Přínos snížení srdeční frekvence u srdečního selhání

Přínos snížení srdeční frekvence u srdečního selhání Jaromír Hradec 3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

O ČEM BUDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu 3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat?

Srdeční frekvence jako prediktor KV příhod placebová větev (n = 5438) KV mortalita (%) Hospitalizace pro IM (%) 15 10 5 HR = 1,34 (1,10 1,63) p = 0,0041 SF 70/min SF < 70/min 0 0 0,5 1 1,5 2 Roky 8 HR = 1,46 (1,11 1,91) p = 0,0066 SF 70/min 4 0 SF < 70/min 0 0,5 1 1,5 2 Roky Fox K., et al. Lancet 2008;372:807-816 Hospitalizace pro SS (%) Koron. revaskular. (%) 15 10 5 0 HR = 1,53 (1,25 1,88) p < 0,0001 HR 70/min HR < 70/min 0 0 0,5 1 1,5 2 6 Roky HR = 1,38 (1,02 1,86) p = 0,037 SF 70/min 4 2 SF < 70/min 0 0,5 1 1,5 2 Roky

Výchozí srdeční frekvence je prediktor výskytu KV příhod v placebové skupině 50 40 Primární kombinovaný endpoint (%) P<0,001 87 /min 80 to <87 /min 30 20 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 10 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce 50 Primární kombinovaný endpoint: na každé zvýšení SF o 1 tep stoupá riziko o 3%, na každé zvýšení o 5 tepů o 16% Hospitalizace pro zhoršení SS (%) 50 Kardiovaskulární úmrtí (%) 40 P<0,001 87 /min 40 P<0,001 30 20 10 80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 30 20 10 87 /min 80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 5 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce

Snížení SF betablokátory vede ke snížení rizika kardiálního úmrtí u pacientů po IM Metaregresní analýza 12 kontrolovaných studií 2,0 1,0 0,5 0,2 0,1 0 p<0,001 SF (tepů/min) -5-10 -15-20 Každé snížení SF o 10 tepů/min = snížení rizika kardiálního úmrtí o 26 % Cucherat M et al. Eur Heart J. 2006, 27(Abstract Suppl):590

Metaregresní analýza vztahu změny SF a rizika úmrtí studíí s BB při chronickém SS Meta-regresní analýza 23 studií s BB u srdečního selhání (n=19 209 pacientů): Vliv na mortalitu byl závislý na velikosti poklesu SF, nikoliv na použité dávce BB. Souhrnný HR pro riziko úmrtí byl 0,76 na každý pokles SF o 12 tepů/min. 1 O Log RR pro úmrtí 0-1 -2 O O O -3-20 -15-10 -5 McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794 Snížení srdeční frekvence (tepů/min)

Účinek ivabradinu na primární složený EP (celá populace) Účinek ivabradinu na primární složený EP (SF 70 /min) Účinek ivabradinu na hospitalizace pro IM (SF 70/min) Účinek ivabradinu na koronární revaskularizace (SF 70 /min) Fox K, et al. Lancet 2008;372:807-16

Účinek ivabradinu na výskyt KV příhod Kumulativní výskyt (%) 40 30 HR = 0,82 P<0,0001 Primární kombinovaný endpoint Placebo - 18% 20 Ivabradin 10 Kumulativní výskyt (%) 30 20 10 Hospitalizace pro srdeční selhání HR = 0,74 P<0,0001 0 Months 0 6 12 18 24 30 Placebo - 26% Ivabradin Kardiovaskulární úmrtí Kumulativní výskyt(%) 30 20 10 HR = 0,91 P=0,128 Placebo Ivabradin 10 0 Months 0 6 12 18 24 30 Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29. 0 Months 0 6 12 18 24 30

Efekt ivabradinu na ostatní cíle Endpointy Hazard ratio 95% CI p value Primární složený endpoint 0,82 [0,75-0,90] p<0,0001 KV mortalita 0,91 [0,80-1,03] p=0,128 Hospitalizace pro srdeční selhání 0,74 [0,66-0,83] p<0,0001 Celková mortalita 0,90 [0,80-1,02] p=0,092 Mortalita pro srdeční selhání 0,74 [0,58-0,94] p=0,014 Celková hospitalizace 0,89 [0,82-,96] p=0,003 Hospitalizace z KV důvodů 0,85 [0,78-0,92] p=0,0002 Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.

