ANTROPOLOGIE A GENETIKA ČLOVĚKA (STUDIJNÍ OPORA)

ANTROPOLOGIE A GENETIKA ČLOVĚKA (STUDIJNÍ OPORA)

GENETIKA ČLOVĚKA Jan Ipser Katedra biologie PřF UJEP Ústí nad Labem 2013

SPECIFIKA GENETIKY ČLOVĚKA na člověku nelze provádět některé experimenty a selekci etické důvody dlouhá generační doba; lze spolehlivě sledovat maximálně 4 generace malý počet potomků mnoho znaků ovlivňováno zevním prostředím polygenní znaky složitost lidského genomu člověk = Bio Psycho - Sociální bytost METODY STUDIA genealogická = rodokmenová gemellilogická = výzkum (dvojčata) MZ, DZ; konkordance, diskordance cytogenetické molekulárně genetické - sekvenování - program HUGO (Human Genome Organisation) - DNA profilování - hybridizace nukleových kyselin sondy: intragenové a intergenové - bloting: Southern, northern, western populační

GENEALOGICKÁ ANALÝZA SESTAVENÍ RODOKMENU dle klientem (probandem) sdělených informací a jinak zjištěných anamnestických údajů STANOVENÍ GENOTYPŮ jednotlivých (pokud možno všech) členů rodokmenu VYVOZENÍ ZÁVĚRŮ A PROGNÓZY DOPORUČENÍ sdělí se klientovi (probandovi) na základě výsledků genealog. analýzy

GENEALOGICKÉ ZNAČKY Zdroj: http://faculty.tamu-commerce.edu/jkopachena/pedigrees.html

RODOKMEN AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ ZNAK Zdroj: http://ocw.tufts.edu/content/20/lecturenotes/292877

RODOKMEN AUTOZOMÁLNĚ RECESIVNÍ ZNAK Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/human_genetics

RODOKMEN ZNAK VÁZANÝ NA POHLAVÍ Zdroj: http://genome.wellcome.ac.uk/doc_wtd020851.html

STUDIUM SOUBORŮ DVOJČAT MONOZYGOTICKÁ DVOJČATA (MZ) vznikají ROZŠTĚPENÍM JEDNÉ ZYGOTY GENETICKY IDENTICKÁ (s výjimkou náhodné inaktivace X-chromozómu u dvojčat ženského pohlaví) SDÍLEJÍ STEJNÉ INTRAUTERINNÍ PROSTŘEDÍ DIZYGOTICKÁ DVOJČATA (DZ) vznikají OPLOZENÍM 2 OOCYTŮ GENETICKY NEJSOU IDENTICKÁ KONKORDANCE = shoda uvnitř páru dvojčat pro sledovaný znak DISKORDANCE = neshoda uvnitř páru dvojčat pro sledovaný znak Porovnáním konkordance MZ a DZ dvojčat lze odhadovat poměr genetické a negenetické složky daného znaku. Konkordance mezi MZ dvojčaty > konkordance mezi DZ dvojčaty přítomnost genetické složky sledovaného znaku. Pokud konkordance mezi MZ dvojčaty naopak není úplná, považuje se to za indikaci úlohy negenetických faktorů.

KONKORDANCE 1. PRAHOVÉ (KVALITATIVNÍ) ZNAKY KONKORDANCI URČUJE PODÍL POČTU PÁRŮ DVOJČAT, U KTERÝCH SE VYSKYTUJE SLEDOVANÝ ZNAK Z CELKOVÉHO POČTU STUDOVANÝCH PÁRŮ DVOJČAT, U KTERÝCH SE TENTO ZNAK VYSKYTUJE POUZE U JEDNOHO ČLENU PÁRU 2. KVANTITATIVNÍ (KOMPLEXNÍ) ZNAKY Příklady konkordance: rozštěp rtů 40% MZ, 4% DZ schizofrenie 30 60% MZ, 6 18% DZ

Trait A = znak nedědičný nebo s nízkou heritabilitou Trait B = znak geneticky determinovaný s vysokou heritabilitou Trait C = nový náhodný znak (fairly new and essentially random)

začala v r. 1979 MINNESOTSKÁ STUDIE DVOJČAT studuje vliv genotypu na soubor znaků chování (inteligence, osobnostní rysy, profesní zájmy, sociální postoje) analyzováno > 130 párů MZD a DZD závěry, které vyplývají z výsledků dosavadních analýz: Genetické faktory mají zřetelný vliv na variabilitu chování. Vliv výchovy ve stejném prostředí je u řady ψ znaků nízký. Rozpor s předpoklady psychologů a sociologů.

