Update profylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně Miloš Chobola 26.5.2016
Úvod Profylaxe stresových vředů - SUP (stress ulcer prophylaxis) byla uvedena do praxe před více než 40 lety [1] V současné době je profylaxe stresových vředů tradiční součástí medikace u kriticky nemocných pacientů na ICU (Intensive care unit). Celá řada doporučení a postupů byla vytvořena v 80. a 90. letech a jejich aplikace do praxe s současnosti může vyvolávat řadu otázek. 1.McAlhany J, Czaja A, Pruitt B. Antacid control of complications from acute gastroduodenal disease after burns. J Trauma 1976; 16:645 648
Úvod Použití PPI(proton pump inhibitors- inhibitory protonové pumpy pro SUP(stress ulcer prophylaxis) v posledních 20 letech významně narostlo Studie z roku 2013 zdokumentovala, že v roce 2013 mělo PPIs 70% pacientů, 2002-23%, zatímco v roce 1998 pouze 3%. [2-4] Toto může být způsobeno celou řadou faktorů rychlejší a snadnější udržení ph nad 4, [5] - PPIs účinnější pro prevenci CIB (clinically important bleeding) než H2RA [6] - součást guidelines Surviving Sepsis Campaign [7] 2.Barletta JF, Kanji S, MacLaren R, et al; American-Canadian con-sortium for Intensive care Drug utilization (ACID) Investigators: Pharmacoepidemiology of stress ulcer prophylaxis in the United States and Canada. J Crit Care 2014; 29:955 960 3. Daley RJ, Rebuck JA, Welage LS, et al: Prevention of stress ulceration: Current trends in critical care. Crit Care Med 2004; 32:2008 201 4.Erstad BL, Barletta JF, Jacobi J, et al: Survey of stress ulcer prophy-laxis. Crit Care 1999; 3:145 149 5. Patchett SE, Enright H, Afdhal N, et al: Clot lysis by gastric juice: An in vitro study. Gut 1989; 30:1704 1707 6. Alhazzani W, Alenezi F, Jaeschke RZ, et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41:693 705 7. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup: Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013;
Prevalence krvácení poranění mukosy dle endoskopických studií se udává mezi 75-100% kriticky nemocných pacientů [8] Incidence CIB se udává výrazně nižší 1,5-5%, 2,6 % 1991, 1,5% - 1994 (Cook et al), [9,10] 2,6% - 2015 (Krag et al) [11] 8. Alhazzani W, Alshahrani M, Moayyedi P, et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Review of the evidence. Pol Arch Med Wewn 2012; 122:107 114 9. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group.N Engl J Med 1994; 330:377 381 10. Cook DJ, Witt LG, Cook RJ, Guyatt GH (1991) Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med 91:519 527 11 Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU co-authors: Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressantsin acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:833 845
Prevalence krvácení 48 % epizod krvácení v prvních 48 hodinách Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU co-authors: Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:833 845
Rizikové faktory pro CIB většina guidelines rozlišuje mezi high-risk a low-risk pacienty celá řada studií usilovala o identifikaci rizikových faktorů [12,13] Cook et al v roce 1994 (2252 pacientů) označilo mech.ventilaci po dobu 48 h [OR 15,6] a koagulopatii [ OR 4,6] jako major risk factor [14] 12. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock.intensive Care Med 2013; 39:165 228. 13. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:347 379. 14.Cook DJ, Fuller HD, GuyattGH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994; 330:377 381.
Rizikové faktory pro CIB Novější studie Krag et al 2015 mortalita 26%, CIB obdobně 2,6% - nepotvrdilo mech. ventilaci jako rizikový faktor Důvod? - studie Cook et al z roku 1994 48,5% pacientů kardiochirugičtí, mortalita pod 10 %, sepsi mělo pouze 1,3% pacientů
Další rizikové faktory pro CIB Jako další rizikové faktory pro krvácení byly identifikovány ve studiích z poslední doby : AKI (acute kidney injury), jaterní selhání (chronické i akutní), množství a závažnost komorbidit [15-17] (OR a CI 95%) - 3 a více komorbidit (8,9 a 2,7-28,8) jaterní onemocnění (7,6 a 3,3-17,6), RRT(renal replacement therapy) (6,9 a 2,7-17,5), vyšší SOFA score (1,4 a 1,2-1,5) [15] 15. Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.prevalence and outcome of gastro-intestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensivecare patients. Intensive Care Med 2015; 41:833 845.6 ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:347 379. 16. Maclaren R, Reynolds PM, Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174:564 574. 17. Barletta JF. Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointest-inal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients withsevere sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014; 48:1276 1281
Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.prevalence and outcome of gastro-intestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensivecare patients. Intensive Care Med 2015; Purpose: To describe the prevalence of, risk factors for, and prognostic importance of gastrointestinal (GI) bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Methods: We included adults without GI bleeding who were acutely admitted to the intensive care unit (ICU) during a 7-day period. The primary outcome was clinically important GI bleeding in ICU, and the analyses included estimations of baseline risk factors and potential associations with 90-day mortality. Results: A total of 1,034 patients in 97 ICUs in 11 countries were included. Clinically important GI bleeding occurred in 2.6 % (95 % confidence interval 1.6 3.6 %) of patients...three or more co-existing diseases (odds ratio 8.9, 2.7 28.8), co-existing liver disease (7.6, 3.3 17.6), use of renal replacement therapy (6.9, 2.7 17.5), coexisting coagulopathy (5.2, 2.3 11.8), acute coagulopathy (4.2, 1.7 10.2), use of acid suppressants (3.6, 1.3 10.2) and higher organ failure score (1.4, 1.2 1.5). In ICU, 73 % (71 76 %) of patients received acid suppressants; most received proton pump inhibitors. Conclusions: In ICU patients clinically important GI bleeding is rare, and acid suppressants are frequently used.
Další rizikové faktory pro CIB Byla identifikována i celá řada dalších rizikových faktorů, jejichž klinická evidence je slabá a nedostatečně podpořená z celé řady důvodů. Poranění míchy, poranění mozku (GCS <10),popáleniny (více než 35% povrchu těla), sepse, pobyt na ICU více než týden, vysoké dávky kortikoidů, kolonizace Helicobacter pylori,... [18-21] 18. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:347 379 19. Ellison RT, Perez-Perez G, Welsh CH, et al: Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in intensive care unit patients: Role of helicobacter pylori. Federal Hyperimmune Immunoglobulin Therapy Study Group. Crit Care Med 1996; 24:1974 1981 20. Guillamondegui OD, Gunter OL, Bonadies JA, et al: Practice Management Guidelines for Stress Ulcer Prophylaxis, 2008. st 24, 2015 13. Simons RK, Hoyt DB, Winchell RJ, et al: A risk analysis of stress ulceration after trauma. J Trauma 1995; 39:289 293 21. Simons RK, Hoyt DB, Winchell RJ, et al: A risk analysis of stress ulceration after trauma. J Trauma 1995; 39:289 293 criticallyill patients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:632 637
Účinnost SUP metaanalýzy 4 metaanalýzy v posledních 7 letech [27-30] Alhazzani nesignifikantní rozdíl mezi PPI a H2RA Barkun (OR 0,3. CI 95%, 0,17-0,54) PPI vs H2Ra Lin et al žádný rozdíl na incidenci CIB Pongprasobchai nižší incidence s PPI (OR 0,42: CI95 0,2-0,91) žádná z metaanalýz neprokázala vliv SUP na mortalitu 27 Alhazzani W, Alenezi F, Jaeschke RZ, et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41:693 705 28. Barkun AN, Bardou M, Pham CQ, et al: Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107:507 520; quiz 521 29. Lin PC, Chang CH, Hsu PI, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis.crit Care Med 2010; 38:1197 1205 30. Pongprasobchai S, Kridkratoke S, Nopmaneejumruslers C: Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in criticallyill patients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:632 637
Metaanalýzy
Účinnost SUP observační studie 2 velké retrospektivní kohortové studie MacLaren [31] -35,312 pacientů PPI 62% vs 38% H2RA krvácení vyšší u PPI(5,9%vs 2,1%:p <0,05), (OR 1,95; CI 95% 1,44-2,65) Studie MIMIC II [32] 686 pacientů těžká sepse(42%) septický šok(58%)- všichni mechanicky ventilovaní po více než 48 hodin PPI 10% vs 2,3% H2RA p >0,05 31. MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antagonistsvs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174:564 574 32. Barletta JF: Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointestinal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients with severe sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014;48:1276 1281
