Systémová terapie relapsu kolorektálního karcinomu

Systémová terapie relapsu kolorektálního karcinomu MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. Onkologické oddûlení Fakultní Thomayerovy nemocnice a 1. LF UK, Praha Souhrn Büchler T.. Remedia 2008; 18: 424 429. Systémová terapie u pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu prodlužuje přežívání, zmírňuje symptomy nádorové nemoci či prodlužuje dobu do jejich objevení se a v některých případech přispívá k vyléčení. Indukční systémová terapie je indikovaná u pacientů s hraničně inoperabilními metastázami nebo s lokální recidivou. Jako nejúčinnější se jeví léčebné režimy s oxaliplatinou, přínos přidání biologické terapie je předmětem klinických studií. Po provedení metastazektomie se doporučuje adjuvantní chemoterapie. Paliativní systémová terapie je indikovaná u inoperabilních pacientů. Pokud nejsou kontraindikace, doporučuje se zahájit terapii kombinovaným režimem na bázi 5-fluorouracilu buď s oxaliplatinou (FOLFOX4 nebo XELOX), nebo s irinotekanem (FOLFIRI nebo XELIRI) v kombinaci s bevacizumabem nebo cetuximabem. Pro pacienty schopné tolerovat intenzivní chemoterapii je vhodné naplánovat terapii, v níž se postupně uplatní všechna prokazatelně aktivní léčiva (tj. 5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab). Klíčová slova: kolorektální karcinom relaps chemoterapie biologická léčba. Summary Büchler T. Systemic treatment of relapsed colorectal cancer. Remedia 2008; 18: 424 429. Systemic treatment prolongs survival in patients with relapsed colorectal cancer, palliates the symptoms or delays their onset, and, in selected cases, can contribute to cure. Induction systemic therapy should be given to patients with potentially operable metastases or local recurrence. Oxaliplatin-based chemotherapy regimens have shown best efficacy while the addition of biologic agents is currently being studied in clinical trials. Adjuvant chemotherapy is recommended after complete resection of metastases. Patients with inoperable relapse will benefit from palliative systemic treatment which should be started with a combined, 5-fluorouracil-based regimen with oxaliplatin (FOLFOX4 or XELOX) or irinotecan (FOLFIRI or XELIRI) and bevacizumab or cetuximab. Treatment should be planned so that over time, the patient receives all active agents (i.e. 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, and cetuximab or panitumumab). Key words: colorectal carcinoma relapse chemotherapy biologic therapy. Úvod Kolorektální karcinom patfií ve vyspûl ch zemích mezi nejãastûj í zhoubné nádory a âeské republice náleïí v jeho incidenci dlouhodobû jedno z pfiedních míst celosvûtového Ïebfiíãku. Ze zemí s onkologick m registrem nás v incidenci kolorektálního karcinomu pfiedãí pouze Japonsko, ale po statistické korekci vzhledem k vûkové struktufie obyvatel je âeská republika celosvûtovû na prvním místû, následována dal ími stfiedoevropsk mi zemûmi. Na tomto neutû eném stavu se jistû podílejí dietní návyky na í populace vysoká konzumace ãerveného masa a masn ch v robkû, nízká spotfieba ryb, ãerstvého ovoce a zeleniny, koufiení a alkohol. V roce 2005 bylo u nás diagnostikováno 7982 lidí s tímto nádorem a 4369 pacientû na kolorektální karcinom zemfielo. Klinické stadium II nebo III je v dobû diagnózy zaznamenáno pfiibliïnû u 40 % pacientû [1]. Z této skupiny pfieïívá 3 roky bez relapsu jen 60 % nemocn ch, pfii pouïití adjuvantní chemoterapie 70 % nemocn ch. âást pacientû s relapsem kolorektálního karcinomu se dafií vyléãit agresivní multimodální léãbou, jejíï klíãovou souãástí je pokus o kompletní metastazektomii. Správná indikace a aplikace systémové léãby prodluïuje pfieïívání nemocn ch, zmíràuje symptomy nádorové nemoci ãi prodluïuje dobu do jejich objevení se a v nûkter ch pfiípadech pfiispívá k vyléãení pacientû s relapsem kolorektálního karcinomu. Léãebná strategie pfii relapsu kolorektálního karcinomu Z hlediska léãebné strategie mûïe b t u relapsu kolorektálního karcinomu indikována systémová terapie indukãní, adjuvantní a paliativní (obr. 1). Skupina pfiedních americk ch odborníkû navrhla jednoduchou strategii, kterou by se mûla léãba generalizovaného kolorektálního karcinomu fiídit [2], viz tab. 1. Vût inû pacientû s