Hepatocelulární karcinom u dětí a dospívajících J. Mališ, K.Švojgr, M.Čepelová, D.Sumerauer, R.Kotalová, M.Oliverius, M.Kynčl, R.Kodet, V.Šmelhaus, J.Starý
Hepatocelulární karcinom (HCC) Cancer incidence No/100000/year Prostate 68.6 Breast 66.8 Lung and Bronchus 61.4 Colon and Rectum 45.0 Melanoma of the Skin 21.1 Urinary Bladder 20.7 Non-Hodgkin Lymphoma 19.7 Kidney and Renal Pelvis 15.3 Corpus and Uterus 13.0 Leukemia 12.8 Pancreas 12.2 Thyroid 12.2 Oral Cavity and Pharynx 10.8 Liver & IBD 7.7 Stomach 7.5 5 yrs deaths of cancer (US) 1. Lung and bronchial cancer: 792,495 2. Colon and rectal cancer: 268,783 3. Breast cancer: 206,983 4. Pancreatic cancer: 162,878 5. Prostate cancer: 144,926 6. Leukemia: 108,740 7. Non-Hodgkin lymphoma: 104,407 8. Liver & intrahep. bile duct : 79,773 9. Ovarian cancer: 73,638 10. Esophageal cancer: 66,659
HCC v České republice
Nádory jater u dětí 1% zhoubných nádorů dětského věku 80% z nich hepatoblastom (<3 roky) 18% až 20% HCC (častěji adolescenti) Nediferencovaný embryonální sarkom (5-10 let)
Soubor nemocných s HCC (1991 2013) 12x HCC vs. 80 HBL, tj. 15% 7 dětí v 90. letech (1996 3x) 12 dětí s HCC, 7 chlapců/5 dívek, věk med. 14,4 let (1,4 ; 17,3) Rizikové faktory: 1x primární familiární intrahepatální cholestáza 2.typu (PFIC II) 1x hepatitis B 1x ložiskové změny v jaterním parenchymu (FNH?) Symptomy: Hepatomegalie/bolesti břicha 2x vysoké JT 1x dispenzarizace při PFIC II
HCC v době stan. dg. Zobraz. metody a markery 6/12 pravý lalok 3/12 levý lalok 3/12 oba laloky PRETEXT: II 3, III 6, IV - 3 6/12 inic. metastázy (uzliny, peritoneum, plíce) Elevace AFP - 1/12 Histopatologické typy: 5x fibrolamelární, ost. adultní HCC
Terapie 8/12 primární resekce, chemoterapie 1/12 biopsie z laparotomie, chemoterapie, second look operace 1/12 perkutánní biopsie a paliat. léčba 1/12 biopsie a transplantace (IKEM Praha) 1/12 transplantace bez biopsie (dítě s PFIC) GOSH Londýn
Chemoterapie 10 dětí (bez 2 transplantovaných) 7/10 SIOPEL prot. (PLADO, SuperPLADO) 1/10 PLADO + talidomid 2/10 paliat. léčba (1x sorafenib) Výsledky: 5/10 dosáhlo CR, ale 2/5 (CR) relaps (játra, omentum) za 22 resp. 31 měs., pak zemřeli 5/10 postupná progrese onemocnění 3/10 žijí v CR med. 18 let
Transplantovaní pac. (2) 1,4 letý chlapec PFIC 2 ložiska zachycena při dispenzarizaci I/2007 liver Tx v GOSH v Londýně CR 7 let 15 letý chlapec Postižení centr. části pr. laloku inop., biopsie HCC VII/2011 transplantace v IKEM Praha XII/2013 relaps intraperitoneální Žije s progresí onemocnění (Sorafenib)
Výsledky celá skupina 4/12 žijí v CR 1/12 žije s relat. kontrolovaným onemocněním po relapsu onemocnění, ale prognóza nepříznivá 8/12 zemřelo na progresi základního onemocnění
HCC u dětí Vrozené poruchy spojené se zvýšeným rizikem HCC: tyrosinemia, glycogen storage disease alpha-1 antitrypsin deficiency liver disease related to biliary atresia progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) Liver mitochondrial respiratory chain disease Většina HCC u dospělých a u dětí v Asii a Africe až v 70% spojeno s cirhózou nebo jinými chorobami jater (infekce HBV a HCV) Ve vyspělých zemích jen 33% má současně před vznikem HCC jiné onemocnění jaterního parenchymu
PRETEXT (PRE-Treatment EXTend)
Extrahepatální postižení V - šíření do vena cava a/nebo hepat. žil P - šíření do portální žíly M vzdálené metastázy
Traditional COG Staging System Stage I: complete gross resection at diagnosis with clear margins Stage II: complete gross resection at diagnosis with microscopic residual disease at the margins of resection Stage III: biopsy only at diagnosis, or gross total resection with nodal involvement or tumor spill or incomplete resection with gross intrahepatic disease Stage IV: metastatic disease at diagnosis
Histopatologické typy HCC Hepatocelulární karcinom, adultní typ Na podkladě cirhózy (častěji u dospělých) Bez cirhózy jater (častěji u dětí) Fibrolamelární HCC (FL-HCC) obvykle u necirhotických jater, asi 10% všech HCC, biologické chování podobné jako u adultního HCC, obvykle se šíří do uzlin a intraperitoneálně Transitional liver cell tumor (TCLT) Postihuje starší děti a adolescenty, přechodové buňky mezi hepatoblasty a zralými hepatocyty-like vyzrálými buňkami Vysoce agresivní nádor, často enormně zvýšená hladina AFP
