorický neklid, zvýšená aktivita, impulzivní chování, horší sebeovládání a s tím související specifické poruchy učení a školní selhávání. V adolescenci je typický pocit vnitřní rozechvělosti a neklidu. V dospělosti i adolescenci se hyperaktivita zmírňuje, někdy dochází k její internalizaci - trvalý pocit potřeby něco dělat. Porucha pozornosti je v dospělosti častá, pacienti mají potíže s organizací práce, nesystematičností, jsou chaotičtí. Impulzivita je v dospělém věku dominantním příznakem projevujícím se např. vyhledáváním adrenalinových zážitků, riskantním řízením motorových vozidel, experimenty s návykovými látkami, agresí, netrpělivostí (2,3). V dětském věku je ADHD diagnostikována na základě hodnocení klinických příznaků. Diagnózu stanovuje dětský psychiatr nebo neurolog. Diagnóza je stanovena dle kritérií DMS-IV nebo DMS-V, na základě diagnostického rozhovoru s rodiči, vyšetření dítěte, pomocí dotazníků, psychologického vyšetření popř. EEG. V dospělosti je pak základem diagnostický rozhovor a použití specifických dotazníků a hodnotících škál (např. ASRS - Adult ADHD sel-report scale, CAARS - Conner s adult ADHD rating scale, Wender Utah RAtin Scale - WURS, Braun Attention-Deficit Disorder Ratinig Scale - BADDS, Diagnostic Interview for ADHD in Adults - DIVA). Dle DSM-5 je pro diagnostiku důležitý nejen počet symptomů, ale také skutečnost, že příznaky narušují nebo snižují kvalitu sociálního, akademického nebo profesionálního fungování pacienta. V diagnostice je také důležité zvažovat možné komorbidity poruchy nálady, úzkost, psychotické projevy, poruchy osobnosti, autismus, poruchy spánku atd. (3,16). F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 9 (celkem 24)
Terapie ADHD zahrnuje farmakologické a nefarmakologické léčebné postupy. Léčba má být v každém věku pacienta komplexní. Z nefarmakologických postupů je využívána kognitivně-behaviorální terapie (uplatňovaná u rodičů popř. i dětí) se zaměřením na potlačení nevhodných navyknutých schémat a nácvik výhodnějších forem chování a jednání, čímž se snižuje dopad psychopatologických příznaků v běžném životě. Zároveň se pacient učí zvládat organizaci soukromého, školního i pracovního života. V případě dětského pacienta se na terapii podílí dětský psychiatr, neurolog, psycholog, logoped, dětský lékař a speciální pedagog. Včasná léčba může zabránit závažným důsledkům ADHD (rizikové chování, abúzus návykových látek, dosažení nižšího stupně vzdělání, snížené pracovní i společenské uplatnění, porušování společenských i právních norem atd.). V případě dospělých pacientů se uplatňují různé psychoterapeutické postupy zvláště při nedostatečné účinnosti farmakoterapie nebo při její netoleranci (kognitivně behaviorální terapie, psychoedukace, koučování ) (2,3,16). Farmakologická léčba ADHD u dětí i dospělých se opírá o stejné léčivé látky methylfenidát a atomoxetin. Vlivem farmakoterapie dochází ke změně hladin dopaminu a noradrenalinu v určitých oblastech mozku a tím také ke klinickému účinku, který však není přímo úměrný neurochemickým změnám v mozku. Farmakoterapie příznivě ovlivňuje jak jádrové příznaky ADHD, tak i další komorbidity (užívání návykových látek, množství úrazů, školní a pracovní výsledky, kvalitu života). Farmakoterapie se u dětí zahajuje po zhodnocení závažnosti příznaků a po dohodě s rodiči. K základním lékům užívaným pro léčbu ADHD patří stimulancia - methylfenidát jako lék první volby a atomoxetin (v indikovaných případech při neúčinnosti nebo nevhodnosti léčby methylfenidátem). Dle doporučených postupů pro léčbu ADHD u dětí a mladistvých v ČR není možná záměna jednoho stimulancia za jiné, protože v ČR je registrován jen methylfenidát. Druhým krokem léčby je tedy podání atomoxetinu. V terapii dospělých je jediným lékem s úhradou z veřejného zdravotního pojištění léčivý přípravek STRATTERA s obsahem atomoxetinu o síle 80 mg a 100 mg (1,6,16). Methylfenidát je silným inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu a obsazuje vazebné místo pro kokain na dopaminovém transportéru. Zároveň zamezuje zpětnému vychytávání noradrenalinu inhibicí funkce noradrenaergního transportéru. Methylfenidát je dostupný v lékových formách s okamžitým uvolňováním (RITALIN), který má rychlý nástup účinku, ale i krátký