ZNAK KORELACE MEZI MZD KORELACE MEZI DZD ODHAD h 2 PAMĚŤ 0,450 0,330 0,22 NEUROTISMUS 0,452 0,195 0,46 PROFESNÍ ZAMĚŘENÍ (v adolescenci) 0,480 0,267 0,42 EXTROVERZE 0,500 0,200 0,51 PROSTOROVÁ ORIENTACE DOSAŽENÉ VZDĚLÁNÍ (v adolescenci) 0,670 0,422 0,40 0,675 0,510 0,38 ZRUČNOST 0,690 0,572 0,22 SLOVNÍ VYJADŘOVÁNÍ INTELIGENCE (celková) 0,785 0,524 0,50 0,856 0,580 0,52

KVANTITATIVNÍ ZNAKY zkoumání genetické komponenty komplexních onemocnění: 1. Vazebná analýza 2. Asociační studie úskalí: 1. Polygeny 2. Genetická heterogenita 3. Neúplné penetrance 4. Různý věk nástupu (age of onset) 1. Etnická heterogenita

KVANTITATIVNÍ ZNAKY Kvantitativní analýza podobnosti mezi příbuznými - k odhadu heritability. h 2 = V G / V P h 2 = V A / V P V P = V G + V E = (V A + V D + V I ) + (V Et + V Ep ) + 2cov GE Obvyklý postup: 1. sledovat určitý znak u rodičů a potomků či sourozenců vlastních i nevlastních. 2. Analýzou těchto údajů zjistit, zda je daný znak geneticky determinován 3. Je-li znak geneticky (spolu)determinován, určit podíl genetické složky (genotypu) na jeho fenotypovém projevu. 4. Vyhledat příslušné geny, jejich lokalizaci na chromozomech i molekulární složení (sekvenci deoxyribonukleotidů).

CYTOGENETIKA KLASICKÉ METODY - hodnocení chromozomálních preparátů (barvení Giemsa-Romanowski) - karyotyp: standardní, aberantní (aneuploidie, rozsáhlé chrom. aberace) PROUŽKOVACÍ METODY (BANDING) - jemnější analýza karyotypů - G-banding trypsin, Giemsa-Romanowski - R-banding reverzní ke G-bandingu; cca 87 C, Giemsa-Romanowski - C-banding: zobrazení konstitutivního heterochromatinu SESTERSKÉ CHROMATIDOVÉ VÝMĚNY (SCE) - kultivace in vitro v prostředí s BrdU, Giemsa-Romanowski - harlekýnské chromozomy FLUORESCENČNÍ BARVENÍ, MOLEKULÁRNÍ CYTOGENETIKA - FISH hybridizace NK, DNA sondy (celochromozomová, centromerická, lokusově specicická) značené fluorescenčním barvivem (DAPI aj.)

LIDSKÝ KARYOTYP Klasické barvení G-proužky Zdroj: http://www.wikiskripta.eu/index.php/identifikace_chromozom%c5%af

G-banding karyotyp s chromozomálními aberacemi Zdroj: http://www.biolreprod.org/content/75/3/387/f1.expansion

ZNAČENÍ CENTROMER C-BANDING Zdroj: http://bio3400.nicerweb.com/locked/media/ch12/c-banding.html

KARYOTYP FISH, SKY SKY = simultánní značení jednotlivých chromozomů za použití fluorescenčně značených sond Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/karyotype

KARYOTYPY ČLOVĚKA - FISH, SKY DIFERENCIÁLNÍ ZNAČENÍ JEDNOTLIVÝCH CHROMOZOMŮ normální karyotyp muže 46, XY buňka nemocného CML s komplexní přestavbou karyotypu

KARYOTYPY ČLOVĚKA - FISH Rozlišení struktury uvnitř chromozomu

FISH značení Alu sekvencí v karyotypu Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/karyotype

FLUORESCENČNÍ ZNAČENÍ TELOMER Zdroj: http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleno/28878/title/new-clue-to-how-telomeres-work/

SESTERSKÉ CHROMATIDOVÉ VÝMĚNY - SCE Zdroj: ttp://www.nature.com/onc/journal/v27/n53/fig_tab/onc2008276f1.html

MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ DIAGNOSTIKA

KLINICKÁ GENETIKA

GENETICKÉ PORADENSTVÍ KDE oddělení lékařské genetiky kraje fakultní zařízení s nadregionální působností KDO postižený proband genetická zátěž v rodině nebo podezření na ni opakované spontánní aborty rizikové pracoviště (mutageny, karcinogeny) METODY PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA RODINNÁ ANAMNÉZA GENEALOGIE dg; predikce pravděpodobnost postižení potomků ANALÝZA DVOJČAT CYTOGENETIKA dg: numerické a strukturní změny karyotypu MOLEKULÁRNÍ GENETIKA dg: sondy; nosičství; AMNIOCENTÉZA ULTRASONOGRAFIE FÉTOSKOPIE EUGENIKA POPULAČNĚ GENETICKÁ

DĚDIČNÉ CHOROBY ČLOVĚKA Klasifikace podle genetické etiologie Chromozomální aberace a genomové mutace) Monogenně dědičné vady genové mutace hlavně dědičné poruchy metabolismu (DPM) Exogenní etiologie Multifaktoriální etiologie (nejčastější)

MONOFAKTORIÁLNÍ DĚDIČNOST Dědičnost kvalitativních znaků oligogeny pouze dědičná determinace Znaky autozomálně dominantní recesivní intermediární neúplná dominance nepřítomnost dominance kodominance gonozomálně dominantní recesivní intermediární neúplná dominance nepřítomnost dominance kodominance vázané na pohlaví X, Y; vazba úplná x neúplná pohlavím ovlivněné pohlavím ovládané

MULTIFAKTORIÁLNÍ DĚDIČNOST Dědičnost kvantitativních znaků polygeny dědičnost + prostředí h 2 Analýza dvojčat; analýza variance; korelační a regresní analýza Patologické znaky s multifaktoriální dědičností: Typické kvantitativní znaky kontinuální distribuce hodnot znaku Typické prahové (kvatitativní) znaky kvalitativní variabilita fenotypu práh diskontinuální distribuce alternativní fenotypy normální podprahový nadprahový Účinek jednotlivých genotypů polygenního komplexu a celkový fenotypový projev není stejný vedle polygenů jsou přítomny i oligogeny. Detekce oligogenů analýzami DNA svědčí pro predispozici určitého polygenně založeného znaku.

