Hypolipidemika Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU. Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.
Základní krevní lipoproteiny
Složen enílipoproteinů
Metabolismus lipoproteinů
Dyslipidémie změna koncentrace cholesterolu a/nebo TG a/nebo HDL cholesterolu detekce vzorků séra po 10-ti hod lačnění poměr r T-ChT / HDL-Ch = aterogenní index ideáln lněapo-b B / apo-a1 optimáln lníhodnota <5 (< 4 u osob se KVS rizikem) kardiovaskulárn rníriziko
PLASMATICKÉ HLADINY LIPIDŮ (mmol. l -1 ) normáln lní mírné středn ední těžké riziko TC < 5. 2 5. 2-6. 5 6. 6 5-7. 8 > 7. 8 TG < 2. 3 2, 0-2. 5 2. 5-4. 6 > 4. 6 LDL < 4. 1 4. 0-5. 0 5. 0 5. 5 > 5. 5 HDL ž > 1. 2 < 1. 0 < 0. 8 HDL m > 1. 4 < 1. 2 < 1. 0 HDL LDL >- 0. 25 0. 2 0. 25 < 0. 2 << 0. 2
Dyslipidémie primárn rní sekundárn rní (způsoben sobené jiným onemocněním) m)
Klasifikace hyperlipoproteinémi mií Typ lipoprotein lipid I chylomikrony TG IIa LDL Cholesterol IIb III LDL + VLDL β-vldl Cholosterol + TG Cholosterol + TG Klasifikace deficience LPL Familiární hypertriacylglycerolémie defekt LDL-receptoru Familiární hypercholesterolémie Familiární/ kombinovaná hyperlipoproteinémie Familiární dysbetalipoproteinémie Vztah k ICHS Žádný IV VLDL TG Familiární hypertriacylglycerolémie V VLDL + chylomikrony TG Smíšená hypertriacylglycerolémie?
Účel aplikace ce: prevence infarktu myokardu prevence další ších komplikací (iktus, ICH periferních cév) c Hlavní účinek: profylaktické snižov ování tvorby aterosklerotických plátů zužuj ujícíchch cévní lumen HYPOLIPIDEMIKA Rizikové faktory u hyperlipidemie: vysoká hladina CH a lipidů v krvi (z diety, synt. de novo) vysoký TK kouřen ení obezita, diabetes mellitus sedavý způsob života
Režimov imováopatřen ení zákaz kouřen ení,, pravidelná fyzická aktivita a dietní opatřen ení snížen ení nadváhy, obsahu tuků ve stravě (předev edevším živočišných) a zvýšen ení obsahu přijp ijímané vlákniny
Léčiva dyslipidémi mií 1. snižuj ující plazmatický cholesterol snižuj ujíintestináln lní (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu IONTOMĚNI NIČE, EZETIMIB inhibující syntézu cholesterolu a VLDL STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ zvyšuj ující clearance cholesterolu PROBUKOL 2. snižuj ující plazmatické TG ovlivňuj ující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ ovlivňuj ující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY
1. Léčiva L plazmatický CH a. snižujícíintestinální(re)absorbcižlučových kyselin / CH IONTOMĚNI NIČE EZETIMIB b. inhibující syntézu CH a VLDL STATINY KYSELINA NIKOTINOVÁ c. zvyšující clearance CH PROBUKOL
IONTOMĚNIČE (pryskyřice) cholestyramin, colestipol, colesevelam syntetické pryskyřice, které ve střevn evním m lumen envážou žlučové kyseliny 1g naváže e 100 mg snížený návrat n ŽK do jater zvýšen enásyntéza ŽK K z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxyl7 hydroxylázy) zvýšen ené vychytávání LDL játry j (up-regulace LDL-receptoru) mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění z krve kombinace se
Iontoměniče (pryskyřice) FK: nevstřeb ebávají se (1 mil.d) D),, nemetabolizují se NÚ: časté a komplikujíléčbu (hlavně spolupráci pacienta) zácpa, nadýmání, malabsorbce vit.. K, suchá, olupující se kůže TAG, ALP, transamináz interakce se současn asně podanými léčivy - biol.. dostupnosti 1 hod před p nebo 4 hod po pryskyřic icích ch (vazba ve střev evě!) colesevelam mánejnižší šínú použit itítaképři i obstrukci žlučových cest pro koncentrace ŽK
EZETIMIB inhibitor střevn evní absorpce všech sterolů(fyto fyto-a cholesterolu) prostřednictv ednictvím m blokády transportního proteinu* snížený přísun p cholesterolu ze střeva do jater základníúčinek: snížen eníldl synergie se statiny (při i současn asném m podání redukce LDL aža o 25%) FK: p.o. rychlá absorpce, konjugován n na aktivní glukuronid enterohepatáln lní cirkulace -dlouhý T 1/2 (22 hod), z 80% vylučov ován žlučí NÚ: bolesti hlavy, GIT dyskomfort nelze kombinovat s iontoměni niči *Niemann Pick C1 Like 1 (NPC1L1)
STATINY simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin atorvastatin, rosuvastatin (dlouhodobé půs.) MÚ: cholesterolu v hepatocytech syntéza LDL-receptor receptorův játrechj trech(up-regulace LDL rec.) vychytávání cholesterolu játryj clearence LDL
HMG-CoA-reduktáza Syntéza cholesterolu
STATINY FK: lova- a simvastatin proléčiva 30% absorpce ze střeva výrazný first-pass effect v játrechj metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (u novějších) inhibicícyp3a4 (např. ketokonazolem, makrolidováatb, fibráty ) kumulace a projevy toxicity simvastatinmetabolizován pouze na CYP3A4 riziko interakcí! koncentrovány v játrech vyluč. žlučí; pravastatin vylučován také ledvinami
STATINY I: hypercholesterolémie se LDL (snižuj ují při monoterapiio cca 40 %) v kombinaci s iontoměni niči snížen eníldl aža o 60% pleiotropní(extralipidov extralipidové) účinky statinů: KI: gravidita, laktace, děti d (omezené zkušenosti), jaterní onemoc.
