OPIOIDNÍANALGETIKA (ANALGETIKA ANODYNA) MUDr. Jana Nováková, Ph.D. doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. PharmDr. Jana Rudá, Ph.D. MUDr. Alena Máchalová, Ph.D. Poznámky ke cvičením z Farmakologie II Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkoušky z daného předmětu.
Bolest - definice Bolest- rozdělení A) dle délky trvání B) dle patofyziologie
Proces vnímání bolesti složka algognostická složka algothymická
Bolest - mechanismus vzniku poškození tkáně produkce prostaglandinů a dalších látek působení na nervová zakončení vedení vzruchu až do mozkových buněk BOLEST Mediátorybolesti (ovlivňují nociceptory=receptory bolesti) algogenní substance Endogenní bolest tlumící látky
Vedení bolesti HLAVNÍ DRÁHY BOLESTI tractus spinothalamicus vs. tractus spinoreticulothalamicus
Farmakologické ovlivnění bolesti Analgetika anodyna (opioidy) Neopioidní analgetika (analgetika antipyretika NSPZL) Lokální anestetika Celková anestetika Adjuvantní léčba (antidepresiva, neuroleptika - antipsychotika, antiepileptika - antikonvulziva, antimigrenika, kortikoidy, bisfosfonáty, kofein )
Farmakologické ovlivnění bolesti Analgetika ll. snižující vnímaní bolesti (zvyšující práh pro vnímání bolesti) selektivně bez ovl. percepce jiných podnětů Analgetika anodyna (opioidy) Neopioidní analgetika NSPZL
Opiáty Analgetika - anodyna Blokují přenos signálů bolesti mezi buňkami CNS (v míše, v mozku), stejně jako endogenní opioidy: endorfiny, enkefaliny, dynorfiny vazbou na opioidní receptory (agonisti). látky s analget. účinky podobnými strukturálně morfinu (přír. původu, dnes vyráběné synteticky) Opioidy + syntetické, polosyntetické a endogenní opioidní peptidy a + exogenní opioidní analgetika
Opioidní receptory -µκδ(σ) spojené s G-proteiny, i. adenylylcyklázy, facilitují otevírání K + kanálů postsynapticky, inhibují otevírání Ca 2+ kanálů presynapticky µ κ δ (σ)
Opioidní receptory -µδκ(σ) µ - supraspinální analgesie, euforie, sedace, mióza, deprese dech. c., závislost, účinky na GIT κ spinální + periferní analgezie, sedace, dysforie, mióza, ovl. GIT, (fyz. závislost) δ spinální analg., dech. deprese, sníž. motility GIT [σ dysforický efekt, psychotomimetický efekt (halucinace, poruchy vnímání), anxieta]
Opioidní receptory -µδκ(σ) PRO ANALGÉZII JE DŮLEŽITÁPŘEDEVŠÍM AKTIVACE RECEPTORŮ: µ - supraspinální analgesie κ spinální + periferní analgezie
Ovlivnění opioidních receptorů agonisté (silně úč., středně silně/slabě úč.) Atypické opioidy antagonisté parciální agonisté dualisté smíšení agonisté - antagonisté
Farmakologické účinky analgetik - anodyn CENTRÁLNÍ: analgetický útlum dech. centra sedace tlumení úzkosti euforie/dysforie antitusický účinek nauzea a zvracení pohotovost ke křečím mióza sekrece ADH, ( GnRH kortikotropinu, FSH, LH, ACTH, kortizol, testosteron)
Farmakologické účinky analgetik - anodyn TOLERANCE!!! ZÁVISLOST!!!
Farmakologické účinky analgetik - anodyn PERIFERNÍ snížení motility střev, zpomalení propulze obsahu GIT zvýšení tonu svalstva GIT a močového měchýře zvýšení tonu sfinkterů žlučníku a močového měchýře konstrikce pyloru, zpomalené vyprazdňování žaludku vazodilatace, ortostat. hypotenze histaminoliberace inhibice řasinkového epitelu
Farmakologické účinky analgetik - anodyn PERIFERNÍ děloha tonu, motility ledviny - zvýšený tonus pánviček, ureteru, detruzoru i sfinkteru měchýře... retence moči, zvl. u pooperačních stavů
Analgetika anodyna FARMAKOKINETIKA ABSORPCE DISTRIBUCE parent. p. o. ( first pass efekt!!!) perrektálně transdermálně parenchymatózní orgány svaly tuková tkáň (lipofilní ll.) mozek přestup přes placentární bariéru!!!
Analgetika anodyna FARMAKOKINETIKA BIOTRANSFORMACE játra polární metabolity inaktivní metabolity aktivní metabolity EXKRECE močí žlučí
Opioidníagonisté selektivní µ agonismus morfin 10 % obsahu opia izolován 1803 silná afinita k µ receptorům
Opioidníagonisté morfin viz výše uvedené účinky p.o. parent. p.rect. podání TTS indikace: chronické bolesti při nádor. onemocnění, bolesti po operač. výkonech, po úrazech, (při AIM)
Ostatní silná opioidní analgetika pethidin útlum d.c. než u morfinu, nižší analget. účinnost p.o. i parenterálně bolesti při nádor.onemocněních, po úrazech, AIM, premedikace před CA, metadon odvykání závislosti
??? -diacetylmorphine nepoužívá se v klinické medicíně!
Ostatní silná opioidní analgetika fentanyl, sufentanil, remifentanil, dobrý průnik do CNS silná, krátká analgezie anestezie, neuroleptanalgezie TTS (T 1/2 70h)
Ostatní silná opioidní analgetika fentanyl, sufentanil, remifentanil, dobrý průnik do CNS silná, krátká analgezie anestezie, neuroleptanalgezie piritramid menší dech. deprese než u morfinu parenterální podání Další: hydromorfon, oxymorfon, oxykodon
Opioidní agonisté (středně a slabě úč.) kodein z 10 % mtb. na morfin antitusikum v subanalg. dávkách analg. v kombinacích (paracetamol, ASA) riziko vzniku závislosti!!!
Středně a slabě účinní opioidní agonisté kodein z 10 % mtb. na morfin antitusikum v subanalg. dávkách analg. v kombinacích riziko závislosti dihydrokodein ret. forma (účinek až 12 hod)
Parciální agonisté + agonisté- antagonisté nižší afinita k µ receptorům, silná afinita keκrcp., resp. κ-agonisti - µ-antagonisti nebo parciální agonisté µ receptorů (buprenorfin) nižší závislostní potenciál nižší analgetické účinky, nižší nežádoucí účinky Př.: buprenorfin jako analgetikum i k odvykací terapii při závisl. na opioidech
Parciální agonisté + agonisté- antagonisté buprenorfin parciální agonista µ rcp. first pass effect! nepodávat p.o.!!! TTS!!! sublingválně
Parciální agonisté + agonisté- antagonisté Další zástupci (použív. jako analgetika): smíšení agonisté - antagonisté nalbufin, pentazocin
Atypické opioidy tramadol nízká afinita k µ receptorům + blokáda zpětného příjmu noradrenalinua serotoninu do nervových zakončení asi 1/6 analgezie morfinu malénú RIZIKO VZNIKU ZÁVISLOSTI!!!
Atypické opioidy tapentadol duální mechanismus účinku - µagonista+ NRI(+ σagonista) NOVÁ SKUPINA MOR-NRI (µ receptor agonism noradrenaline reuptake inhibitor) účinnější než tramadol, analgezie srovnatelná s oxykodonem, ale méně NÚ pro léčbu akutní(i chronickébolesti např. vertebrogenní; navíc účinný i u diabetické neuropatie neuropatická bolest!!!) relativněmálo NÚ(v porovnánís klasickými silnými opioidy, např. oxykodonem) p.o. podání(tbl. s řízeným uvolňováním)
Antagonisté opioidních analgetik naloxon, naltrexon Využití: léčba intoxikace opioidy,léčba respirační deprese vyvolaná opioidy, diagnostika závislosti (abstinenční příznaky) TRIÁDA:
Antagonisté opioidních analgetik nalmefen (antagonista µ + δ rcp., parciální agonista κ rcp.) Využití: léčba závislosti na alkoholu
Nežádoucíúčinkyopioidů dechová deprese(útlum dýchání) nauzea a zvracení sedace, útlum kognitivních fcí zácpa(řešení oxykodon+naloxon) ZÁVISLOST pozor u křečových stavů! např. epilepsie zvýšení pohotovosti ke křečím) intrakran. tlaku
Intoxikace opioidními agonisty nevolnost, zčervenání, flush, hučení v uších apatie, sedace, spánek, mióza povrchové dýchání cyanotická, studená kůže, rychlý tep asfyxie TRIÁDA: kóma, útlum dechu, mióza Terapie naloxon i.v. ventilace, vitální funkce, v bezvědomí parenterálně tekutiny
Abstinenční příznaky v průměru vznikajípo 3 4 týdnech podáváníopioidů dychtění ( craving, drogenhunger ) po dávce (psychická závislost nejsnadněji vzniká na heroin, u onkol. pacientů léčených opioidy < 1% pacientů) neklid, deprese úzkost, slabost, nervozita, mydriáza slzení, sekrece z nosu, husí kůže, pocení, bolesti, stenokardie
Obecné zásady farmakoterapie bolesti Třístupňový analgetický žebříček WHO 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika
Obecné zásady farmakoterapie bolesti Třístupňový analgetický žebříček WHO Bolest NSPZL + adjuvantní terapie přetrvává/stupňuje se slabá opioidní analgetika + NSPZL+adjuvantní terapie přetrvává/stupňuje se silná opioidní analgetika + NSPZL +adjuvantní terapie
Další indikace opioidů an t i t u si c ký účinek u suchého neproduktivního kašle lze navodit kodeinem a dextromethorfanem ob st i p a čn í účinek u funkčních průjmů podáním loperamidu, difenoxylátu pr e m e d i ka c e před narkózou a zákroky v CA vede k uklidnění nemocného a na základě synergismu se snižuje celková dávka narkotika (čímž se zvyšuje bezpečnost narkózy) zejména fentanyl a jeho deriváty kombinace analgetika anodyna s neuroleptikem (fentanyl + droperidol) v rámci neuroleptanalgezie su b st i t u čn íterapie závislosti na heroinu nebo jiných opioidech metadon, buprenorfin