MULTIFAKTORIÁLNÍ DĚDIČNOST Rizikové faktory zevního prostředí: kongenitální infekce HIV, rubeola virus, CMV, toxoplazmóza teratogeny - farmaka s teratogenním účinkem (valproát, kumarin, retinoidy) - alkohol, kokain mutageny choroby matky diabetes mellitus, hypertenze

INFEKCE V GRAVIDITĚ VROZENÉ INFEKCE RUBEOLA katarakta, hluchota, vrozená srdeční vada CMV mikrocefalie, hepatosplenomegalie, chorioretinitis HV hepatopatie HIV imunodeficience, AIDS SYFILIS osteopatie, keratitis TOXOPLAZMÓZA mikrocefalie, hepatosplenomegalie, chorioretinitis Podrobněji doplnit z předmětu Biologie prokaryot a virů!

PRENATÁLNÍ VYŠETŘENÍ AMNIOCENTÉZA

AMNIOCENTÉZA A VYŠETŘENÍ PLODOVÉ VODY Zdroj:http://www.tabers.com/taberso nline/view/tabers- Dictionary/756306/all/amniocentesis

ODBĚR CHORIOVÝCH KLKŮ

VYŠETŘENÍ AMNIOVÉ TEKUTINY A CHORIOVÝCH KLKŮ Zdroj: http://hrsbstaff.ednet.ns.ca/morrison/advanced%20biology%2012/adv_bio_12_karyotyping_assign.htm

PRENATÁLNÍ VÝVOJ VROZENÉ VÝVOJOVÉ VADY

VAJÍČKO OPLOZENÍ ZYGOTA EMBRYO Zdroj: http://www.tusculum.edu/faculty/home/tharlow/dev%20residential/working%20folder%20clutter%20removal/chapter4+sandk.html

KRITICKÉ FÁZE EMBRYOGENEZE A FETOGENEZE Zdroj: http://www-rohan.sdsu.edu/dept/phil/fetal.htm Blíže doplnit z předmětů Genetika a Biologie a ekologie člověka (embryologie)!

KRITICKÉ FÁZE EMBRYOGENEZE A FETOGENEZE Zdroj: http://teamfarisbaby.blogspot.cz/2010/06/important-team-faris-psa.html Blíže doplnit z předmětů Genetika a Biologie a ekologie člověka (embryologie)!

TERATOGENNÍ FAKTORY Zdroj: http://www.tusculum.edu/faculty/home/tharlow/dev%20residential/working%20folder%20clutter%20removal/chapter4+sandk.html

TERATOGENNÍ FAKTORY Zdroj: http://www.tusculum.edu/faculty/home/tharlow/dev%20residential/working%20folder%20clutter%20removal/chapter4+sandk.html

ODPOVĚDNOST ZA ZDRAVÍ POTOMKŮ Zdroj: http://pregnancy.thesfile.com/epigenetics/

VROZENÉ VÝVOJOVÉ VADY (VVV) a THALIDOMID

VVV A ALKOHOLICKÝ SYNDROM

DĚDIČNÉ CHOROBY POLYPLOIDIE, ANEUPLOIDIE, CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE

TURNERŮV SYNDROM 45,X0

KLINEFELTERŮV SYNDROM 47,XXY

KLINEFELTERŮV SYNDROM 49,XXXXY

DOWNŮV SYNDROM TRIZOMIE 21

DOWNŮV SYNDROM TRIZOMIE 21

EDWARDSŮV SYNDROM TRIZOMIE 18

EDWARDSŮV SYNDROM TRIZOMIE 18

PATAUŮV SYNDROM TRIZOMIE 13

SYNDROM KOČIČÍHO KŘIKU 2n = 46, XY, 5p Zdroj (obr. s karyotypem): http://www.mun.ca/biology/scarr/igen3_16-04.html Zdroj (foto): http://www.notaperfectmomsblog.com/2012/05/whats-cri-du-chat/

PHILADELPHIA CHROMOZOM Ph1

CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE V MALIGNÍCH BUŇKÁCH

DĚDIČNÉ PORUCHY METABOLIZMU

CHARAKTERISTIKA DMP podmíněné poruchou funkce specifických proteinů, které se účastní transportu či metabolismu (AA, sacharidů, mastných aj. organ. kyselin) typický projev = změna ve složení tělesných tekutin a tkání, které lze biochemicky diagnostikovat. klinické příznaky velmi různorodé teorie jeden gen jeden enzym (Beadle a Tatum 1959) 1 gen 1 PPŘ všechny enzymaticky katalyzované reakce organismu jsou geneticky determinovány, podmiňovány nebo kontrolovány každá enzymaticky katalyzovaná reakce je kontrolována jedním genem metabolické procesy lze rozdělit v posloupnost jednotlivých bi-che reakcí 1 konkrétní mutace může vést pouze k porušení jednoho stupně reakce (= defektu jednoho enzymu).

