Vrozené (metabolické) choroby A. E. Garrod - 1908 - alkaptonurie, cystinurie, pentosurie, albinismus Geneticky podmíněna nepřítomnost nebo modifikace specifických proteinů Příčiny = mutace bodová delece inzerce Projevy - nejčastěji na úrovni Enzymů Receptorů Transportních proteinů a dalších proteinů Základní rozdělení Dominantní Recesivní Autosomální Gonosomální Autosomální dědičnost Aa aa Aa Aa Aa aa Aa aa AA aa Aa aa 1 : 1 dominantní renální glykosurie, část. dna 0 : 4 recesivní fenylketonurie, cyst. fibrosa 3 : 1 1 : 3 1
Gonosomální dědičnost YX A X a X a YX a X A X a YX a YX a X A X a X A X a 0 synů : 2 dcery YX A X a X A YX a X a X a 1 syn : 1 dcera D: nemocný muž zdravé syny, nemocné dcery nemocná žena 1:1 bez ohledu na pohl. vitamin-resistentní rachitis, defekt G-6-P-dehydrogenasy R: manifestace viceméně pouze u mužů hemofilie A, B Enzymopatie S Enzym P P Primární důsledky Snížená tvorba produktu Zvýšená akumulace substrátu Zvýšená syntéza dalších metabolitů Alkaptonurie (2-5 : 1 000 000) Phe Tyr p-hydroxyfenylpyruvát HO OH CH2COO - HOMOGETISÁT homogentisát- 1,2-dioxygenasa - OOC CH CH CCH 2 CCH 2 COO - O O 4-malenylacetacetát fumarylacetacetát ochronotický pigment fumarát acetacetát 2
Fenylketonurie (1 : 10 000) L-Phe fenylalanin-4-monooxygenasa (fenylalaninhydroxylasa) tetrahydrobiopterin O 2 dihydrobiopterin H 2 O L-Tyr DOPA ADH fenylpyruvát AD ADH o-hydroxyfenylacetát katecholamin melanin AD fenyllaktát CO 2 fenylacetát ZÁPACH Gln H 2 O fenylacetylglutamin Homocystinurie (1 : 50 000) methionin ATP folát vit. B 12 (příp. betain) S-adenosylmethionin CH 3 S-adenosylhomocystein adenosin L-HOMOCYSTEI HOMOCYSTI Ser vit.b 6 L-cystathionin cystathionin-β-synthetasa bílkoviny L-cystein GSH taurin cystin KoA SO 4 2- hyperhomocysteinemie 10 % riziko ISCH Homocystein Homocystein-cystein (smíšený disulfid) homocystin Homocystein-protein disulfid homocystein thiolakton Homosystamid (lipo)proteinový adukt 3
Leucinosa choroba javorového sirupu (1 : 250 000) L-Leu L-Ile L-Val 2-oxoisokapronová 2-oxo-3-methylvalerová 2-oxoisovalerová AEROBÍ DEKARBOXYLACE Galaktosemie (1 : 40 000) Gal Gal-P Glc-P Mg 2 Glc ATP ADP UDP-Glc UDP-Gal galaktokinasa galaktosa-1-puridyltransferasa UDP-glukosa- -4-epimerasa laktosa UDP Intolerance fruktosy (1 : 200-250 000) fruktosa glykogen fru-1-p fru-1,6-bisp aldolasa baldolasa a glyceraldehyd dihydroxyaceton-p glyceraldehyd-p Fru-1-P inhibice fruktosa-1-p-fosforylasy, fruktosa-1,6-bisfosfatasy, fruktosa-1,6-bisfosfát-aldolasy hypoglykemie 4
Metabolismus purinů guanosin adenosin inosin guanin xanthin XO hypoxanthin PRPP XO PRPP kys. močová GMP IMP Resyntéza nukleotidů hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferasa Onemocnění dna Leschův-yhanův syndrom - chybí hypoxanthinguaninfosforibosyltransferasa Xanthinurie - chybí xanthinoxidasa OH OH H Allopurinol XO HO H alloxanthin suicide substrát Hemoglobinopatie Kvalitativní substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky tiché, nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro O 2. HbS (Val6Glu) deoxyhbje 50x méně rozpustný než oxyhb dlouhé asociované řetězce Léčba kyanatanem ireverzibilní karbamoylderivát HbM nedostatek methemoglobinreduktasy 5
Hemoglobinopatie Kvalitativní substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky tiché, nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro O 2. Kvantitativní thalasemie - ovlivněna rychlost syntézy některého z globinových řetězců hemoglobinu. ásledky zahrnují nedostatečnou erythropoesu, hemolysu a různý stupeň anemie. Cystická fibrosa (1 : 3 000) jedno z nejčastějších autozomálně recesivních monogenních onemocnění - každý 25. člověk v ČR je zdravým nosičem (45-50 dětí s CF ročně) gen CFTR (ATP-vázající kazetový transmembránový transportní protein) - objeven v r. 1989 - chloridový kanál v apikální membráně epiteliálních buněk regulace funkce resorpčního a-kanálu regulace objemu sekretu a absorpce elektrolytů porucha ve výměně iontů Cl -, a a vody potní test tvorba abnormálně hustého hlenu (hl. dýchací a zažívací systém) Doba života 30 40 let Screening všech narozených dětí (pozitivní je podrobeno podrobnému vyšetření). Stanovení nesmí být falešně pozitivní ani negativní. Stanovení ELFO, imunochemie, enzymová kinetika, molekulárně biologické metody Hromadění nadbytku meziproduktu daného enzymového sledu reakcí (Gal - galaktosemie) nadbytek substrátu nebo produktů je vylučován organismem v chemicky nezměněné formě nebo formě chemicky změněné, ale jinak než u přirozeného metabolismu (vylučování fenylpyruvátu u PKU) nedostatek produktu alterované chemické reakce. 6
Léčba Omezení přísunu substrátu Dodávání chybějícího produktu Dodávání vitamínových kofaktorů Zvýšení exkrece toxických metabolitů áhrada chybějícího proteinu áhrada defektního genu 7