poločas vylučování, které vyžaduje podávání 3x denně. Výhodnější je forma s postupným uvolňováním (CONCERTA) a dávkováním 1x denně. Léčba methylfenidátem je většinou zahajována krátkodobě působící lékovou formou v co nejnižší dávce, která se postupně titruje na udržovací dávku. Při dobrém efektu a snášenlivosti se pak přechází na formu s prodlouženým uvolňováním. Methylfenidát jako stimulans vykazuje určité riziko vzniku závislosti (snižuje únavu, zlepšuje výdrž u nočního učení, snižuje chuť k jídlu), toto riziko je však u perorální lékové formy nízké a ještě menší je u lékové formy s prodlouženým uvolňováním (velmi pomalé zvýšení koncentrace dopaminu v mozku). Příčinou vzniku závislosti popř. tikových poruch je zvýšení koncentrace dopaminu v nukleus accumbens. Při léčbě musí být monitorován a pravidelně hodnocen krevní tlak, tepová frekvence a hmotnostní přírůstky. Methylfenidát je schválen pro léčbu ADHD u dětí od 6 let a dospívajících, v případě dospělých jen (po schválení revizním lékařem), když byli úspěšně léčeni již v dětství nebo adolescenci (jen CONCERTA uvedeno v Konsenzu ČNPS (4)). U lékové formy s okamžitým uvolňováním je velké riziko rebound fenoménu při vysazení nebo vynechání dávky (2,3,6). Atomoxetin je centrálně působící sympatomimetikum. Mechanismus účinku je založen na selektivní inhibici presynaptického noradrenergního transportéru s preferenční aktivitou v prefrontálním kortexu, s minimální afinitou k noradrenergním receptorům anebo jiným neurotransmiterovým transportérům. Blokáda noradrenergního transportéru zvyšuje synaptické koncentrace noradrenalinu a nepřímo i dopaminu. Nedochází přitom, na rozdíl od stimulancií (methylfenidátu), ke zvýšení dopaminu ve striatálních a mezolimbických oblastech (nedochází ke vzniku tiků). Prefrontální kortex je oblastí zodpovědnou za udržování pozornosti, rozhodování, sebeovládání, za motorické sekvence a impulzivitu. Atomoxetin nevyvolává okamžité zvýšení koncentrací dopaminu, ale ovlivněním zpětnovazebních mechanismů postupně ovlivňuje hladiny neurotransmiterů (nemá stimulační účinek). Plný účinek na F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 10 (celkem 24)
redukci symptomů ADHD nastupuje po 2-4 týdnech užívání. Trvání účinku atomoxetinu je až 24hod při jednodenním dávkování (ráno). Určitou nevýhodou může být opožděný nástup účinku. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nechutenství bolest hlavy, bolest břicha, zvracení, insomnie. Během léčby by měl být monitorován krevní tlak a tep. Atomoxetin zvyšuje krevní tlak a srdeční frekvenci u dospělých pacientů závažněji než u dětí. Může být podáván pacientům s tikovými poruchami, anxietou, agresivitou, autismem či schizofrenií, u nichž jsou psychostimulancia nevhodná. Od roku 2013 je v EU schválen i pro léčbu ADHD u dospělých (1,2,3) s čímž souvisí i revize textu v SPC přípravku. V roce 2014 byla přípravkům STRATTERA přiznána úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění také pro indikaci léčby ADHD u dospělých (sp. zn. SUKLS9055/2014, sp. zn. SUKLS162891/2014). Přípravek STRATTERA byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících pacientů s ADHD. Akutní účinnost přípravku byla původně stanovená v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích o trvání 6 9 týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených přípravkem STRATTERA nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD. Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos (1). Přípravek STRATTERA byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost přípravku STRATTERA v léčbě dospělých byla potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce trvání od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených přípravkem STRATTERA nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení příznaků a projevů ADHD. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle škály CGI-S (Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD. Komparátorem pro atomoxetin bylo v registračním programu randomizovaných kontrolovaných studií u dospělých pacientů s diagnózou ADHD placebo, vzhledem k tomu, že neexistuje jiný lék s prokázanou a schválenou akutní i dlouhodobou účinností u ADHD dospělých. Léčivé přípravky s obsahem methylfenidátu RITALIN a CONCERTA, nemají v SPC uvedeno dávkování pro dospělé pacienty a nejsou v léčbě ADHD v České republice hrazeny. V SPC přípravku CONCERTA je odkaz na tři dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie, v nichž byli hodnoceni dospělí pacienti ve věku 18 až 65 let. Po 5 až 13 týdnech léčby nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly oproti placebu (1). Adler et al. 2009 (7) v randomizované, 16-týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotil účinek atomoxetinu vs. placeba u dospělých pacientů 18-65 let s ADHD dle DSM-IV a se sociální úzkostnou poruchou. Diagnóza ADHD byla stanovena pomocí škály CAADID (Conner s adult ADHA diagnostic interwiew for DMS-IV). Účinnost léčby byla hodnocena průměrnou změnou CAADID od počátku studie po její ukončení (Závažnost ADHD byla hodnocena pomocí CGI-O-S (Clinical global impression-severity psychiatrická posuzovací škála k hodnocení absolutní závažnosti daného onemocnění, nabývá hodnot 1-7, přitom 7 je nejzávažnější stav), do studie byly zahrnuti pacienti s hodnotou 4 a více. Ve větvi s atomoxetinem bylo hodnoceno 127 pacientů, ve větvi s placebem 137. Atomoxetin byl titrován od počáteční dávky 40 mg na cílovou dávku 80 mg, při residuálních symptomech F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 11 (celkem 24)
byla dávka po 10 týdnu zvýšena až na 100 mg. Léčba atomoxetinem trvala 14 týdnů a předcházela ji 14 denní perioda podávání placeba. Závěrem studie bylo zjištění, že atomoxetin je účinnější než placebo při hodnocení pomocí škály CAARS:Inv:SV total ADHD Symptoms Score (odpověď na léčbu je při 25 % a vyšším poklesu oproti počáteční hodnotě). V rameni s atomoxetinem došlo k poklesu výskytu symptomů ADHD z 29,6 na 20,9, v rameni s placebem došlo k poklesu z 31,2 na 25,6 (P<0,001). Dle škály CGI-O-S došlo po 14 týdnech ke zlepšení ze 4,3 na 3,5 v případě atomoxetinu (v případě placeba 4,4 vs. 3,8). Zároveň došlo i k poklesu výskytu symptomů sociální úzkosti. Účinnost atomoxetinu byla hodnocena i pomocí dalších škál se zaměřením na jednotlivé příznaky ADHD a úzkosti. Výsledky těchto hodnocení rovněž potvrdily statistickou i klinickou superioritu atomoxetinu vůči placebu při hodnocení účinnosti léčby i poklesu závažnosti příznaků. Michelson et al. 2003 (8) hodnotil ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných 10-týdenních studiích účinnost atomoxetinu u dospělých pacientů s ADHD dle DSM-IV ve srovnání s placebem. Účinnost byla hodnocena pomocí škály CAARS-Inv:SV total ADHD symptom score. Na počátku studii pacienti absolvovali 14-denní periodu s podáváním placeba. Následně pak 10 týdenní periodu podávání placeba nebo atomoxetinu nejčastěji v dávce 90 mg. Počáteční dávka atomoxetinu byla 60 mg. U pacientů s reziduálními symptomy byla dávka po 4 týdnech na 120 mg/den. V obou studiích byl atomoxetin účinnější než placebo v redukci ADHD symptomů při hodnocení pomocí CAARS-Inv:SV total ADHD symptom score. Ve skupině s atomoxetinem došlo k poklesu z 34,25 (průměr na obě studie) na 24,25, oproti placebu pokles z 33,7 na 27,4. Při hodnocení pomocí GCI-ADHD-S škály došlo k poklesu ze 4,7 na 3,9 (p=0,01), ve skupině s placebem ze 4,7 na 4,1, účinek atomoxetinu byl tedy statisticky i klinicky významný v porovnání s placebem v redukci symptomů ADHD (poruch pozornosti, hyperaktivity i impulsivity). Výše uvedené studie dokládají účinnost atomoxetinu na redukci příznaků ADHD u dospělých pacientů v účinném dávkování 80-120 mg s postupnou titrací dávky od 40 mg nebo 60 mg. Dlouhodobá účinnost atomoxetinu byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích. Adler et al. 2005 (9) v multicentrické, randomizované, pokračovací 3-leté open-label studii byla hodnocena účinnost atomoxetinu při dlouhodobém podání. Do studie byli začleněni dospělí pacienti s ADHD dle DSM-IV, kteří se předtím zúčastnili dvojitě zaslepených studií akutní léčby atomoxetinem (10 týdnů). Atomoxetin byl podáván ve zvyšující se dávce od 25 mg/den přes 40 mg/cen až po konečnou dávku 60-120 mg/den. Primárním cílem bylo měření účinnosti atomoxetinu pomocí CAARS-Inv:SV total ADHD symtom score, dále bylo použito pro hodnocení závažnosti také CGI-S a dalších škál psychiatrického hodnocení (17-bodová Hamilton škála pro hodnocení deprese, Hamilton