MECHANIZMUS VZNIKU DPM Látková přeměna = složitý systém na různých úrovních vzájemně podmíněných zpětných vazeb, vytvářející v organizmu (buňce) rovnováhu. Tato (dynamická) rovnováha je regulována prostřednictvímenzymů. Obecně: Látka A je působením jednoho enzymu přeměněna na látku B, ta působením dalšího enzymu na látku C atd. E 1 E 2 E 3 0. A B C D Osoby s DMP defekt genu = příčina chybění či atypického vytváření jednoho nebo více enzymů. Genetická vada se projevuje porušením některého úseku látkové přeměny. Chybění enzymu = metabolický (enzymový) blok; toto místo = primární metabolický defekt.

V zásadě jsou možné tyto situace: 1.Vzniká nedostatek látky D (a dalších, které z ní vznikají) v organismu (př. familiární kretenismus se strunou nedostatek prekurzorů tyroxinu). A B C - - - d 2. Hromadění produktu C v organizmu při neschopnosti odstranit ho alternativní cestou a vznik druhotných projevů intoxikace tímto produktem (alkaptonurie hromadění k. homogentisové a ukládání jejích polymerů v pojivových tkáních). A B CCC - - - d 3. Vzniká velké množství látky, která je mimo hlavní řetěz metabol. reakcí a která se normálně vyskytuje v nepatrném množství (fenylketonurie k. fenylpyrohroznová). A B C D K L M 4. Kumulace metabolitu C v krvi pro primárně porušenou exkreční schopnost pro tuto látku (dna jedna forma, cystinóza). A B CCC v krvi c v moči 5. Opak předchozího, došlo k defektu tubulárního reabsorpčního systému. Látky, které by se dále využily, jsou vylučovány močí z organizmu (Fanconiho syndrom). A B C - - - d C v moči 6. Mutantní enzym katalyzuje reakci, která se fyziologicky v organismu nevyskytuje (imunoglobulinopatie). A B C - - - d X

DIAGNOSTIKA DPM 1. Screening novorozenců neselektivní onemocnění je poměrně běžné a klinicky závažné screeningová metoda musí být levná a spolehlivá abnormální výsledky screeningu nutno ověřit jinými metodikami onemocnění je dobře léčitelné V ČR: hyperfenylalaninémie, hypotyreóza Screening hyperfenylalaninémií 1. Všichni novorozenci; 5. 6. den kapilární krev z paty na filtrační papír metody stanovení: Guthrieho bakteriální inhibiční test (FN Pha 10, VÚP Brno) nebo papírová chromatografie (FN Pha 2 i jiné aminoacidopatie) 2. Všichni kojenci; 6. týden Föllingova zkouška z moči; při pozitivitě (> 240 μmol/l krve): kontrolní odběry, hospitalizace, dietní léčba Screening hypotyreózy Všichni novorozenci; 5. 7. den kapilární krev z paty na filtrační papír; stanovuje se hladina celkového tyroxinu (semikvantitativním testem, při nízkých hodnotách dále metodikou IRMA; při poz. nálezu endokrino. + léčba) 2. Screening selektivní ( u pacientů s klinickým podezřením na DPM) Celopopulační screening. každoročně zachyceno 10 20 % nových případů DPM, zbývajících 80 90 % se diagnostikuje selektivním screeningem.

Dědičné poruchy metabolismu - FENYLKETONURIE (PKU) - AMINOACIDURIE - DIABETES MELLITUS - IMUNOGLOBULINOPATIE SKRÍNING PKU

DĚDIČNÉ PORUCHY METABOLIZMU 1. Dědičné poruchy metabolismu glycidů 2. Familiární nehemolytické žloutenky 3. Dědičné poruchy metabolismu lipoproteinů 4. Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin 5. Dědičné poruchy metabolismu bílkovin 6. Mukopolysacharidosy 7. Ostatní dědičná metabolická onemocnění A) poruchy krve hemoglobinopatie srpkovitá anémie, talasémie - hemofilie A, hemofilie B - trombofilie (Leidenská mutace) - Wilsonova choroba B) poruchy reparační syntézy DNA xeroderma pigmentosum (XP) - ataxia telangiectasia (AT) - Bloomův syndrom - Wernerův syndrom (progeria) - Cockaynův syndrom C) cystická fibróza

DĚDIČNÉ CHOROBY PODMÍNĚNÉ GENOVOU MUTACÍ HYPERFENYLALANINÉMIE (= fenylketonurie, PKU) Absence fenylalaninoxidázy irreverzibilní změny CNS, mentální retardace; novorozenecký skrínink; dieta absence Phe ALKAPTONURIE ALBINIZMUS CYSTICKÁ FIBRÓZA Defekt transportu iontů abnormální sekrece v respirační a dýchací soustavě vysoká prevalence v Evropě keltský původ TAY SACHSOVA CHOROBA Absence enzymu, která vede k akumulaci membránových lipidů v lyzozonmech Afekce CNS, slepota HUNTINGTONOVA CHOROBA Afekce CNS, nekontrolovatelné svalové spasmy, mentální a tělesná deteriorace, změny osobnosti, smrt. Ztráta neuronů (nucleus caudatus, putamen)