Rizika profylaxe pneumonie Vztah mezi rizikem vzniku pneumonie a SUP zůstává předmětem debat. V dosud největší RCT nebyl nalezen rozdíl ve VAP (ventilátorová pneumonie) mezi sukralfátem a ranitidem [33] Celá řada RCT hodnotila rovněž vztah mezi SUP a pneumonii. Až na jednu vyjímku [34] žádná nebyla průkazná [35-38] 33 Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al: A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998; 338:791 797 34 Bashar FR, Manuchehrian N, Mahmoudabadi M, et al: Effects of ranitidine and pantoprazole on ventilator-associated pneumonia: A randomized double-blind clinical trial. Tanaffos 2013; 12:16 21 35 Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, et al: Stress ulcer prophylaxis in criti-cally ill patients: A randomized controlled trial. Hepatogastroenterology2004;51:757 61 36. Lee TH, Hung FM, Yang LH: Comparison of the efficacy of esomepra-zole and famotidine against stress ulcers in a neurosurgical intensive car unit. Adv Dig Med 2014; 1:50 53 37. Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, et al: Comparison of omepra-zole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci 1997; 25:1255 1259 38. Liu BL, Li B, Zhang X, et al: A randomized controlled study comparing omeprazole and cimetidine for the prophylaxis of stress-related upper gastrointestinal bleeding in patients with intracerebral hemorrhage. J Neurosurg 2013; 118:115 120
Rizika profylaxe pneumonie Ani celá řada metaanalýz RCT porovnávajících PPI a H2RA neprokázala signifikantní rozdíl v incidenci pneumonie [39-41] Navzdory chybějícím RCT existuje několik velkých pharmakoepidemiologických studií, které prokazují zvýšené riziko pneumonie u PPI v porovnání s H2RA [42-44] 39 Barkun AN, Bardou M, Pham CQ, et al: Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107:507 520; quiz 521 40. Lin PC, Chang CH, Hsu PI, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis. Crit Care Med 2010; 38:1197 1205 41. Pongprasobchai S, Kridkratoke S, Nopmaneejumruslers C: Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in critically-illpatients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:632 637
Rizika profylaxe pneumonie MacLaren et al pozorovali vyšší riziko pneumonie u PPI u dospělých ventilovaných pacientů(or 1,2 : 1,03-1,41) [42] Bateman et al- riziko pneumonie PPI vs H2RA u kardiochirurgických pacientů- Relative risk 1,19 (CI 1,03-1,38) [43] Herzig et al. - 63,000 pacientů mimo ICU signifikantní asociace mezi pneumonií a PPI (OR 1,3 : CI 1,1-1,4) ale nikoliv H2RA [44] 42 MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antago-nists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174:564 574 43 Bateman BT, Bykov K, Choudhry NK, et al: Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients:cohort study. BMJ 2013; 347:f5416 44. Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, et al: Acid-suppressive medica-tion use and the risk for hospital-acquired pneumonia. JAMA 2009; 301:2120 2128
Rizika profylaxe infekce Clostridium difficile (CID) Spojení mezi CID a použitím SUP především PPI naznačila celá řada studií.[45-48] Doposud není o CID a SUP žádná RCT prokazující jejich spojitost u pacientů na ICU. Recentní studie Krag et al. porovnávající SUP vs placebo/no prophylaxis tuto spojitost neprokázala [45] Stejně jako u rizika pneumonie podporují tuto spojitost některé retrospektivní farmakoepidemiologické studie. 45. Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.stress ulcer prophylaxis versus placeboor no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomisedclinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive CareMed 2014; 40:11 22. 46. Barletta JF, Sclar DA: Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014; 18:714 47. Buendgens L, Bruensing J, Matthes M, et al: Administration of pro-ton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased riskof developing Clostridium difficile-associated diarrhea. J Crit Care 2014; 29:696.e11 696.e15 48. Beaulieu M, Williamson D, Pichette G, et al: Risk of Clostridium diffi-cile-associated disease among patients receiving proton-pump inhibi-tors in a Quebec medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:1305 1307
Rizika profylaxe infekce Clostridium difficile (CID) MacLaren et al pozorovali vyšší riziko CID u PPI než u H2RA (OR 1,29 : 1,04-1,64) [49] Další retrospektivní studie 3,286 ICU pacientů vyhodnotila použití PPI jako nezávislý rizikový faktor pro CID (OR 3,11 :CI 1,11-8,84) [50] Třetí studie označila délku podávání PPI jako rizikový faktor, se signifikantním zvýšením CID, pokud trvání PPI trvalo déle než dva dny (OR 2,03 :CI 1,23-3,36) [51] 49 MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antago-nists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174:564 574 50 Buendgens L, Bruensing J, Matthes M, et al: Administration of pro-ton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea. J Crit Care 2014; 29:696.e11 696.e15 51 Barletta JF, Sclar DA: Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014; 18:714
