Trendy v potransplantační imunosupresi Ondřej Viklický Klinika nefrologie TC IKEM
1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 50 let transplantací ledvin v IKEM 1966-2016 240 220 222 217 214 200 180 160 140 159 185 175175 179 177 144 162 154 132 154 191 179 191 186 179 185 183 175 120 100 80 60 40 20 0 73 76 76 75 69 66 68 65 61 59 50 52 51 45 38 39 40 40 41 35 26 29 29 29 25 14 16 12 1 3 5 8 1 4 10 4 4 6 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 4 5 7 4 1 2 4 4 8 12 15 20 20 19 19 12 14 5
T buňkami zprostředkovaná rejekce Tubulitis Intimal arteritis IIB Eva Honsova, IKEM
Protilátkami zprostředkovaná rejekce často kombinovaná s celulární rejekcí Eva Honsová, IKEM
6 Makroskopické a mikroskopické projevy hyperakutní rejekce R.A. Montgomery et al. / Seminars in Immunology 23 (2011) 224 234
KDIGO 2009: Doporučení pro imunosupresi Doporučeno: 1A: imunosupresivní léčba před nebo v době TX 1A: indukční terapie biolog. látkou 1B: IL2-R 1. linie Navrženo: 2B: nemocní ve vysokém imunologickém riziku lymfocytdepleční globuliny
Trendy v indukční imunosupresi po transplantaci ledviny OPTN/SRTR 2011
Indukční imunosuprese snižuje riziko ztráty štěpu
Kahan, Transplantation 1999 Monoklonální protilátka anti CD-25 (IL-2R ) Basiliximab (Simulect) Chimerická MoAb 20mg 2 hod před TX 20mg 4. Den po TX
Kdo je ve vysokém riziku rejekce?
ratg vs. Basiliximab po transplantaci ledviny u rizikových nemocných nemocných Brennan DC et al. NEJM 2006;355:1967
Základní udržovací imunosuprese Inhibitor kalcineurinu: TACROLIMUS Inhibitor syntézy purinů: MYKOFENOLÁT MOFETIL, MYKOFENOLÁT SODNÝ KORTIKOSTEROIDY
Trendy v imunosupresi po transplantaci ledviny v poslední dekádě OPTN/SRTR 2012. Am J Transplant. 2014 Jan;14 Suppl 1:11-44
Takrolimus vs. Cyklosporin A: meta-analýza a meta-regrese 123 sdělení o 30 studiích (n=4102) Tacrolimus snížil riziko ztráty štěpu v 6. měsíci a ve 3 roce (RR: 0.56 CI: 0.36-0.86) Méně akutních rejekcí ve 12. měsíci u tacrolimu (RR: 0,69 CI 0.60-0.69) Vyšší riziko posttransplantačního diabetu u TAC (RR: 1.86 CI: 1.11-3.09) Léčba 100 pacientů s TAC místo s CsA v prvním roce zabrání výskytu akutních rejekcí u 12 pacientů a ztráty štěpu u 2 nemocných. Ale u 5 pacientů navíc způsobí diabetes. Webster AC et al. BMJ 2005, 331(7520):810
Tacrolimus concentration (ng/ml) Tacrolimus plasma concentration in two tacrolimus formula within 24 hours Day 1, Prograf Day 7, Prograf Day 14, ADVAGRAF Day 21, ADVAGRAF Time (h)
Je možná imunosuprese bez inhibitorů kalcineurinu?
Studie ELITE-Symphony: Pravděpodobnost biopticky ověřené akutní rejekce signifikantně vyšší u nemocných léčených bez CNI Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562-2575
Závěry studie ELITE-Symphony Indukce s anti CD25 monoklonální protilátkou neumožní účinnou indukční imunosupresi není-li současně podáván inhibitor kalcineurinu (CNI) Léčba s mtor inhibitory má menší účinnost v prevenci rejekce nejsou-li podávány CNI Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562-2575
Máme nefrotoxicitu CNI nějak řešit?
Akutní rejekce po vysazení CNI Everolimus Ciclosporin Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;1192 1198.
Novotvorba anti HLA protilátek po vysazení CNI Everolimus Ciclosporin Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;1192 1198.
Cumulative survival Přežití štěpů a minimalizace/vysazení takrolimu z terapie CNI minimisation and withdrawal after 1 year in kidney transplant patients with serum creatinine 260µmol/L, without previous acute rejection (CTS data: 1996 2005) 100 Kidney graft survival (TACROLIMUS); P<0.001 for BOTH comparisons 95 90 85 80 75 Tacrolimus: Continuation (n=1,736) Dose reduction (n=352) Withdrawal (n=296) 70 65 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years post-transplantation Opelz G et al. Transplantation 2008;86:371 376.
DeKAF study
Lepší přežití štěpů u nemocných s nefrotoxicitou...
Alloimmunita a nikoliv CNI jsou hlavní příčinou ztráty štěpů
Variabilita hladin takrolimu je rizikovým faktorem pro dlouhodobé přežití štěpu Long-term graft survival in kidney transplant patients measured as standard deviation in tacrolimus blood levels (TacSD) 5 years post-transplant for the composite endpoint Composite endpoint: late acute rejection, transplant glomerulopathy, graft failure, or death with function TacSD was associated with inferior allograft outcomes represented by the composite endpoint Sapir-Pichhadze R, et al Kidney Int 2013;85:1404 1411.
Můžeme léčit bez steroidů?
Léčba bez steroidů de novo je spojena s vyšším výskytem rejekcí Vincenti F et al. Am J Transplant 2008;8:307
Univerzální imunosuprese nemusí všem vyhovovat
Imunosuprese vs. vedlejší účinky overimmunosuppression: side effects, toxicity, CVC, malignancies underimmunosuppression: acute and chronic rejection
Personalizovaná imunosuprese Tam, kde si klasická medicína klade za úkol vyléčit většinu pacientů (a smiřuje se například s účinností metody u 95%), pokládá si personalizovaná medicína otázku "pokud chci zvýšit pravděpodobnost vyléčení konkrétního pacienta, jak to mám udělat? Všechny nás zajímá obecná statistická úspěšnost léčebného postupu ale pokud onemocníme, chceme vědět jak se vyléčí oněch zbývajících 5% případů!
Závěr Imunosuprese po transplantaci ledviny je definována doporučeními z nichž ne všechna vychází z RCT Pro naprostou většinou nemocných je postačující indukční imunosuprese (ratg nebo anti CD25) a trojkombinace takrolimus, mykofenolát mofetil a steroidy Pro cca 5% nemocných musíme hledat individuální protokoly obsahující desensitizační strategie Zásadní jsou nové imunologické testy pomocí kterých lépe pochopíme reaktivitu imunitního systému