METABOLIZMUS FENYLALANINU

PORUCHY METABOLIZMU FENYLALANINU PKU tvorba fenylpyruvátu; irritabilita, epi, kožní léze, mentální retardace; 1 : 20 000 KRETÉNIZMUS absence přeměny Tyr na tyroxin ALBINIZMUS absence tyrozinázy nemožnost syntézy malaninu TYROZINÓZA akumulace Tyr hepatomegalie, splenomegalie; letalita 4. měs. 5. rok ALKAPTONURIE k. homogentisová; artritida, pigmentace chrupavek

ALKAPTONURIE porucha metabolizmu tyrozinu deficience enzymu dioxigenace kyseliny homogentisové nadbytek kyseliny homogentisové se vylučuje močí, která oxidací (dlouhodobějším stáním) tmavne

GAUCHEROVA CHOROBA mutace strukturního genu pro glukocerebrozidázu enzym není syntetizován glukocerebrozidy nejsou štěpeny a dále jsou katabolizovány akumulace glukocerebrozidů (zejm. játra, slezina a kostní dřeň bolest, únava, anémie, poškození kostí, příp. smrt). Častější výskyt u potomků Židů z v. Evropy (Aškenazi) - zde nejrozšířenější dědičná choroba s incidencí 1 : 450 osob (v průměrné populaci 1 : 100 000)

GAUCHEROVA CHOROBA

GAUCHEROVA CHOROBA

LESH-NYHANŮV SYNDROM mutace v genu pro HGPRT (HGPRT ) porucha metabolismus purinu (nadprodukce kyseliny močové) arthritis /dna/, ledvinné a žlučníkové litiázy, neurologické problémy, poruchy chování http://www.herenow4u.net/index.php?id =69084 Diseases associated with chromosomes.

WILSONOVA CHOROBA hepatolentikulární degenerace autozomálně recesivní mutace genu ATP7B (13q14.3-q21.1); asi 300 mutací, ale hlavně H1069Q důsledek: strukturně změněná ATPáza 1: 30 000 porucha metabolismu mědi: Cu se nemůže vázat na ceruloplazmin, ani se vyloučit do žluči inkorporace Cu do apoceruloplasminu v hepatocytech a její kumulace v játrech, NS, ledvinách, rohovce, kostech nadbytek volných radikálů poškozování orgánů

ATP7B ATPáza ATP7B ATPáza = velký transmembránový protein (8 transmembránových úseků + Cu-vázající doména + ATP vázající doména)

Projevy Wilsonovy choroby: - játra icterus, cirrhosis hepatica ca hepatica - CNS (mozek) rigidita, dystonie, chorea, athetosa, dysartrie a třes; později, řada nespecifických příznaků ( IQ) - psychika oblast efektivity (emoční labilita a nepřiléhavost, deprese, symptomy bipolární afektivní poruchy) změny osobnosti a poruchám chování (agresivita, iritabilita, antisociální chování) vzácněji: anxieta, katatonními projevy deprese 30 %; suicidální pokus 4 16 % - oko vzniká šedivý Kayser-Fleischerův prstenec (Cu deponovaná na okrajích rohovky)

Projevy Wilsonovy choroby:

HEMOGLOBINOPATIE

DALŠÍ DĚDIČNÉ CHOROBY

ATAXIA TELANGIECTASIS (syndrom Louis_- Barové) autosomálně recesivní 1 : 100 000 rovnoměrné zakrňování kůry mozečku a demyelinizace zadních provazců a spinocerebellárních drah míchy vrávoravá chůze, někdy svalová nekoordinovanost a progresivní mentální retardace obvykle spojena s poruchami imunitního systému a citlivostí k ionizujícímu záření zvýšená pravděpodobnost vzniku rakoviny a nemožnost použít k léčbě radioterapii. počáteční projevy mezi 12. 14. měsícem života invalidita v době dospívání defekt se nachází na chromozomu 11 (11q22-23) průměrně na 1/40 000-100 000 celosvětově

ATAXIA TELANGIECTASIA http://www.nature.com/embor/journal/v5/n8/fig_tab/7400210_f1.html

Ataxia telangiectasia Obličej chlapce s patrnými očními telangiektáziemi, pokročilé telangiektázie oční spojivky.

SRPKOVITÁ ANÉMIE sickle cell anemia autosomálně recesivní hemoglobinopatie hereditární hemolytická anemie srpkovitý tvar erytrocytů ucpávání kapilár a zvětšení sleziny příčina: Glu Val (6. pozice v β globinovém řetězci) HbS heterozygoti odolnější proti malárii; v malarických oblastech četnost heterozygotů až 0,5 ~ ekologická (geografická) adaptace

HEMOGLOBINOPATIE - SRPKOVITÁ ANÉMIE

častá ve Středomoří THALASÉMIE časté v oblastech endemického výskytu malárie - Aa odolnější vůči malárii formy podle druhu postiženého globinového řetězce Hb: α-thalasemie anémie β-thalasemie hemolýza