relapsem kolorektálního karcinomu není moïné nabídnout potenciálnû kurativní terapii, nicménû systémová chemoterapie a biologická léãba prokazatelnû prodluïují jejich pfieïívání a pfiíznivû ovlivàují symptomy nádorové nemoci. Medián celkového pfieïití pacientû od diagnózy metastatického kolorektálního karcinomu je pfii vyuïití moderních léãebn ch postupû pfiibliïnû 2 roky, bez léãby asi 9 mûsícû. Pacienti, ktefií jsou schopni tolerovat intenzivnûj í reïim, zahajují chemoterapii reïimy kombinujícími 5-fluorouracil s leukovorinem a oxaliplatinou nebo s irinotekanem a biologick m léãivem (bevacizumabem nebo cetuximabem), u pacientû s hor í pfiedpokládanou tolerancí léãby se upfiednostàují reïimy obsahující 5-fluorouracil a leukovorin. Inoperabilní generalizovan kolorektální karcinom 5-fluorouracil s leukovorinem Pro pacienty, u kter ch se nepfiedpokládá dobrá tolerance reïimû s oxaliplatinou nebo s irinotekanem, je indikována paliativní terapie vyuïívající 5-fluorouracil ve formû intravenózního bolusového podávání, kontinuální aplikace nebo v perorální formû. Leukovorin (kyselina folinová) potencuje úãinek 5-fluorouracilu tím, Ïe vytváfií s fluorouridinem komplex, kter blokuje dal í tvorbu thymidinu [3]. Pfiidání leukovorinu zvy uje procento klinick ch odpovûdí z 11 % na 23 %, ale neovlivàuje celkové pfieïití pacientû [4]. De Gramont srovnával v randomizované studii reïim s kontinuální infuzí 5-fluorouracilu podávaného jednou za 14 dní, 424

kter byl podle této studie pozdûji nazván jeho jménem, s reïimem s bolusovou aplikací 5-fluorouracilu (podle Mayo Clinic) kaïd ch 28 dní. Kontinuální reïim dosahoval v raznû vy ího procenta klinick ch odpovûdí (33 % vs. 14 %), mírnû del ího ãasu do progrese (26 vs. 22 t dnû) a statisticky nesignifikantnû del ího celkového pfieïívání (62 vs. 58 t dnû). ReÏim podle de Gramonta mûl lep í profil toxicity neï reïim dle Mayo. Pacienti s bolusov m podáním 5-fluorouracilu mûli ve srovnání s kontinuálním reïimem ãastûji závaïnou neutropenii (7 % vs. 2 %), prûjem (7 % vs. 3 %) a mukozitidu (7 % vs. 2 %) [5]. Perorální forma 5-fluorouracilu, kapecitabin, poskytuje v hodu ambulantního podávání a kontinuálnû vysok ch koncentrací v plazmû i v nádoru. Byla provedena metaanal za studií srovnávajících kapecitabin s intravenózním 5-fluorouracilem. V této anal ze 1207 pacientû s metastatick m kolorektálním karcinomem se prokázalo vy í procento klinick ch odpovûdí ve prospûch kapecitabinu, zvlá tû u podskupiny pacientû s vy ím rizikem ãasné progrese (mlad í pacienti, pfiítomnost metastáz v játrech, pfiítomnost mnohoãetn ch metastáz, hor í performance status podle Karnofského). âas do progrese a celkové pfieïívání byly podobné pfii podávání kapecitabinu i intravenózního 5-fluorouracilu [6]. RovnûÏ dal í perorálnû podávan preparát 5-fluorouracilu UFT (uracil + tegafur) prokázal v odpovûdích na léãbu i v mífie toxicity ekvivalenci s infuzním 5-fluorouracilem [7]. Uracil + tegafur je kombinací uracilu s perorálním prekurzorem 5-fluorouracilu. Uracil teoreticky pfiispívá k vy ím hladinám 5-fluorouracilu v plazmû i v tumoru tím, Ïe kompetitivnû blokuje jeho degradaci [8]. Tab. 1 Kombinované režimy na bázi 5-fluorouracilu s oxaliplatinou nebo s irinotekanem V randomizované studii pod vedením de Gramonta se zkoumalo pfiidání oxaliplatiny k 5-flourouracilu. U pacientû léãen ch reïimem FOLFOX4 (5-fluorouracil v 46hodinové infuzi, leukovorin a oxaliplatina) bylo zaznamenáno o 3 mûsíce del í pfieïívání do progrese a nemocní dosahovali klinick ch odpovûdí aï v 50 %. Zajímavé je, Ïe v této studii nebylo dosaïeno signifikantního rozdílu v celkovém pfieïití mezi pacienty v rûzn ch ramenech. Chemoterapie s oxaliplatinou vykazovala vy - í toxicitu (neutropenie stupnû 3/4 u 42 % vs. 5 % pacientû, prûjem stupnû 3/4 u 12 % vs. 5 % pacientû, neurosenzorická toxicita u 18 % vs. 0 % pacientû), která se ale vzhledem k vy ímu procentu parciálních regresí nádoru neprojevila sníïením kvality Ïivota [9]. Podobn ch v sledkû bylo dosaïeno ve studii fáze III, která srovnávala chemoterapii kombinací 5-fluorouracil + leukovorin s reïimem 5-fluorouracil + leukovorin + irinotekan. Pacienti léãení kombinací s irinotekanem mûli vy í procento klinick ch odpovûdí (49 % vs. 31 %), del í ãas do