Účinek ivabradinu u podskupiny se SF > 75 tepů/min Snížení primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76, 95%CI [0,68-0,85] p < 0,0001) Snížení celkové mortality o 17 % (poměr rizik = 0,83; 95%CI = 0,72-0,96; p = 0,0109) Snížení KV mortality o 17 % (poměr rizik = 0,83; 95%CI = 0,71-0,97; p = 0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci Böhm M et al., Clin Res Cardiol 2012

Výskyt primárního kombinovaného endpointu podle SF dosažené 28. den při léčbě ivabradinem Pacienti s primárním kombinovaným endpointem (%) 50 40 30 20 10 0 0 Den 28 6 12 18 24 30 P < 0,0001 75 /min 70-<75 /min 60-<65 /min 65-<70 /min <60 /min Měsíce Böhm et al, Lancet, 2010;376:886-894

O ČEM BUSDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu 3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat?

Rozdíly v účincích betablokátorů a ivabradinu KV účinek Chronotropie β-blokátory Negativně ivabradin Negativně Inotropie Negativně Neovlivňuje Lusitropie Dromotropie Bathmotropie Negativně Negativně Negativně Neovlivňuje Neovlivňuje Neovlivňuje Neurohumor. aktivace Snižuje Neovlivňuje

Ivabradin zachovává koronární vazodilataci při zátěži Průměr koronární artérie Změna vs výchozí (%) 8 6 4 FR 2 0 Ivabradin -2-4 -6 betablokátor -8 Výchozí Při zátěži ZT 5 ZT 10 ZT 12 Km/h * p<0,01 vs propranolol ** p<0,01 vs FR Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-66

NORADRENALIN β α Koronární dilatace Koronární konstrikce 18

Ivabradin ve srovnání s b-blokátory nebrání zvýšení koronárního průtoku při zátěži Průměrný koronární průtok (ml/min) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Při stejné srdeční frekvenci Ivabradin atenolol p<0,05 vs ivabradin 0 Klid Zátěž Colin P et al. AM J Physiol 2003;284:H676-82

Efekt ivabradinu v předem specifikovaných skupinách pacientů Primární endpoint (KV mortalita/hospitalizace pro SS) Interakce mezi skupinami -32% Swedberg K, et al. Lancet 2010; 376:875-85 Ve prospěch Procoralanu Ve prospěch placeba

EURO HEART Survey Průměrná hodnota klidové SF při vstupním vyšetření Celková populace s ICHS (n = 3674), pacienti léčení betablokátory (n= 2005) 60 Celková populace s ICHS Léčení beta-blokátory 40 20 0 62 63-70 > 70 SF (tepů/min)

Studie CARVIVA HF Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure Ivabradine, up to 7.5 mg bid (n = 41) Carvedilol, up to 25 mg bid (n = 38) - Discontinuation of beta-blocker - Uptitration of ACE inhibitors End optimisation of background Rx Carvediolol/ivabradine, up to 12.5/5 mg bid (n = 42) -8-5 -1 0 2 Time (weeks) 12 Screening Baseline Randomisation End of study - Incl./excl. criteria -Clinical evaluation -6-MWT - 6-MWT -6-MWT - MVO2 -MVO2 - Quality of life - Echocardiography - ECG - Laboratory parameters End of uptitration Study type: prospective, randomised, open, blinded endpoint (PROBE) Volterrani M et al. Int J Card 2011-6-MWT - Exercise test - Quality of life - Echocardiography - ECG - Laboratory parameters

CARVIVA HF Vliv léčby na toleranci zátěže % změna vs vstupní hodnoty 40 35 30 25 20 15 10 5 0 * Tolerance zátěže (MVO2) * * * 6min test chůze Carvedilol Ivabradin Ivabradin + Carvedilol *p<0,01 vs výchozí; p<0,01, p<0,02 vs carvedilol Volterrani M et al. Int J Card 2011

Co si odnést domů? 1. Zvýšená SF (> 70/min) je při chronické srdečním selhání nezávislým rizikovým faktorem. 2. Farmakologické snížení SF při srdečním selhání betablokátory nebo ivabradinem významně snižuje KV mortalitu a morbiditu. 3. Cílová hodnota SF při bradykardizující léčbě srdečního selhání je 60/min. 4. Největší zkušenosti s bradykardizující léčbou srdečního selhání jsou s betablokátory. Při jejich kontraindikacích nebo intoleranci je jednoznačně indikován ivabradin. 5. Kombinace ivabradinu a betablokátoru je bezpečná. 24.

Procorolan (ivabradin) Terapeutické indikace Léčba chronického srdečního selhání Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí, u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je 75 tepů/min, v kombinaci se standardní terapií včetně léčby betablokátory, nebo pokud je léčba betablokátory kontraindikována nebo netolerována 25

DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST