VÝZKUM A VÝVOJ LÉČIV Miroslav Kuchař Bakalářský studijní program: Syntéza a výroba léčiv
Program přednášek: 1. Originální a generická léčiva; rizika výzkumných projektů, rozděl projektů, efektivita výzkumu, metody říz V + V léčiv 2. Biotechnologická léčiva, zařaz, trend vývoje Proces vývoje nového léčiva preklinický a klinický vývoj Vývoj API, požadavky na čistotu 3. Vývoj generik, výhody, trendy, biogenerika, vztahy mezi etickými a generickými firmami 4. Osud léčiva v organismu, hodnoc biologické účinnosti Druhy intermolekulárních interakcí, fyzikálně chemické vlastnosti, zásady jejich parametrizace Metody výzkumu originálních léčiv, příklady, case study IBD léčiva 5. Vztahy mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou, historie, základní předpoklady LFER vztahy v biologických systémech (extratermodynamický přístup), nelineární závislost biol. aktivity na lipofilitě QSAR statistické řeš pomocí regresní analýzy, statistická kriteria
Program přednášek: 6. Elektronové parametry, polární konstanty, Hammettova rovnice Lipofilní parametry - úvod 7. Lipofilní parametry, rozdělovací koeficient P a log P, experimentální stanov, lipofilita a disociace parametry p a fragmentové konstanty f, výpočty log P fragmentovou metodou, program KOWWIN 8. Intramolekulární interakce a lipofilita, jejich řeš H-vazby a lipofilita vztah molekulové refrakce k lipofilitě, Abrahamova rovnice, 9. Rozdělovací chromatografie a lipofilita, vztahy mezi log P a chromatogr.veličinami, využití chromatografických veličin v QSAR, moderní chromatografické metody v hodnoc lipofility Zápočtový test (13. dubna) 10. Stérické parametry Topologie molekul, indexy konektivity, Randicův index, výpočty, index flexibility
Program přednášek: 11. Indikátorové proměnné, příklady použití, výhody a nevýhody pokrytí parametrového prostoru, kolineární vztahy, výběr orientační serie 12. Praktický význam QSAR, interpretace regresních rovnic, příklady case studies, moderní přístupy v CADD (Computer Assisted Drug Design), molekulové modelování, metoda CoMFA 13. Úvod do farmakokinetiky - Biopharmaceutical Clasification System, rozpustnost, permeabilita ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace); absorpce střevním epitelem, faktory ovlivňující absorpci aplikace analýzy QSAR ve vztazích mezi in vitro a in vivo účinnostmi 14. Chiralita a biologická účinnost základní pojmy, chiralita a QSAR, chirální switching
Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře (z databáze MEDLINE) Tématika Období Počet odkazů QSAR 1991 1995 13787 1996 2000 19962 2001-2005 32760 Molekulové 1991 1995 2291 modelování 1996 2000 4321 2001-2005 9366 Metody CADD 1991 1995 11859 1996 2000 19498 2001-2005 36080
Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře V současné době hlavní pozornost věnována molekulovému modelování databáze PubMed registruje: protein + ligand: 47 990 (NMR: 1446; X-ray: 46483) DNA + ligand: 692 ( 169; 523) RNA + ligand: 419 ( 56; 363)
LEKCE 1 - originální a generická léčiva; - rizika výzkumu léčiv, - projekty podle stupně inovace, podle terapeutického prospěchu - moderní formy farmaceutického výzkumu - organizace výzkumu a vývoje léčiv
Základní znaky originálních a generických léčiv Společné: a) oba typy léčiv musí vyhovovat přísným pravidlům regulačních autorit, rozhodujících o přístupu do klinické praxe b) aktivní substance v obou typech léčiv jsou identické c) léková forma je stejná (fyz.chemické vlastnosti excipientů) d) mají stejný účinek e) neliší se v biologické dostupnosti (bioekvivalenční studie) Rozdílné: - náklady na výzkum a vývoj - vztah k patentové ochraně - cena API i lékové formy Nejdůležitější krok pro každé léčivo registrace, umožňující vstup do klinické praxe
Registrace léčiv O přístupu originálních a generických léčiv do klinické praxe rozhodují v jednotlivých státech národní úřady pro registraci léčiv v Evropské unii je registrařní autoritou, která určuje registrační pravidla mezinárodní organizace EMEA (European Medicinal Association) + EDQM (European Directorate of Quality Medicine) - vydává European Pharmacopeia (Ph.Eur.) v USA povoluje registraci léčiva FDA (Food and Drug Administration) a vydává US Pharmacopeia (USP)
Specifita výzkumu a vývoje originálních léčiv Vysoké náklady spojené s dlouhou cestou od zaháj výzkumu k realizaci jeho výsledků Náklady na V+V jednoho léčiva značně kolísají cca 800 mil. USD (doba: 10 15 let) Dilema posledních let: stoupající náklady na V + V vs. zkracování období ekonomické využitelnosti - legislativní požadavky na bezpečnost léčiva stoupající náklady na preklinické a klinické studie rozsah registrační dokumentace - náklady spojené s prosazm léčiva na trhu
Rizika výzkumných projektů Syntéza Preklin.vývoj Klinický vývoj 1993 10 000 (0.10 %) 0.25 % 50 % 20 % 10 5 1 2000 4 000 celková efektivita: 0.025 % Počet synt.látek záleží na metodice výzkumu pro vyhledávání lead structures : a) využití racionálních metod výzkumu (molekulové modelování interakce ligand receptor) b) kombinatoriální chemie + automatizované systémy biol.hodnoc (High Throughput Screening) Přesto: stoupající náklady na V + V
TOP 10 farmaceutických firem a jejich výdaje na V & V Společnost Prodeje (mld USD) Výdaje na R+D (mld USD/%) 2003 2004 2005 2003 2004 2005 Pfizer 44.73 52.52 51.30 7.49/16.7 7.68/14.6 7.44/14,5 Johnson+Johnson 41.86 47.35 50.51 4.68/11.2 5.20/11.0 6.31/12.5 Glaxo S+K 39.22 37.32 39.43 5.12/15.8 5.20/13.9 5.71/14.5 Sanofi-Aventis 29.00 31.62 34.00 4.52/15.6 4.93/15.6 5.03/14.8 Novartis 24.87 28.25 32.21 3.76/15.1 4.21/14.9 4.85/15.0 Roche 25.11 25.16 28.50 3.83/15.3 4.10/16.3 4.58/16.1 AstraZeneca 22.89 22.94 23.95 3.28/14.3 4.01/17.5 3.38/14.1 Abbott 18.84 21.43 22.34 3.45/18.3 3.80/17.7 1.82/8.2 Merck 18.65 19.68 22.01 2.28/12.2 1.70/8.6 3.85/17.5 BristolMeyers+S 17.28 19.38 19.21 1.62/9.4 2.50/12.9 2.75/14.3 Celkem 282.45 305.65 323.46 40.0/14.2 38.1/12.5 45.7/14.1
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2006 náklady na V + V a zisk Pořadí Společnost Prodeje mld USD Výdaje mld USD Výdaje v % z prodejů Získ (%) 1 Johnson+Johnson 53.324 7.125 13.36 20.73 2 Pfizer 48.371 7.599 15.71 29.97 3 Glaxo+SK 42.813 6.373 14.89 23.62 4 Novartis 37.020 5.349 14.45 19.45 5 SanofiAventis 35.645 5.565 15.61 14.12 6 Roche 33.547 5.258 15.67 21.81 7 AstraZeneca 26.475 3.902 14.74 22.90 8 Merck 22.636 4.783 21.13 19.59 9 Abbott 22.476 2.255 10.03 7.64 10 Wyeth 20.351 3.109 15.28 20.62 Celkem: 342.658 51.318 14.98
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2007 náklady na V + V a zisk Pořadí Společnost Prodeje mld USD Výdaje mld USD Výdaje v % z prodejů Získ (%) 1 Johnson+Johnson 61.095 7.680 12.57 17.31 2 Pfizer 48.418 8.089 16.71 16.82 3 Glaxo+SK 45.432 6.654 14.65 23.38 4 Novartis 39.800 6.456 16.22 30.07 5 SanofiAventis 38.462 6.221 16.17 18.76 6 Roche 38.447 6.988 23.38 24.79 7 AstraZeneca 29.559 5.162 17.46 19.04 8 Abbott 25.914 2.506 9.67 13.92 9 Merck 24.198 4.883 20.18 13.54 10 Wyeth 22.400 3.257 14.54 20.61 Celkem: 373.725 57.896 15.49
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2008 Pořadí Společnost Prodeje (mil USD) Výdaje R+D (mil USD) (%) Zisk (%) 1. Johnson+Johnson 63 747 7 577 11.9 20.31 2. Pfizer 48 296 7 945 16.5 16.78 3. Glaxo+SK 45 161 6 826 15.1 19.35 4. Roche 42 176 8 178 19.4 23.77 5. Novartis 41 459 7 217 17.4 19.86 6. SanofiAventis 40 597 6 737 16.6 13.97 7. AstraZeneca 31 601 5 179 16.4 19.40 8. Abbott 29 598 2689 9.1 16.53 9. Merck 23 850 4 805 20.1 32.74 10. Wyeth 22 834 3 373 14.8 19.35
Výrobci originálních léčiv TOP 12 světových firem v r. 2009 Pořadí Společnost Prodeje (mil USD) Výdaje R+D (mil USD) (%) Zisk (%) 1. Johnson+Johnson* 61.90 6.986 11.28 12.27 2. Pfizer 50.01 7.845 15.69 8.64 3. Roche 47.35 9.532 20.13 8.21 4. Glaxo+SK 45.83 6.638 14.48 9.16 5. Novartis 44.27 7.469 16.87 8.45 6. SanofiAventis 41.99 6.567 15.64 12.14 7. AstraZeneca 32.81 4.409 13.44 7.54 8. Abbott 30.76 2.744 8.92 5.75 9. Merck 27.43 5.800 21.14 13.02 10. Bayer Health Care 22.30 2.573 11.54 2.37 11. Eli Lilly 21.84 - - 4.33 12. BMS 18.81 3.647 19.39 4.42 *Nerozlišuje mezi farmaceutickými výrobky a dalšími aktivitami
Náklady na V+V TOP 10 firem v období 1992-2009: Rok: 1992 mil. USD: 9 110 % z prodejů: 15.40 1995 13 708 15.45 1997 17 350 18.27 2000 25 603 17.25 2004 39 890 15.52 2005 45 728 14.30 2006 51 318 14.98 2007 57.896 15.49 2008 60.526 15.55 2009 60.563 14.97 Náklady na V+V TOP 15 firem v období 2001-2009 2001 37.91 12.72 2002 39.61 12.51 2003 48.61 14.29 2004 53.34 14.49 2005 56.69 14.43 2006 64.65 15.32 2008 77.16 15.79 2009 76.80 15.18
Počet léčiv Nová léčiva poprvé na trhu v období 2000 2009 Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 46 36 35 29 26 42 41 30 31 41* * v tomto roce bylo vyvinuto ještě 10 vakcin proti chřipce (epidemie tzv. prasečí chřipky) Počet nových léčiv po r. 2000 nedosahuje úrovně 80. a 90. let (přes 50 léčiv ročně) Důvody: a) stoupající požadavky na bezpečnost léčiva (toxikologie, nároky na čistotu API) b) náklady na zajištění analytické podpory c) zvyšující se objem registrační dokumentace d) rozsah nákladů na základní výzkum (nové mechanismy účinku)
Racionální využití prostředků na V + V A. Včasné odhal závad potenciálního léčiva B. Minimalizace rizikových faktorů 1. volba výzkumného programu 2. výběr výzkumného projektu 3. moderní metody výzkumu 4. organizace V + V činností Volba vhodného programu - požadavky klinického terénu: současný výběr léčiv vývoj nemocnosti trendy spotřeby (farmakoekonomická studie epidemiologické údaje) - úspěšnost výzkumného řeš v jednotlivých indikačních oblastech: počty zavedených léčiv výzkumná efektivita komerční úspěšnost ekonomická efektivita
Výzkumná efektivita terapeutických skupin Látky ve vývoji v r. 1996 podle terapeutických skupin (databáze Pharmaproject) Pořadí Terapeutická skupina Počet látek 1 Centrální nervový systém 1 268 2 Cytostatika 1 196 3 Antiinfektiva 1 184 4 Muskuloskeletální systém 769 5 Kardiovaskulární systém 726 6 GIT a metabolismus 641 7 Hematologika 543 8 Imunitní systém 479 9 Antialergika 418
Léčiva s první registrací v období 2001-2006 Terapeutická skupina 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Celkem Cytostatika 4 5 3 7 6 7 32 GIT a metabol. 6 7 4 2 2 9 30 CNS 4 5 3 6 6 1 25 Antiinfektiva 5 5 5 1 6 2 24 Imunitní systém 0 0 2 2 6 9 19 Endokrinní léč. 3 0 1 2 3 3 12 KVS 2 3 1 0 2 2 10 Antialergika 3 2 3 0 1 0 9 Hematologika 2 1 1 1 1 0 6 Muskuloskelet 1 2 1 0 0 1 5
Závěry: - ve většině terapeutických skupin sleduje počet nových léčiv počty výchozích projektů ve výzkumné efektivitě se příliš neliší - dvě výjímky: a) léčiva chorob GIT a poruch metabolismu léčiva chorob imunitního systému vyšší efektivita b) antireumatika (léčiva chorob MSS) nižší efektivita
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 v letech 2005 2007 Terapeutická skupina 2007 2006 2005 Počet Obrat Počet Obrat Počet Obrat KVS 11 43.584 10 39.993 8 34.870 CNS 10 33.066 9 28.050 11 28.452 Hematologícká l. 5 20.648 5 18.928 6 19.873 Muskuloskelet. l. 5 19.184 5 16.121 6 16.171 Cytostatika 5 18.299 6 16.241 6 12.985 GIT 4 16.560 4 14.957 4 14.462 Antialergika 4 16.038 3 12.085 4 12.391 Antidiabetika 2 7.118 3 8.465 2 4.716 Imunomodulátory 2 6.327 2 5.467 2 4.587 Antiinfektiva + virologika 2 5.301 3 6.589 1 2.025
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2008 Indikační skupina TOP 50 TOP 100 Celkový počet Prodeje (mil USD) Celkový počet Prodeje (mil USD) KVS 11 45.687 12 47.730 CNS 10 33.485 17 43.739 Muskuloskeletalní syst. 4 19.843 9 27.450 Imunomodulační 6 17.450 15 31.832 Cytostatika 4 16.186 12 29.437 Antialergika 3 15.057 6 19.761 GIT 4 15.163 nezměněno Hematologika 2 13.487 nezměněno Antiinfektiva+antivirotika 3 7.648 9 16.883 Antidiabetika 2 7.899 4 11.032 Urologika 0 0 3 4.962 Ostatní 0 0 6 9.136
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2009 Indikační skupina TOP 50 TOP 100 Celkový počet Prodeje (mil USD) Celkový počet Prodeje (mil USD) KVS 8 39.206 14 50.333 CNS 9 33.431 13 38.993 Cytostatika 5 23.171 16 40.868 Muskuloskeletalní syst. 4 21.927 8 28.200 Imunomodulační 7 18.976 14 30.577 Antialergika 4 18.125 6 20.649 Antiinfektiva+antivirotika 5 13.166 9 19.237 Hematologika 2 14.041 nezměněno GIT 4 12.401 nezměněno Antidiabetika 2 8.841 6 15.899 Urologika 0 0 3 4.717 Ostatní 0 0 5 7.385
Závěry: 1. při přechodu od TOP 50 k TOP 100 léčivům (tedy po zahrnutí blockbusterů s nižšími prodeji) nedochází k výrazné změně pořadí skupin zvyšuje se však podíl: cytostatik, imunomodulátorů a antiinfektiv (jejich počet je více než dvojnásobný) 2. antiinfektiva, cytostatika a imunomodulátory figurují spíše v nižší kategorii blockbusterů 3. pro léčiva GIT, hematologika a rovněž pro KVS léčiva platí obrácený postulát 4. ve sledovaném období si většina terapeutických skupin udržuje svoje pořadí s malými výkyvy odlišuje se především skupina cytostatik, jejíž postav stoupá 5. léčiva chorob KVS a CNS si udržují vysoké prodeje s významným odstupem od ostatních skupin léčiva KVS ztrácejí dech Perspektivní skupiny: cytostatika, imunomodulátory, CNS léčiva