progrese (7 vs. 4 mûsíce) a také mírnû del í medián celkového pfieïití (17 vs. 14 mûsícû). Toxicita irinotekanu byla reverzibilní, predikovatelná a nekumulativní. Ve skupinû s irinotekanem byly ãastûj í následující toxicity 3. a 4. stupnû: neutropenie 46 % vs. 13 %, únava 6 % vs. 1 %, prûjem 13 % vs. 6 % [10]. Uvedené studie, které vytvofiily nov standard pro léãbu metastatického kolorektálního karcinomu, také vedly k pfiímému srovnání reïimû s oxaliplatinou s reïimy na bázi irinotekanu. Italská skupina randomizovala pacienty k léãbû FOLFOX versus FOLFIRI (5-fluorouracil v 46hodinové infuzi, leukovorin a irinotekan). V sledky léãby byly v obou ramenech témûfi identické, 31 34 % pacientû dosáhlo mûfiitelné klinické odpovûdi, medián ãasu do progrese byl 7 mûsícû a celkové pfieïití 14 15 mûsícû. Toxicita obou reïimû byla mírná, irinotekan zpûsoboval více gastrointestinálních neïádoucích úãinkû, zatímco oxaliplatina více trombocytopenie a senzorické neuropatie [11]. Goldberg a spolupracovníci provedli randomizovanou studii fáze III, ve které srovnávali reïimy IFL (irinotekan, 5-fluorouracil, podáván bolusovû, a leukovorin), FOLFOX a IROX (irinotekan a oxaliplatina). V léãebném efektu pfiedãil reïim FOL- ZÁSADY LÉâBY GENERALIZOVANÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU 1. Identifikovat pacienty s limitovan m rozsahem metastáz, které by byly potenciálnû resekovatelné pfied systémovou terapií nebo po jejím podání. 2. Naplánovat terapii, v níï se postupnû uplatní v echna prokazatelnû aktivní léãiva 5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab. 3. Naplánovat terapii tak, aby docházelo k minimální kumulativní toxicitû pouïit ch léãiv. 4. Individualizovat léãbu dle v konnostního stavu pacienta. 5. Systémovou terapii zahájit intenzivnûj ím reïimem obsahujícím biologické léãivo. podle [2] Goldberg, et al., 2007 FOX asi o 20 % ostatní dvû zkoumané kombinace, které byly prakticky ekvivalentní. Toxicita s v jimkou neurosenzorick ch poruch byla rovnûï niï í u reïimu FOLFOX [12]. Jaká je tedy optimální volba chemoterapie první linie pro metastatick kolorektální karcinom? Ve francouzské studii fáze III bylo srovnáváno pofiadí chemoterapie FOLFOX-FOLFIRI se sekvencí FOLFIRI- -FOLFOX. Medián pfieïití se mezi rameny studie v znamnû neli il byl 21,5 mûsíce v rameni FOLFIRI-FOLFOX a 20,6 mûsíce v rameni s opaãnou sekvencí chemoterapie. Klinicky v znamná mukozitida, nauzea a zvracení byly ãastûj í u reïimu FOL- FIRI, neutropenie a neuropatie se ãastûji vyskytly u reïimu FOLFOX [13]. Na základû této studie se povaïuje zahájení systémové terapie jak reïimem oxaliplatina + 5-fluorouracil + leukovorin, tak reïimem irinotekan + 5-fluorouracil + leukovorin z hlediska pfiínosu léãby za ekvivalentní. Není pfiekvapivé, Ïe celkov poãet klinick ch odpovûdí lze dále zv it aï k 60 % pouïitím kombinace v ech dostupn ch klasick ch cytostatik s prokázanou aktivitou proti kolorektálnímu karcinomu, tj. 5-fluorouracilu s leukovorinem, oxaliplatiny a irinotekanu v reïimu FOLFOXIRI [14]. Nev hodou je relativnû vysoká toxicita této chemoterapie a také fakt, Ïe pfii tomto pfiístupu neexistuje vhodn reïim chemoterapie pro léãbu 2. linie. Je proto pravdûpodobné, Ïe reïim FOLFOXIRI bude dále zkoumán zejména v adjuvantní léãbû, kde je cílem podat co nejrazantnûj í kombinaci léãiv. Biologická léčiva PrÛlom, kter pfiinesl zlep ení prognózy pro pacienty s metastatick m kolorektálním karcinomem, znamenalo zavedení biologick ch léãiv cetuximabu, bevacizumabu a panitumumabu do klinické praxe. Bevacizumab se podává jen v kombinaci s chemoterapií, cetuximab je moïno podávat jak v monoterapii, tak v kombinaci s cytostatiky a panitumumab je zatím indikován pouze v monoterapii. Bevacizumab Biologick m lékem první volby u metastatického kolorektálního karcinomu je v souãasnosti bevacizumab, monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu rûstovému faktoru (VEGF). Bevacizumab je inhibitorem angiogeneze. Pfii podávání v monoterapii bevacizumab prokazoval minimální protinádorov úãinek, ale v kombinovan ch reïimech v znamnû potencuje úãinek klasick ch cytostatik, a proto se pfiedpokládá dal í mechanismus úãinku bevacizumabu zlep ení pronikání chemoterapeutik do tumoru permeabilizací nádorov ch cév nebo sníïením intersticiální- 425

ho tlaku v nádoru. Pfiidání bevacizumabu v dávce 5 mg/kg k reïimu irinotekan + 5-fluorouracil a leukovorin vedlo k prodlouïení mediánu celkového pfieïití z 15 na 20 mûsícû. Nejãastûj ím neïádoucím úãinkem pfii podávání bevacizumabu byla hypertenze [15]. Kombinovaná anal za dat ze tfií randomizovan ch studií fáze III rovnûï prokázala prodlouïení celkového pfieïívání, doby do relapsu i procento klinick ch odpovûdí pfii léãbû kombinací bevacizumab, fluorouracil a leukovorin [16]. Kromû hypertenze je hlavním neïádoucím úãinkem léãby bevacizumabem proteinurie aï nefrotick syndrom, zv ené riziko krvácení a arteriálních trombóz, zhor ené hojení ran a ojedinûle perforace stfieva (1 %). Absolutní kontraindikací bevacizumabu jsou nestabilizované metastázy do mozku, opatrnost se doporuãuje u pacientû s rizikem ischemick ch pfiíhod, vãetnû star ích osob [17]. Tab. 2 V ZNAM MUTACE KRAS PRO ODPOVùë NA LÉâBU INHIBITORY EGFR U POKROâILÉHO METASTATICKÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU citace léãivo n KRAS léãebná medián medián odpovûì ãasu do celkového (%) progrese pfieïití (t dny) (mûsíce) Lièvre [43] cetuximab 89 mut 27 % 0 10 10 Cetuximab Cetuximab je monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální rûstov faktor (EGFR), kter je exprimován u rûzn ch malignit. Jeho zablokování vede k pfieru- ení rûstového signálu pro nádorovou buàku a k její apoptóze. Fyziologickou funkcí EGFR je stimulace rûstu bunûk normálních epiteliálních tkání, jako je kûïe a vlasové folikuly. S v skytem receptoru EGFR v tûchto tkáních souvisí koïní toxicita inhibitorû EGFR akneiformní exantém, jehoï v sev a závaïnost korelují s klinickou odpovûdí na léãbu. Díky svému úãinku facilitujícímu apoptózu pûsobí cetuximab synergicky s nûkter mi klasick mi cytostatiky a také s radioterapií. Pfiítomnost nemutované formy onkogenu KRAS v nádorov ch buàkách je v znamn m prediktivním faktorem pro klinickou odpovûì na léãbu cetuximabem (tab. 2) [18]. Cetuximab je indikován k léãbû pacientû s metastatick m kolorektálním karcinomem, jehoï buàky obsahují nemutovan gen KRAS, v kombinaci s chemoterapií, v monoterapii je pak podáván u pacientû po selhání léãby na základû oxaliplatiny a irinotekanu. Souãasné podmínky registrace v Evropû vyïadují i expresi EGFR nádorem, coï v ak jiï neopovídá souãasn m poznatkûm. I kdyï mechanismem pûsobení cetuximabu je blokování EGFR, neprokázal se prediktivní v znam zv - ené exprese EGFR na nádorov ch buàkách pro klinickou odpovûì. Pacienti s EGFR-negativním nádorem odpovídají na léãbu ve stejném procentu jako pacienti s EGFR-pozitivitou, a proto se nedoporuãuje selekce pacientû pro léãbu cetuximabem podle exprese EGFR zji - tûné imunohistochemicky [19, 20]. Cetuximab byl nejdfiíve registrován pro pouïití u pacientû s metastatick m kolorektálním karcinomem, jejichï onemocnûní progredovalo bûhem léãby irinotekanem anebo do tfií mûsícû po jejím ukonãení. V klinické studii publikované Cunninghamem a spolupracovníky byli pacienti zafiazeni buì do ramene, kde byl podáván irinotekan s cetuximabem, nebo do ramene, kde byl podáván cetuximab v monoterapii. Procento klinick ch odpovûdí bylo vy - í v rameni s dvojkombinací (23 % vs. 11 %). Medián ãasu do progrese byl u kombinace cetuximab + irinotekan 4 mûsíce ve srovnání se 6 t dny v rameni s monoterapií. Celkové pfieïívání pacientû se neli ilo. Tato studie tedy prokázala aktivitu cetuximabu jak v monoterapii, tak zejména v kombinaci s irinotekanem [21]. Na konferenci ASCO byly prezentovány v sledky dvou studií, které poskytují podklad k podávání cetuximabu v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu s nemutovanou formou KRAS. Studie fáze III CRYSTAL porovnávala biochemoterapii cetuximab + FOLFIRI s chemoterapií FOLFIRI u nepfiedléãen ch pacientû wt 73 % 40 31 14 Karapetis [18] cetuximab 394 mut 42 % 1 8 4,5 wt 58 % 13 17 9,5 Amado [26] panitumumab 427 mut 43 % 0 7 5 wt bez pfiítomnosti mutace; mut s pfiítomností mutace wt 57 % 17 12 8 v dobrém celkovém stavu (performance status 0 2). Primárním cílem bylo prokázat prodlouïení ãasu do progrese, kter byl 8,9 mûsíce u biochemoterapie ve srovnání s 8 mûsíci u kontrolního ramene (p = 0,036) [22]. Potvrdil se i pfiínos této léãby pro