HEMOFILIE krvácivost 1:10 000 recesivní, na pohlaví vázaná (chromozom X) formy: hemofilie A nedostatek FVIII hemofilie B nedostatek FIX snížená schopnost hemokoagulace krvácení do tkání a kloubů krvácení při poraněních, operacích léčba: dodávání srážlivých faktorů (plazmy)

F1 = fibrinogen F2 = protrombin F3 = tromboplastin tkáňový F4 = Ca 2+ F5 = proakcelerin F7 = prokonvertin F8 = antihemofilní globilin A F9 = antihemofilní globulin B F10 = Stuart-Prowerův faktor F11 PTA F12 = fibrin stabilizující faktor HEMOKOAGULAČNÍ KASKÁDA A HEMOFILIE

TROMBOFILIE - Leidenská mutace autozomální, neúplná dominance (intermediární dědičnost) mutace genu pro F5 (1q23) substituce Arg Gln struktura FV změněna obtížnější odbourávání FV srážlivost krve riziko tromboembolické choroby: trombus embolus embolie trombóza Sklon k trombózám vyšší u Aa cca 7x, u aa cca 80x záněty žil komplikace při užívání hormonální antikoncepce

XERODERMA PIGMENTOSUM autosomálně recesivní mutace některého z genů (XPA, XPC, XPF, XPG) kódujících složky NER Evropa a USA 1 : 250 000; Japonsko 1 : 40 000; průměr 1 : 70 000 charakteristika suché, pigmentované kůže příznaky: XPC fotosenzibilita změny pigmentace předčasné stárnutí kůže častý rozvoj maligních nádorů (skvamózní karcinomy, sarkomy, melanomy, adenokarcinomy, epiteliální nádory jazyka a orofaryngu, neurinomy) XPA projev již mezi 1. 2. rokem; 40 % přežije 20. rok; průměrný věk 8 let manifestaci choroby často předcházelo popálení kůže od sluníčka

Nucleotide Excision Repair

XP REPARACE DNA vs KARCINOGENEZE http://www.bioscience.org/1997/v2/d/soehnge/d538-551.htm

MODEL KARCINOGENEZE V KŮŽI INDUKOVANÉ UV

COCKAYNŮV SYNDROM (Weber-Cockaynův syndrom, Neill-Dindwallův syndrom) autozomálně recesívní poruchy procesů reparace DNA začíná se projevovat kolem 2. roku života (úbytek podkožního tuku) citlivost k UV záření; indukce apoptózy v poškozených buňkách http://www.co ckaynesyndrome.net/ English/US_W hat_is_cs.htm

COCKAYNŮV SYNDROM projevy: zpomalení růstu (nanizmus) mentální a neurologické poruchy šedý zákal a vady sítnic zubní kazy fotosenzibilita i dermatózy typický stařecký vzhled a délka života vlivem ca

BLOOMŮV SYNDROM autosomálně recesívní ; častější u východoevropských Židů Aškenázi genetická nestabilita: chromozomální zlomy, SCE projevy: pre- a postnatální inhibice růstu fotosenzibilita motýlový erytém, poruchy pigmentace chromosomální změny v periferních lymfocytech těžké poruchy imunity často dlouhá a úzká hlava (dolichocefalie) vyčnívající nos hypoplastická lícní část propadlá dolní čelist normální mentální vývoj časté chronické onemocnění plic, diabetes mellitus a rakovina maligní změny pravidlem nad 30 let života

= progeria či pangeria WERNERŮV SYNDROM autosomálně recesívní (8p12-p.11.2.) častější v Japonsku a na Sardinii nadměrná syntéza kolagenů typu I i III proces stárnutí je vyvolán zvýšením chyb během mitosy Teorie stárnutí: obecně - doplnit Kolagen - hlavní výskyt v těle: arachnoidea, Bowmannova membrána rohovky, bubínek, choroidea, kost, kůra vaječníků, pleura, perineurium, subserosa žlučníku, tuková tkáň, tunica adventicie cév (i kapilár), vazivová chrupavka, závěsný aparát zubu

KOLAGEN TYPU I

WERNERŮV SYNDROM Zdroj: http://www.wernersyndrome.org

WERNERŮV SYNDROM Pacientka s WS ve věku 15 let a ve věku 48 let.

MITOCHONDRIÁLNÍ CHOROBY ORGÁNOVÉ POSTIŽENÍ: MOZEK (neurony, gliové buňky), NERVY, SVALY, SRDCE, LEDVINY, PANKREAS, OČI, UŠI SYMPTOMY: mentální retardace, neurologické poruchy, snížený růst, svalová slabost, zrakové a sluchové potíže, diabetes, choroby srdce, jater a ledvin... PROJEVY: závis í na počtu přítomných mutantních mitochondrií Leberova hereditární optická neuropatie (LHON) mutace v genech mtdna pro elektrontransportní řetězec proteinů defekt enzymů oxidativní fosforylace inhibice nebo zastavení syntézy ATP projevy: degenerace n. opticus, ztráta zraku (častější u mužů)

GENETIKA ČLOVĚKA A ETIKA

EUGENIKA HISTORIE F. Galton Eugenická společnost - eugenické zákony USA - Evropa - Německo EUGENIKA pozitivní negativní EUGENICKÉ METODY VÝBĚR PARTNERA pozitivní x negativní aktivní x pasivní (SEMI) ARTEFICIÁLNÍ FERTILIZACE ANTIKONCEPCE, KONTRACEPCE STERILIZACE