Výsledky léčby HCC POG and CCG studies reported 46 children enrolled (8 with stage I, 25 with stage III, 13 with stage IV). The overall event-free survival at 5 years was 17%. The outcome was not more favorable in 10 children with FL-HCC. No difference in survival was observed whatever the chemotherapy regimen was given. (Katzenstein J Clin Oncol 2002;20(12): 2789 97 German Cooperative Liver Study Group The survival rate of HCC was 25% (von Schweinitz, D. Liver tumors: current and emerging therapies. 2004)
SIOPEL The SIOPEL-1 study (1990 1994) enrolled 39 patients with HCC who were treated with neoadjuvant chemotherapy (PLADO). A partial response to PLADO was observed in 49%, a complete tumor resection was possible in 36% (2 with liver transplantation). The 5- year event-free survival was 17%. SIOPEL-2 pilot study (1994 1998), 21 patients were treated with super-plado (carboplatin, cisplatin and doxorubicine). Partial response to SUPER-PLADO was observed in 46%; complete tumor resection was performed in 47%. The 3-year overall survival was 22%. In SIOPEL-3 (1999 2004), 65 patients were treated with SUPERPLADO with a partial response in 40%. Thirteen underwent primary surgery. Forty-four percent were never resectable. The 3- year event-free survival was 10%. (Czauderna, Clin Oncol 2002;20:2798 804)
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378 390. Edeline J, Boucher E, Rolland Y et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer 2012;118
HCC a transplantace jater Reyes JD, Carr B, Dvorchik I, et al. Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J Pediatr 2000;136(6):795 804. reported on 19 children with HCC who underwent total hepatectomy and liver transplantation in 1989 1998; two thirds had underlying liver disease. The 5-year disease-free survival was 63% (3/6 died of recurrent HCC). Beaunoyer M, Vanatta JM, Ogihara M, et al. Outcomes of transplantation in children with primary hepatic malignancy. Pediatr Transplant 2007;11(6):655 60. The 5-year actuarial survival was 83%;
HCC a transplantace jater (2) Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al. Liver transplantation for hepatoblastoma: Results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 2004;42:74 83. Austin MT, Leys CM, Feurer ID, et al. Liver transplantation for childhood hepatic malignancy: a review of the United Network for Organ Sharing (UNOS) database. J Pediatr Surg 2006;41:182 6 OLT in HCC in 41 children <18 years (UNOS data). Patient survival was 63% at 5 year and 58% at 10 year. Recurrence was the primary cause of death in 86%.
Milánská kritéria vs. indikace transplantace u dětí s HCC Kritéria transplantace u dosp: Jediné ložisko není větší než 5 cm 3 ložiska menší než 3 cm Bez extrahepatálního šíření Bez postižení velkých cév SIOPEL 5 indikace u dětí (HCC bez cirhózy): Mladší 30 let Neresekabilní unifokální ložisko bez limitu největšího rozměru Neresekabilní multifokální nádory v počtu <5, z nichž největší je <5cm Bez známek extrahetálního šíření (i metastázy, které vymizí po neoadjuvantní chemoterapii jsou kontraindikací transplantace)
PLUTO First report Pediatr Transplantation 2010 Jean-Bernard Otte, Transplanation Surgery, Universit Catholique de Louvain, Cliniques Saint-Luc, ave hippocrate 10, Brussels 1200, Belgium The most compelling observations are as follows: indication for transplant: HB in 70% (n:49), HCC in 23% (n:16), rare tumor in 7% (hemangioendothelioma, embryonal sarcoma and rhabdoid sarcoma)
PLUTO OLT estimat. OS HBL 0,88 HCC 0,87
Závěr HCC extrémně vzácné nádorové onemocnění Chirurgická léčba rozhodující pro naději na vyléčení Neresekabilní intrahepatální HCC indikovány k transplantaci Indikace k transplantaci jater u dětí se liší od indikací dospělých nemocných Inhibitory tyrosine protein kináz (VEGFR a PDGFR) sorafenib dokáže prodloužit přežití u diseminovaných nebo netransplantovatelných forem HCC
Děkujeme za spolupráci a za pozornost!