podskupinu pacientû s nemutovanou formou KRAS medián ãasu do progrese byl 9,9 mûsíce u kombinace cetuximab + FOLFIRI vs. 8,7 mûsíce pfii podávání FOLFIRI (p = 0,0167) [23]. Studie OPUS byla velká randomizovaná studie fáze II s úãastí 337 pacientû léãen ch kombinací cetuximab + FOLFOX nebo pouze chemoterapií FOLFOX. Pacienti bez mutace KRAS léãení kombinací cetuximab + FOLFOX mûli del í ãas do progrese (7,7 vs. 7,2 mûsíce; p = 0,0163) a v raznû vy í procento dosaïen ch regresí nádoru (61 % vs. 37 %; p = 0,011). Charakteristickou toxicitou cetuximabu byla v tûchto studiích palmoplantární erytrodysestezie (nûkdy naz vaná hand-foot syndrom) [24]. Obr. 1 Rozhodovací schéma u pacienta s relapsem kolorektálního karcinomu. 426

Panitumumab Nedávno registrovan m nadûjn m léãivem pro terapii 3. linie po progresi onemocnûní po léãbû 5-fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem je panitumumab, dal í monoklonální protilátka proti EGFR. Panitumumab se pouïívá v monoterapii u pacientû s metastatick m kolorektálním karcinomem po selhání reïimu s 5-fluorouracilem, irinotekanem a oxaliplatinou [25]. Jeho úãinnost se prokázala jen u pacientû s nádory exprimujícími nemutovanou formu onkogenu KRAS, coï je asi 60 % pacientû s metastatick m kolorektálním karcinomem. U této podskupiny léãba panitumumabem prodluïuje celkové pfie- Ïívání i dobu do progrese. Ve skupinû pacientû s nemutovan m KRAS v nádorov ch buàkách mûlo klinickou odpovûì na panitumumab 17 % nemocn ch, ve skupinû s mutací KRAS nemûl klinickou odpovûì Ïádn pacient (tab. 2) [26]. Léãbu panitumumabem provázejí obvyklé neïádoucí úãinky inhibitorû EGFR rash, hypomagnezémie a prûjem. KoÏní toxicita stupnû 3 nebo 4 byla v registraãní studii fáze III pozorována u 16 % pacientû [25]. Léčba 3. linie Pfii progresi po podání chemoterapeutick ch reïimû obsahujících 5-flourouracil, oxaliplatinu a irinotekan jsou dal í moïnosti systémové léãby kolorektálního karcinomu omezené. Kapecitabin neprokázal aktivitu u pacientû s onemocnûním refrakterním na intravenózní 5-fluorouracil [27]. Pfii progresi po podání reïimû s oxaliplatinou a irinotekanem mûïe b t indikována léãba kombinací irinotekan + cetuximab, pfii které bylo dosaïeno podle randomizované studie 23 % klinick ch odpovûdí a ãasu do progrese 4 mûsíce [21]. Je také moïno podat cetuximab v monoterapii, i kdyï zde dosáhlo mûfiitelné odpovûdi pouze 11 % pacientû [21]. Panitumumab u pacientû s progresí po chemoterapii prodluïuje ãas do progrese (13,8 vs. 8,5 t dne; p = 0,0001). Ve studii fáze III publikované Van Cutsemem [25] nebylo pozorováno prodlouïení celkového pfieïívání, protoïe aï 76 % pacientû z kontrolního ramene nakonec panitumumab dostalo. Zatím nejsou data, která by podporovala podávání panitumumabu po progresi bûhem podávání cetuximabu [19]. Systémová terapie hraniãnû inoperabilního relapsu kolorektálního karcinomu Cíle a indikace indukční systémové léčby Cílem indukãní systémové léãby je zmen ení metastáz nebo lokálnû recidivujícího nádoru tak, aby bylo moïné provést definitivní lokální terapii s kurativním zámûrem. Kromû toho dochází k potlaãení ãi likvidaci mikrometastáz. V tûchto cílech se indukãní systémová terapie podobá primární (neoadjuvantní) systémové léãbû u novû diagnostikované nádorové nemoci. V souãasnosti je indukãní systémová terapie indikovaná jen v pfiípadû hraniãnû inoperabilních metastáz nebo lokální recidivy. Pokud je moïné provést odstranûní nádorov ch loïisek jiï pfii diagnóze relapsu, nedoporuãuje se chirurgick v kon odkládat [19], viz obr. 1. NejdÛleÏitûj ími kritérii pfii zvaïování metastazektomie je moïnost jejich kompletní resekce pfii zachování adekvátních jaterních ãi plicních funkcí, nepfiítomnost neresekovateln ch jin ch nádorov ch loïisek a provedení kompletního odstranûní primárního nádoru bez pfiítomnosti nádorov ch bunûk v okraji resekátu (R0). U nûkter ch pacientû mohou b t indikovány i opakované resekce metastáz [19]. Prognóza metachronních metastáz Vût ina publikovan ch klinick ch studií indukãní/neoadjuvantní systémové terapie zahrnovala jak pacienty se synchronními (souãasnû se vyskytujícími), tak s metachronními (ãasovû následn mi) metastázami do jater anebo plic. Navzdory tomu, Ïe pacienti s metachronními metastázami mají pravdûpodobnû