škála pro úzkost a další). Po v průměru 40 týdnech léčby byl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou atomoxetinem oproti placebu. Ve skupině léčené atomoxetinem došlo k poklesu CAARS-Inv:SV z 29,2 na 19,5 (p<0,01) a CGI-S z 4,3 na 3,2 (p=0,01). Young et. al. 2011(10) v randomizované 24-týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotil účinnost atomoxetinu vůči placebu u dospělých pacientů starších 18 let splňujících kritéria ADHD dle DSM-IV. Účinnost byla měřena za pomocí škál CAARS-Inv:SV total ADHD symptom score, AISRS (Adult ADHD investigator symptom rating scale) a závažnost onemocnění dle CGI-ADHD-S. Atomoxitin byl podáván v cílové dávce 80 mg/den s postupnou titrací od 40 mg. Po 24 týdnech léčby bylo dosaženo ve skupině s atomoxetinem snížení CAARS-Inv:SV z 34,6 na 20,4, tedy o snížení cca 47,3 %, ve skupině s placebem byla změna z 35,6 na 27,3 (27,6 %) při p<0,001. Rovněž při hodnocení pomocí škály CGI- ADHD-S bylo statisticky i klinicky významné zlepšení ve skupině s atomoxetinem z 4,6 na 3,4 vs placebo z 4,6 na 3,9. Výsledky demonstrují, že atomoxetin je účinný v redukci symptomů ADHD ve srovnání s placebem. Z výsledků rovněž vyplynulo, že ke zlepšení příznaků ADHD došlo nejen při srovnání výsledků mezi počátkem léčby a 12. týdnem léčby (CAARS-Inv:SV=21,2;, CGI-ADHD-S =3,5), ale i mezi 12. a 24. týdnem léčby. F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 12 (celkem 24)
Obě výše uvedené studie tedy prokázaly zlepšení příznaků ADHD (nepozornost, hyperaktivita, impulsivita) a funkčních schopností dospělých pacientů. Léčba ADHD atomoxetinem u dětí, dospívajících a dospělých je součástí doporučených postupů platných v ČR, mezinárodní doporučených postupů NICE (National institute for health and clinical excellence - 2008), European Network Adult ADHD - 2010 a BAP (British association of psychopharmacology - 2014). Výše uvedené zahraniční doporučené postupy uvádí v první linii léčby terapii methylfenidátem (popř. dexamfetaminem, který v České republice není pro tuto indikaci v případě dětských ani dospělých pacientů schválen), atomoxetin je u dětí uveden v druhé linii léčby. Stejně je tomu i v případě léčby dospělých pacientů. Vzhledem k tomu, že ČR nejsou léčivé přípravky s obsahem methylfenidátu hrazeny v léčbě ADHD u dospělých, je lékem první volby atomoxetin (12,13,14,16). ADHD byla původně považována za poruchu dětského věku, která v adolescenci nebo mladší dospělosti vymizí, ale klinické a epidemiologické údaje dokládají, že u některých dětí tato porucha může přetrvávat i do dospělého věku a může působit závažné problémy v oblasti sociální a pracovní, pokud není rozpoznána a adekvátně léčena. ADHD u dospělých je spojena s výskytem častých komorbidit (deprese, úzkosti, poruchy chování, poruchy spánku, závislost na návykových látkách), které mohou maskovat příznaky ADHD a primární přítomnost ADHD může negativně ovlivňovat psychoterapeutickou či farmakologickou léčbu těchto komorbidit. Z toho důvodu je velmi důležité správná diagnostika a následně i léčba. Mnoho pacientů léčených v dětství se v dospělosti ztrácí z evidence v důsledku diskontinuity zdravotní péče mezi těmito obdobími. Část dospělých pacientů s ADHD není v dětství diagnostikována a vzhledem k jinému charakteru příznaků ADHD v dospělosti je léčena pro jiné poruchy nebo není léčena vůbec. Zavedení atomoxetinu do léčby ADHD dospělých pacientů zabezpečí následnost léčby, která byla započata již v dětství a zároveň dostupnost účinné léčby pro nově diagnostikované dospělé pacienty s ADHD. Vzhledem k jinému mechanismu účinku atomoxetinu ve srovnání s methylfenidátem, a s tím spojenému odlišnému postavení v klinické praxi (omezení methylfenidátu spojená s rizikem závislosti, zhoršení tiků, psychiatrických komorbidit, jen pro dětské pacienty), nepovažuje Ústav léčivou látku atomoxetin za terapeuticky zaměnitelnou s methylfenidátem v léčbě ADHD. Dále Ústav uvádí, že v ČR léčivé přípravky s obsahem atomoxetinu 10-60 mg jsou v současné době hrazeny pouze v terapii ADHD dětské a dospívající populace a Ústav je považuje za terapeuticky zaměnitelné. Síly 40 a 60 mg s ohledem na terapii ADHD u dospělých jsou určeny pouze k titrační léčbě, nikoliv k udržovací léčbě. Pro terapii dospělých pacientů s nově diagnostikovanou ADHD, v dětském věku neléčenou, jsou hrazeny přípravky s obsahem atomoxetinu 80 mg nebo 100 mg na jednotku lékové formy. Tyto síly atomoxetinu (síly 80 mg a 100 mg) nejsou terapeuticky zaměnitelné v terapii ADHD se silami určenými pro dětskou a dospívající populaci (síly 10, 18, 25, 40 a 60 mg), protože jsou specificky určené jen pro dospělé pacienty. V souladus SPC přípravků STRATTERA je léčba u dospělých pacientů započata postupnou titrací dávky, přičemž úvodní denní dávka je 40 mg. Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před titrací dávky směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Maximální doporučená celková denní dávka je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla systematicky hodnocena. Titrační síly pro dospělé pacienty, tj. 40 a 60 mg nejsou v současné době hrazeny. Pro zajištění kontinuity hrazené péče u dospělých pacientů s ADHD by bylo vhodné, aby i tyto síly byly hrazeny dospělým pacientů v indikaci léčby ADHD. Jako referenční indikaci pro léčivou látku atomoxetin Ústav volí na základě výše uvedeného léčbu hyperkinetické poruchy/adhd u dětí, dospívajících a dospělých pacientů. Ústav v souvislosti s novými skutečnosti uvedenými výše, tedy s možností indikovat atomoxetin v silách určených pro dětskou populaci i dospělým pacientům s ADHD v rámci titrace dávky v souladu s SPC F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 13 (celkem 24)
léčivých přípravků STRATTERA, navrhuje dospělé pacienty zahrnout i do referenční indikace oproti referenční indikaci, která byla stanovena v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS154890/2009, a která vymezovala terapii jen na děti a dospívající. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Nezařazeno. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto níže uvedené přípravky do žádné referenční skupiny nezařazuje. Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0023868 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 7X40MG 0023876 STRATTERA 60 MG POR PCS DUR 28X60MG Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 14 (celkem 24)
významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek nelze považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravky podléhají regulaci maximální cenou výrobce. Změna výše maximální ceny není předmětem tohoto správního řízení. Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu CP (Kč) 0023868 STRATTERA 40 MG POR PCS DUR 7X40MG 429,69 0023876 STRATTERA 60 MG POR PCS DUR 28X60MG 1666,00 Stanovení ODTD (obvyklé denní terapeutické dávky) Návrh žadatele: Návrh výše ODTD 70,80 mg. Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) ve skupině v zásadě terapeuticky porovnatelných léčivých přípravků s obsahem atomoxetinu byla stanovena v předchozím revizním správním řízení sp. zn. SUKLS154890/2009 (15) ve výši 70,80 mg podané v jedné denní dávce v referenční indikaci terapie ADHD u dětí a dospívajících. V souvislosti s prokázanou účinností atomoxetinu i v léčbě ADHD u dospělých navrhuje zahrnout tuto kategorii pacientů i do referenční indikace, ale beze změny výše ODTD, protože atomoxetin 40 a 60 mg je používán pouze jako titrační síla po omezenou dobu v případě dospělých pacientů. Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) ve skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem atomoxetinu byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. c) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování atomoxetin N06BA09 70,8000 1x denně 80,00 Definovaná denní dávka (mg/den) Doporučené dávkování dle SPC Udržovací dávka pro děti do 70 kg t.h. 1,2 mg/den, pro dospělé a dospívající nad 70kg t.h. 80-100mg/den Definovaná denní dávka dle Světové zdravotnické organizace je pro léčivou látku atomoxetin stanovena ve výši 80 mg/den. Dle v současnosti platného SPC posuzovaných přípravků STRATTERA je léčba u dětí a dospívajících do 70 kg tělesné hmotnosti zahájena celkovou denní dávkou přibližně 0,5 mg/kg. Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před titrací směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Doporučená udržovací dávka je přibližně 1,2 mg/kg/den (v závislosti na hmotnosti pacienta a dostupných silách F-CAU-013-12N/07.11.2014 Strana 15 (celkem 24)