Rizika profylaxe - H2RA - trombocytopenie Vztah mezi H2RA a trombocytopenii je omezen pouze na jednotlivé case reports a malé retrospektivní serie jednotlivých případů [52,53] Předpokládaným mechanismem je příma suprese kostní dřeně a tvorba haptenů. Tvorba haptenů trvá několik dní a trombocytopenie vzniklá krátce po přijetí není pravděpodobně způsobena H2RA [53] 52 Priziola JL, Smythe MA, Moser LR, et al: Drug-induced thrombo-cytopenia in critically ill patients. In: Drug-Induced Complications in the Critically Ill Patient: A Guide for Recognition and Treatment. Papadopoulos J, Cooper B, Kane-Gill S, et al (Eds). Mount Prospect, IL, Society ofcritical Care Medicine, 2012, pp 295 328 53. Wade EE, Rebuck JA, Healey MA, et al: H(2) antagonist-induced thrombocytopenia: Is this a real phenomenon? Intensive Care Med2002; 28:459 465
Rizika profylaxe - trombocytopenie Několik velkých analýz nicméně tuto spojitost neprokázálo [54-58] Existuje několik case reports popisujících trombocytopenii v důsleku použití PPIs. Případný patofyziologický mechanismus je nejasný [59-61] 54 Cawley MJ, Wittbrodt ET, Boyce EG, et al: Potential risk factors associated with thrombocytopenia in a surgical intensive care unit. Pharmacotherapy 1999; 19:108 113 55. Hui P, Cook DJ, Lim W, et al: The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complicating critical illness: A systematic review. Chest 2011;139:271 278 56. Shalansky SJ, Verma AK, Levine M, et al: Risk markers for thrombocyto-penia in critically ill patients: A prospective analysis. Pharmacotherapy2002; 22:803 813 57. Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, et al; PROTECT collabora-tors; Canadian Critical Care Trials Group; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group: Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: Frequency, risk fac-tors, and outcomes. Chest2013; 144:1207 1215 58 Williamson DR, Lesur O, Tétrault JP, et al: Drug-induced thrombocy-topenia in the critically ill: A case-control study. Ann Pharmacother2014; 48:697 04 59 Binnetoğlu E, Akbal E, Şen H, et al: Pantoprazole-induced thrombo-cytopenia in patients with upper gastrointestinal bleeding. Platelets 2015; 26:10 12 60. Kallam A, Singla A, Silberstein P: Proton pump induced thrombo-cytopenia: A case report and review of literature. Platelets 2015; 26:598 601 61. Watson TD, Stark JE, Vesta KS: Pantoprazole-induced thrombocyto-penia. Ann Pharmacother 2006; 40:758 76
Výživa Dle studie z roku 2010 může enterální výživa snižovat riziko krvácení [62] Toto nebylo potvrzeno v poslední (2014) RCT porovnávající PPi nebo H2RA vs placebo/no control [63] Navzdory nejednoznačné evidenci hraje enterální nutrice důležitou roli v rozhodování mnoho lékařů zda pokračovat či přerušit SUP [64,65] 62 Marik PE, Vasu T, Hirani A, et al. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. Crit Car Med 2010; 38:2222 2228. 63 Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2014; 40:11 22. 64 Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59:576 585. 65 Preslaski CR, Mueller SW, Kiser TH, et al. A survey of prescriber perceptions about the prevention of stress-related mucosal bleeding in the intensive care unit. J Clin Pharm Ther 2014; 39:658 662.
Publikovaná evidence-base doporučení Všechna doporučení jsou ve shodě, že SUP jsou indikovány u kriticky nemocných pacientů, kteří jsou v ohrožení CIB. Surviving Sepsis Campaign i doporučení Dánské společnosti anesteziologů upřednosťnují použití PPI před H2RA slabé doporučení 2C [69,70] 69 Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup: Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41:580 6378. 70 Madsen KR, Lorentzen K, Clausen N, et al; Danish Society of Intensive Care Medicine; Danish Society of Anesthesiology and Intensive Care Medicine: Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit. Dan Med J 2014; 61:C4811
Tabulka doporučení Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59:576 585.
Závěr Profylaxe stresových vředů je zvažována u kriticky nemocných pacientů s ohledem na riziko vzniku klinicky významného krvácení Riziko krvácení je spojeno s celkovou tíží onemocnění, použitím orgánové podpory (tj. umělá plicní ventilace a RRT) a dalšími komorbiditami (koagulopatie a jaterní onemocnění) Současná klinická evidence nepodporuje upřednostnění PPI nebo H2RA. Nicméně používanější skupinu představují PPI.
Závěr Současná data neprokazují zcela jasně zvýšené množství infekčních komplikací a použitím SUP. Spojitost mezi CDI a SUP se má za pravděpodobnější než spojení mezi SUP a pneumonií. Rozšířené podávání SUP kriticky nemocným pacientům je v současné době přehodnocováno vzhledem ke klesající incideci krvácení, potencionálním infekčním komplikacím, celkového risk/benefit a cost-effectiveness.