mírnû lep í prognózu neï pacienti s generalizací jiï v ãase diagnózy kolorektálního karcinomu [28], panuje shoda, Ïe závûry ze studií neoadjuvantní chemoterapie jsou aplikovatelné i pro léãbu relapsu pfii zohlednûní pfiípadné pfiedchozí systémové adjuvantní terapie [19]. Poãet pacientû, ktefií vyvíjejí na indukãní chemoterapii odpovûì dostateãnou pro potenciálnû kurativní zákrok, se ve studiích pohybuje mezi 12 % a 40 %. Relaps nastává zpravidla opût ve stejné lokalizaci, kde byla provedena metastazektomie [29, 30]. Adam a kol. [31] ve své studii identifikovali prognostické faktory pro pfieïití pacientû s kolorektálním karcinomem, ktefií byli vstupnû léãeni chemoterapií. V jejich souboru bylo 1104 pacientû léãeno primární chemoterapií, vût inou kombinací 5-fluorouracilu, leukovorinu a oxaliplatiny; 12 % pacientû s velmi dobrou klinickou odpovûdí podstoupilo resekci jaterních metastáz. U pacientû po resekci pfiedstavovalo celkové pfieïití po 5 letech 33 % a po 10 letech 23 %. Celkem 17 % pacientû po resekci dlouhodobû pfieïívalo bez známek nádorové nemoci. Nezávisl mi prognostick mi faktory spojen mi s krátkou dobou pfieïití byly rektální lokalizace primárního nádoru, pfiítomnost 3 a více metastáz, velikost nejvût ího nádoru nad 10 cm a hladina onkomarkeru CA19-9 vy í neï 100 UI/l. Systémová léčba hraničně inoperabilních metastáz Nejúãinnûj í kombinací chemoterapeutik pro indukãní/neoadjuvantní léãbu se jeví kombinace obsahující oxaliplatinu, jako jsou FOLFOX a IROX. V klinické studii Intergroup N9741 bylo léãeno jednou z uveden ch kombinací aï 92 % pacientû, ktefií byli po indukãní chemoterapii schopni podstoupit potenciálnû kurativní odstranûní jaterních nebo plicních metastáz [29]. Tyto v sledky byly rovnûï potvrzeny studií fáze II provedenou Albertsem a spolupracovníky. Celkem 40 % pacientû s jaterními metastázami bylo po indukãní chemoterapii FOLFOX indikováno k metastazektomii. Nicménû poãet rekurencí v játrech byl vysok aï 73 %. Tento v sledek naznaãuje, Ïe je nutno optimalizovat adjuvantní léãbu po metastazektomii [30]. MoÏností, jak sníïit tento vysok poãet relapsû po jaterní metastazektomii, se zab vala nedávno publikovaná studie fáze III skupiny EORTC [32]. Autofii randomizovali 364 pacientû s kolorektálním karcinomem a s maximálnû 4 metastázami do jater k 6 cyklûm chemoterapie FOLFOX4 pfied operací a k 6 cyklûm po operaci anebo do kontrolní skupiny bez systémové léãby. I kdyï neletální pooperaãní komplikace byly ãastûj í ve skupinû léãené chemoterapií (25 % vs. 16 %), 3leté pfieïívání bez známek progrese bylo v znamnû vy í u pacientû s perioperaãní chemoterapií (42 % vs. 33 %) [32]. U pacientû s relapsem kolorektálního karcinomu, ktefií mají za sebou adjuvantní systémovou terapii s oxaliplatinou, je léãbou volby irinotekan s 5-fluorouracilem a leukovorinem (napfiíklad reïim FOLFIRI). Pozzo a kol. pozorovali ve své studii objektivní klinickou odpovûì u 47 % pacientû léãen ch touto kombinací. Nález byl pova- Ïován za resekovateln u 32 % pacientû po indukãní chemoterapii [33]. Zatím nejsou vût í zku enosti s vyuïitím biologick ch léãiv v rámci indukãní/neoadjuvantní léãby kolorektálního karcinomu. Na základû zku eností s jin mi typy nádorû, zejména nádorû prsu, lze pfiedpokládat, Ïe zafiazení léãiv, jako je bevacizumab anebo cetuximab, zv í poãet parciálních remisí u hraniãnû neresekovateln ch metastáz. Potvrzuje to men í studie u 56 pacientû léãen ch neoadjuvantnû kombinací bevacizumab, kapecitabin a oxaliplatina. Klinická odpovûì byla dosaïena aï u 73 % pacientû a v skyt pooperaãních komplikací byl nízk [34]. Vzhledem k tomu, Ïe inhibitor angiogeneze bevacizumab nepfiíznivû ovlivàuje hojení ran, doporuãuje se provést chirurgick zákrok s odstupem minimálnû 60 dní po podání poslední dávky bevacizumabu [35]. Dal ím problémem pfii pfiedoperaãní systémové chemoterapii s vyuïitím 5-fluo- 427