STATINY NÚ: jaterní poruchy: aktivity transamináz z a kreatinkinázy (nutno monitorovat!) myozitidy kosterních svalů (0,5% pacientů) ) můžm ůže vést aža k rhabdomyolýze a selhání ledvin (nejvíce po kombinaci simvastatin + gemfibrozil; ; obecněs FIBRÁTY a inhibitory CYP3A4) interakce!!
INTERAKCE s léčivy, l jež mohou ovlivnit koncentrace statinů CYP 450 inhibice 3A4 indukce 3A4 inhibice 2C9 indukce 2C9 účinek plasmat. konc. statinů plasmat.konc konc. statinů plasmat.konc konc. fluvastatinu plasmat.konc konc. fluvastatinu léčiva cyklofosfamid, cyklosporin, diazepam, ketokonazol, kodein, nifedipin, verapamil, lidokain, grapovýdžus... barbituráty, ty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin, primidon... amiodaron, cimetidin, fluoxetin, izoniazid, ketokonazol, metronidazol... barbituráty, ty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin...
KYSELINANIKOTINOV NIKOTINOVÁ(niacin) deriváty ty: acipimox, xantinol nikotinát MÚ: snížen ení syntézy TG (až o 60 %) ne plně objasněn VLDL z jater následněi LDL, nutné dávky než při suplementaci vitamínu FK: rozpustný ve vodě,, p.o. snadná absorpce, mtb.. v játrech, exkrece ledvinami I: všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TG aža o 60% a CH o 15-30%)
KYSELINANIKOTINOV NIKOTINOVÁ(niacin) NÚ: typický rash fenomén časem vymizí kožní zarudnutí (nejvýraznější na hlavě,, krku a horní části trupu - uvolňování PGD2) pruritus (mírn rní podání ASA) hyperurikémie (KI dna), GIT obtíže, hyperglykémie, glykosurie reg.. pouzekombinace s laropiprantem (antagonista PGD 2 rec. - zabrání rash fenoménu!!!) nu!!!)
PROBUKOL MÚ: vytváří strukturně pozměněný ný LDL odstraňov ován rychleji z oběhu než normáln lníldl antioxidant-br brání vzniku oxidovaných LDL, a tím t vzniku pěnových p buněk HDL! snížení LDL-cholesterolu o 15 20% FK: špatná absorpce z GIT vysoká liposolubilita eliminace několik týdnů po ukončen ení léčby NÚ: GIT potíže(pr průjem aj.), bolesti hlavy, závratě
2. Léčiva L plazmatické TG a. ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ b. ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY normáln lníplazmatické koncentrace TG 2 mmol/l (1,7) konc. TG riziko pankreatitidy středn edně koncentrace TG v kombinaci s plazmatickou koncentrací HDL pod 1 mmol/l riziko rozvoje aterosklerózy mírn TG- dieta + ω3 3 PUFA rně TG
FIBRÁTY fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát (gemfibrozil, klofibrát) MÚ: agonisté jaderných PPAR-α* rec. - inhibují produkci VLDL játry j a katabolismus VLDL( aktivity LPL) cirkulujících ch VLDL (TG) o 35% celkového a LDL- cholesterolu mírně HDL (pokles TG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esterů cholesterolu) I: kromě familiárn rníhypertriglyceridémie (typ I -deficience LPL) FK: dobrá absorpce ze střeva, vazba na bílk., enterohepatáln lní cirkulace,, exkrece hlavně ledvinami *peroxisome proliferator-activated activatedreceptors
FIBRÁTY NÚ: nauzea,, zvracení,, riziko vzniku žluč.. kamenů ( CH ve žluči) i),, myalgie, únava nebezpečné myozitidy ažrhabdomyolýza, arytmie riziko se statiny! klofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, celkové mortality) KI: jaterní postižen ení, renáln lních fcí
OSTATNÍ HYPOLIPIDEMICKY ÚČINNÉ ABSORBOVATELN OVATELNÉ esenci ciální fosfolipidy vitaminy C a E magnesium heparinoidy NEABSORBOVATELNÉ: LÁTKY neomycin rostlinné steroly sitosterol, sitostatol medicináln lníuhlí vlákniny v dietě