POPULAČNÍ GENETIKA ČLOVĚKA ANTROPOGENETIKA

BIOKULTURNÍ (BIOSOCIÁLNÍ) EVOLUCE = ÚSEK EVOLUCE ČLOVĚKA, VE KTERÉM ÚČINKY PŘÍRODNÍ SELEKCE JSOU ALTEROVÁNY KULTURNÍMI VLIVY (INTERVENCEMI) KULTURA ALTERUJE BIOLOGICKOU EVOLUCI PROSTŘEDNICTVÍM NEBIOLOGICKÝCH ADAPTACÍ VŮČI NĚKTERÝM VLIVŮM PROSTŘEDÍ (oblečení v chladném pásmu, lékařství) POTENCIÁLNÍ REDUKCE EVOLVOVÁNÍ GENETICKÉ ODPOVĚDI NA TAKOVÉ VLIVY PROSTŘEDÍ ČLOVĚK MŮŽE ZŮSTAT V PODSTATĚ TROPICKÝM ŽIVOČICHEM A ŽÍT V CHLADNÝCH OBLASTECH ZEMĚ BIOKULTURNÍ (BIOSOCIÁLNÍ) EVOLUCE = INTERAKTIVNÍ EVOLUCE BIOLOGICKÉ A KULTURNÍ (SOCIÁLNÍ) STRÁNKY ČLOVĚKA Př. SELEKCE VE PROSPĚCH ALELY PRO HbS (SRPKOVITOU ANÉMII) V AFRICE zemědělství mění prostředí objevují se faktory vhodné pro rozvoj plazmodií i jejich přenašečů nárůst četnosti infikovaných osob selekce ve prospěch alely HbS (heterozygotní výhoda = rezistence vůči malárii) BALANCOVANÝ POLYMORFIZMUS = UDRŽOVÁNÍ 2 ALEL TÉHOŽ ZNAKU V POPULACI V KONSTANTNÍ ČETNOSTI PŘI SELEKTIVNÍ VÝHODĚ HETEROZYGOTŮ

INTERETNICKÉ DIFERENCE BIOLOGICKÝCH ZNAKŮ rozdílné četnosti mnoha komplexních onemocnění Některé etnické skupiny vykazují extrémně vysokou prevalenci civilizačních chorob; vysvětlováno selekcí tzv. "úsporného genotypu" mechanismem přežívání jedinců nejodolnějších vůči často se střídajícím obdobím nedostatku a nadbytku potravy. O genetické determinaci svědčí skutečnost, že rozdíly existují a jsou významné i mezi skupinami s podobným životním stylem a stravovacími návyky.

SRPKOVITÁ ANÉMIE A EKOLOGICKÁ (GEOGRAFICKÁ) ADAPTACE

GEOGRAFICKÉ ROZŠÍŘENÍ MALÁRIE SRPKOVITÉ ANÉMIE CCA 2 000 LET SELEKCE VE PROSPĚCH ALELY HbS BALANCOVANÝ POLYMORFIZMUS 20% ALELYPRO HbS V AFRICKÉ POPULACI

MODERNÍ ČLOVĚK VZNIKL ASI PŘED 200 000 LETY V AFRICE Z AFRIKY VYŠEL ASI PŘED 90 000 LETY GENETICKÁ DATA: MALÉ SKUPINY MODERNÍCH LIDÍ VYŠLY Z AFRIKY ASI PŘED 70 000-50 000 LET. MOŽNÁ NAHRADILY ZDE JIŽ USAZENÉ JINÉ SKUPINY LIDÍ (NEANDRTÁLCE?) VŠICHNI NEAFRIČANÉ JSOU (ASI) POTOMKY TĚCH, KTEŘÍ MIGROVALI KOLEM RUDÉHO MOŘE LIDÉ ŠLI PŘES JIŽNÍ ASII DO AUSTRÁLIE, KAM DORAZILI PŘED 50 000 LET. JEJICH POTOMCI V AUSTRÁLII ZŮSTALI NA NĚKTERÝCH OSTROVECH IZOLOVÁNI TÉMĚŘ DODNES EVROPA OSÍDLENA Z ASIE (OBLAST INDIE) NĚKDY PŘED 40 000 30 000 LET DO CENTRÁLNÍ ASIE SE DOSTALI LIDÉ ASI PŘED 40 000 LET A PUTOVALI JEDNAK NA SEVER OD HIMALAJÍ, JEDNAK DO JIHOVÝCHODNÍ ASIE A ČÍNY, DO JAPONSKA A NA SIBIŘ. LIDÉ ZE SEVERNÍ ASIE DÁLE MIGROVALI DO OBOU AMERIK ASI PŘED 20 000 15 000 LET (Sibiř byla propojena s Aljaškou pevninou)

MIGRACE Homo sapiens Zdroj: http://www.geo.arizona.edu/antevs/ecol438/lect18.html#16

MIGRACE Homo sapiens Zdroj: http://knowgenetics.org/dna-and-race/

MIGRACE Homo sapiens

MIGRACE LIDÍ A HOMINIDŮ 1 Homo sapiens 2 Homo neanderthalensis 3 early hominids Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/early_human_migrations