rouracilu, oxaliplatiny nebo irinotekanu je hepatotoxicita tûchto léãiv, která mohou zpûsobit steatohepatitidu a endoteliální zmûny hepatálních sinusoidû [36]. Proto se v souãasnosti doporuãuje, aby délka pfiedoperaãní chemoterapie nepfiesáhla 3 mûsíce, coï odpovídá 6 cyklûm reïimû FOLFOX4 nebo FOLFIRI [19]. Závûrem lze fiíct, Ïe pfii pouïití optimálního léãebného reïimu se dafií dosáhnout operability asi u 30 % pacientû s pûvodnû neresekovateln mi metastázami v játrech nebo plicích, vyléãení se dafií dosáhnout asi u jedné tfietiny z nich. Na základû kvality publikovan ch studií lze doporuãit pfiedoperaãní terapii 6 cykly reïimu FOL- FOX4 a následnû po operaci pokraãování v tomto reïimu do celkového poãtu 12 cyklû. Podle prvních v sledkû dosahuje neoadjuvantní systémová terapie s pfiidáním biologick ch léãiv vysokého procenta léãebn ch odpovûdí a neovlivàuje v raznûji pooperaãní morbiditu. Pooperační (adjuvantní) systémová terapie po metastazektomii nebo resekci lokální recidivy Adjuvantní systémová terapie je indikovaná po resekci primárního nádoru v klinickém stadiu III a pfii pfiítomnosti rizikov ch faktorû pro pfiítomnost mikrometastáz i ve stadiu II. Prvním chemoterapeutick m reïimem, u kterého se prokázal pfiínos pro pfieïití pacientû s kompletnû resekovan m primárním nádorem, byla kombinace 5-fluorouracilu modulovaného leukovorinem a levamisolem. 5-fluorouracil je netoxick, jeho podání sniïuje mortalitu pfiibliïnû o 20 % a v skyt relapsû asi o 35 %. Adjuvantní chemoterapie 5-fluorouracilem s leukovorinem zvy uje 3leté pfieïívání u pacientû ve stadiích II a III (kombinovaná anal za) z 60 % na 70 % [37]. Podobné v sledky byly dosaïeny s pouïitím kapecitabinu, kter byl navíc ménû toxick ve srovnání s kombinací 5-flourouracilu a leukovorinu v reïimu Mayo [38]. Celkové pfieïití i pfieïití bez návratu nemoci se zv í o dal ích pfiibliïnû 10 % po pfiidání oxaliplatiny ke kombinaci 5-fluorouracil/leukovorin, za cenu zv ení toxicity, zejména vinou periferní neuropatie [39]. V adjuvantních studiích se zatím neprokázal pfiínos irinotekanu, i kdyï dosud provedené randomizované studie léãby kombinací s irinotekanem nebyly pravdûpodobnû dosteãnû dimenzované pro prûkaz statistické v znamnosti [40]. Údaje o pfiínosu adjuvantní chemoterapie po potenciálnû kurativní resekci metastáz ãi lokální recidivy jsou ménû jednoznaãné. Dvû randomizované studie fáze III neprokázaly signifikantní zlep ení v pfie- Ïívání pacientû [41, 42], i kdyï jedna ze studií Kemeny a kol. [41] prokázala niï í procento relapsû u pacientû léãen ch intraarteriální infuzí analoga 5-fluorouracilu floxuridinu (FUDR) do arteria hepatica a systémovou aplikací 5-fluorouracilu. Po 4 letech pfieïívalo bez relapsu onemocnûní 25 % pacientû v kontrolní skupinû a 46 % pacientû ve skupinû léãené adjuvantní chemoterapií. Zatím nejsou k dipozici v sledky studií s aktivnûj ími reïimy, tj. s oxaliplatinou, irinotekanem ãi s biologick mi léãivy po metastazektomii s kurativním zámûrem. ReÏimy s oxaliplatinou, jako je FOLFOX4 a XELOX, dosahují nejvût í redukce rizika rekurence nádoru u kompletnû resekovan ch primárních kolorektálních tumorû [39]. Pokud dojde k rekurenci do 12 mûsícû po ukonãení adjuvantní chemoterapie s oxaliplatinou, doporuãuje se po resekci podávat chemoterapii s irinotekanem (FOL- FIRI). V souãasnosti není známo, zda má v adjuvanci po kompletní primární resekci nebo po radikální metastazektomii místo terapie biologick mi léãivy. Jedním z problémû je také to, Ïe podle souãasn ch doporuãení se má biologická terapie bevacizumabem nebo cetuximabem podávat do progrese, protoïe v ak ãást pacientû po metastazektomii pfieïívá dlouhodobû bez známek nádoru a je pravdûpodobnû vyléãena, nejeví se tato strategie v adjuvanci po metastazektomii jako racionální. Z dostupn ch dat zatím nelze odvodit, jak dlouho by se biologická terapie v této situaci mûla podávat. Literatura [1] Du ek L, MuÏík J, Kubásek M. Epidemiologie zhoubn ch nádorû v âeské republice [online]. Masarykova univerzita, 2005; cit. 2008-10-23. Dostupné z: http://www.svod.cz. [2] Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, et al. The continuum of care: a paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2007; 12: 38 50. [3] Abrahámová J, Mechl Z. MoÏnosti medikamentózní léãby kolorektálního karcinomu. Remedia 2004; 14: 332 345. [4] Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992; 10: 896 903. [5] de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leukovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leukovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 808 815. [6] Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leukovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190 1197. [7] Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leukovorin compared with intravenous fluorouracil and leukovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24: 2059 2064. [8] Hoff PM, Lassere Y, Pazdur R. Tegafur/uracil + calcium folinate in colorectal cancer: double modulation of fluorouracil. Drugs 1999; 58 (Suppl. 