Výzkumné projekty podle stupně inovace Stupeň Přístup Náklady / I II III základní výzkum n použitelný prototyp známý mechanismus (selektivita, prolongace) prototyp existuje známý mechanismus (drobná zlepš) řada prototypů doba V + V Riziko / naděje vysoké/dlouhá vysoké / značná Výsledek vůdčí látka (nová struktura, nový mechanismus) nižší / kratší nižší / možná odvozené léčivo (lepší nízká /krátká nízké / nepravděpodobná terapeutický, farmakokin. profil) odvozené léčivo dalších generací
Efektivita výzkumných projektů (dle: Etienne Barral, Rhone Poulenc, 1996) Vyhodnoceno 1061 úspěšných projektů léčiv v období 1975 1994 : Kriteria: a) terapeutický prospěch (TP) b) novost struktury (S) Kategorie: A..nová S, vysoký TP 11 % B. známá S, vysoký TP 21 % C. nová S, nízký TP 12 % D. známá S, nízký TP 56 % Uplatnění na trzích : výrazný pokles od A k D Léčiva s novou S. z cca 50 % vysoký TP Léčiva se známou S. z cca 25 % vysoký TP
Moderní formy farmaceutického výzkumu 1. Intenzivní faktory - využití racionálních metod jako nástrojů výzkumu, metody CADD - zaved biotechnologických technik (rekombinantní techniky, genové inženýrství) a) biotechnologická léčiva b) nové techniky hodnoc chemických léčiv - rozšiřování znalostí o genomech patologických organismů a o lidském genomu; studium reakcí na patologický podnět na úrovni genetické informace cílený zásah do patologického procesu - v syntéze nových látek - kombinatoriální chemie - v biologickém hodnoc - automatizované systémy hodnoc (HTS, High Throughput Screening) 2. Extenzivní formy výzkumu - tvorba strategických aliancí dvou či více společností - vznik specializovaných externích pracovišť CRO (Contract Research Organisation)
Organizace výzkumu a vývoje - rychlý přenos výsledků navazujících činností - minimalizace problémů způsobených rozdílným charakterem výzkumných a vývojových činností Čtyři způsoby říz výzkumu a vývoje a) podle charakteru práce odděluje výzkumné a vývojové práce neuvažuje specifika terapeut. kategorií - zdvoj činností, špatná komunikace b) podle terapeutických kategorií pro každou všechny discipliny s vlastním profesním řízm - nedostatečná operativnost, nevyužité kapacity c) maticový systém projektového říz horizontální říz projektů propojeno s vertikálním profesním řízm - efektivní využití kapacit; možnost urč priorit d) nový systémový prvek propojuje výzkum a vývoj, tzv. exploratory development
Maticový systém projektového říz
Kontrolní systém pro V & V projekty Kontrola dosažených výsledků - v rozhodovacích bodech (milestones) vývoje rozhoduje se o dalším osudu projektu (ukonč nebo pokračování) Např. : výběr látky pro prekliniku, výsledky toxikologie, problematická syntéza. Co je kontrolováno : 1. splnění časového plánu 2. porovnání nákladů a výsledků 3. kvalita dosažených výsledků tzv. magický trojúhelník : čas cena - kvalita