VNITRODRUHOVÁ DIFERENCIACE Homo sapiens Zdroj: http://abagond.wordpress.com/2011/02/18/human-migrations/ DRUH RASA ETNIKUM NÁROD (národ vs národnost)

NEGROIDNÍ (KONGOIDNÍ) RASA (PLEMENO) Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/negroid

EUROPOIDNÍ RASA (PLEMENO) Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/file:europaeid_types.jpg

MONGOLOIDNÍ RASA (PLEMENO) Zdroj: http://sh.wikipedia.org/wiki/mongoloidna_rasa

mtdna Homo sapiens sapiens (recens) 16,569 bp, CCC, bez intronů, mt matrix, řádově 10 3 molekul / buňka. 2 řetězce: H-řetězec (těžký, bohatý na G) a L-řetězec (lehký, bohatý na C) H-řetězec: obsahuje 12 ze 13 strukturních genů + 14 z 22 trna-kódujících genů a oba rrna-kódující geny. D-smyčka (D-loop) = 1121 bp, které obsahují počátek replikace H-řetězce (O H ) a promotory pro transkripci L- a H-řetězce. Replikace mtdna se zahajuje v místě O H za použití RNA primeru generovaného z transkriptu L-řetězce. Syntéza H-řetězce pokračuje do 2/3 délky mtdna za vytlačování parentálního H-řetězce a dosažení místa O L lehkého řetězce, které leží v klastru 5 genů pro trna. O L vytvoří smyčku a je zahájena syntéza L-řetězce, která pokračuje zpět podle H-řetězce jako templátu. Tedy: replikace mtdna je bidirekcionální, ale asynchronní. Transkripce mtdna je iniciována ze 2 promotorů (P L and P H ) v D-smyčce. Transcripce pokračuje z obou promotorů podél kružnicové mtdna za vzniku polycistronové RNA. Úseky trna, které přerušují rozsáhlejší sekvence pro rrna a mrna, jsou z transkriptu vyštěpeny. Uvolněné molekuly mrna a rrna jsou posttranskripčně polyadenylovány a trna jsou modifikovány a na 3 - konci je k ním přidán triplet CCA. http://www.roperld.com/mtdna.htm

MITOCHONDRIÁLNÍ DNA (mtdna)

Zdroj: http://frontiers-of-anthropology.blogspot.cz/2011/11/peking-man-upper-cave-and-ethnic_06.html

HAPLOSKUPINY mtdna - migrační mapa Zdroj: http://frontiers-of-anthropology.blogspot.cz/2011/11/pekingman-upper-cave-and-ethnic_06.html

HAPLOSKUPINY mtdna - migrační mapa

HLAVNÍ HAPLOSKUPINY EUROPANŮ H, J, U, T, K, X, V, I HAPLOSKUPINA EVROPANÉ [%] DOBA VZNIKU PŘED tisíce let] MÍSTO PŮVODU H (Helena) 47 20 jižní Francie J (Jasmine) 17 10 Střední Východ U (Ursula) 11 45 Řecko T (Tara) 9 17 Toskánsko K (Katrina) 6 15 severní Itálie X (Xenia) 6 25 Gruzie, Asie V (Velda) 5 17 severní Španělsko I (Iris) < 2 26 Írán

HAPLOSKUPINA I mtdna : VZNIKLA ASI PŘED 26 OOO LET. VYSKYTUJE SE U OBYVATEL SEV. A VÝCH. EVROPY, KAVKAZU, EGYPTA, ARÁBIE (BLÍZKÝ VÝCHOD) A SEVEROZÁPADNÍ AFRIKY.

CYTOCHROMOXIDÁZA (COX2) EVOLUČNÍ PŘÍBUZNOST ROZDÍLY V AMINOKYSELINOVÉM SLOŽENÍ

MITOCHONDRIÁLNÍ EVA A Y ADAM Zdroj: http://frontiers-of-anthropology.blogspot.cz/2011/11/peking-man-upper-cave-and-ethnic_06.html

Zdroj: http://frontiers-of-anthropology.blogspot.cz/2011/11/peking-man-upper-cave-and-ethnic_06.html

Zdroj: http://www.makehuman.org/forum/viewtopic.php?f=4&t=72

TOBA VULKÁN A JEHO NÁSLEDKY VULKÁN TOBA NA SUMATŘE PŘED 70-75 OOO LET NEJSILNĚJŠÍ V PLEISTOCÉNU INTERGLACIÁL GLACIÁL LIKVIDACE VĚTŠINY POPULACÍ OD VÝCHODNÍ AFRIKY PO JIŽNÍ ASII (ČI AŽ PO AUSTRÁLII) DVA NESHODUJÍCÍ SE STROMY ŽIVOTA ZALOŽENÉ NA DNA a) jeden na ženské b) jeden na mužské Zdroj: http://frontiers-of-anthropology.blogspot.cz/2011/11/peking-man-upper-cave-and-ethnic_06.html

H. sapiens sapiens vs H. neanderthalensis morfologie - anatomie genetika způsob života Zdroj. http://www.bradshawfoundation.com/origins/homo_sapiens.php

Zdroj: http://www.gamespot.com/unions/tegsun/forums/26855901/evidence-in-favour-of-evolution