3): 77 83. [9] de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leukovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938 2947. [10] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotekan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041 1047. [11] Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005; 23: 4866 4875. [12] Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leukovorin, irinotekan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23 30. [13] Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229 237. [14] Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leukovorin, oxaliplatin, and irinotekan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leukovorin, and irinotekan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670 1676. [15] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotekan, fluorouracil, and leukovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335 2342. [16] Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leukovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3706 3712. [17] Kiss I, Tomá ek J, Halámková J. Biologická léãba kolorektálního karcinomu. Remedia 2008; 18: 28 34. [18] Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757 1765. [19] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer V.1.2008. www.nccn.org [20] Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005; 23: 1803 1810. [21] Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotekan in irinotekan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337 345. [22] Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement): 4000. 428

[23] Van Cutsem E, Lang I, D'haens G, et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl): abstr. 2. [24] Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl): abstr 4000. [25] Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al Open- -label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658 1664. [26] Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626 1634. [27] Hoff PM, Pazdur R, Lassere Y, et al. Phase II study of capecitabine in patients with fluorouracil-resistant metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 2078 2083. [28] Tsai MS, Su YH, Ho MC, et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol 2007; 14: 786 794. [29] Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005; 16: 425 429. [30] Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leukovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 9243 9249. [31] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644 657. [32] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007 1016. [33] Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotekan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004; 15: 933 939. [34] Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830 1835. [35] Scappaticci FA, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 2005; 91: 173 180. [36] Fernandez FG, Ritter J, Goodwin JW, et al. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J Am Coll Surg 2005; 200: 845 853. [37] IMPACT Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT). Lancet 1995; 345: 939 944. [38] Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696 2704. [39] André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leukovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343 2351. [40] Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer what, when and how? Ann Oncol 2006; 17: 1347 1359. [41] Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al. Combined- -modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy-an Intergroup study. J Clin Oncol 2002; 20: 1499 1505. [42] Portier G, Elias D, Bouche O, et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006; 24: 4976 4982. [43] Lièvre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26: 374 379. 429