Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako onkologie: príčina bolestí původní brucha práce doi: 1.14735/amgh16413 Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu účinnost a toxicita Modified FOLFIRINOX in the treatment of pancreatic cancer efficiency and toxicity M. Vočka, L. Petruželka Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Souhrn: Úvod: Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Metody: Do hodnocení bylo zařazeno celkem 47 pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem slinivky břišní léčených v období mezi lednem 13 a červencem 16 na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii FOLFIRINOX v 75% redukci (oxaliplatina 85 mg/ m 2, irinotekan 1 mg/ m2, leukovorin mg/ m 2, 5-fluorouracil bolus mg/ m 2, konti nuální 5-fluorouracil 2 mg/ m 2 na 46 hod každých 14 dní) bez primární profylaxe růstovými faktory v 1. linii léčby. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí, doba přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití) a výskyt nežádoucích účinků. Výsledky: Bylo dosaženo mediánu času do progrese 6,5 měsíce (1,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Nejlepší dosaženou odpovědí byla ve dvou případech kompletní regrese a ve 13 případech parciální regrese dle RECIST kritérií. Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Medián doby celkového přežití dosáhl 17,6 měsíce od dia gnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Závěr: U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu ( 1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití modifikovaného režimu FOLFIRINOX vést ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných. Klíčová slova: karcinom slinivky břišní FOLFIRINOX účinnost toxicita Summary: Introduction: Pancreatic cancer represents ~2% of all cancers (6% of all cancer deaths). The therapeutic results at all stages of the disease are worse than those of other solid tumours. Methods: Analysis was conducted of 47 patients treated for advanced pancreatic cancer between January 13 and July 16 at the Department of Oncology of the First Faculty of Medicine and General University Hospital in Prague. Patients were treated with a modified FOLFIRINOX regimen with 75% reduction (oxaliplatine 85 mg/sqm, irinotecane 1 mg/sqm, leucovorine mg/sqm, bolus of 5-fluorouracile mg/sqm, and continual infusion of 5-fluorouracile 2, mg/sqm for 46 hours every two weeks) without primary prophylaxis with hematopoietic growth factors as the first line of therapy. The antitumour efficacy (number of objective responses, time to progression, and overall survival) and adverse events were monitored. Results: The median time to progression was 6.5 months (1.1 months in patients with locally advanced disease; n = 18). The best observed response was complete remission in two cases and partial admission in 13 cases according to RECIST. Operability was achieved in four (22.2%) of 18 patients with locally advanced pancreatic cancer. The median overall survival was 17.6 months from diagnosis of inoperable locally advanced or generalized tumours. Conclusion: In patients with advanced pancreatic cancer and a good performance status ( 1), FOLFIRINOX may significantly prolong time to progression and overall survival with good quality of life. Key words: pancreatic cancer FOLFIRINOX efficiency toxicity Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Incidence a mortalita je stabilizovaná s mírným nárůstem bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [1]. Nejčastěj- ším histologickým typem (> 9 %) jsou duktální adenokarcinomy [2]. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Pětiletá doba přežití nemocných s karcinomem slinivky břišní je < 5 % [3,4]. Doba pře- žití u neléčeného metastazujícího onemocnění je přibližně 2 3 měsíce [5]. Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [5,6]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE 4/ ACCORD 11 Gastroent Hepatol 16; 7(5): 413 417 413
Hereditárny Modifikovaný angioedém FOLFIRINOX ako v príčina léčbě karcinomu bolestí brucha pankreatu účinnost a toxicita Tab. 1. Dávkovací schéma použité v klinické studii PRODIGE 4/ACCORD 11. Tab. 1. The dosing schedule used in clinical trial PRODIGE 4/ACCORD 11. Režim Dávkovací schéma FOLFIRINOX oxaliplatina 85 mg/m2, i.v., den 1 irinotekan 1 mg/m2, i.v., den 1 leukovorin mg/m2, i.v., den 1 fluorouracil mg/m2, i.v. bolus, den 1 fluorouracil 2 mg/m2, i.v. kontinuálně 46 hod gemcitabin gemcitabin 1 mg/m2, i.v. 7 týdně + 1 týden pauza, potom dále 3 chemoterapie + 1 pauza a IMPACT. V klinické studii PRODIGE 4/ /ACCORD 11 bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) dosaženo mediánu celkové doby přežití (OS overall survival) 11,1 vs. 6,8 měsíce při monoterapii gemcitabinem [7]. V klinické studii IMPACT byl medián doby přežití 8,6 měsíce v rameni s kombinací nab-paklitaxelu a gemcitabinu ve srovnání s 6,7 měsíce při monoterapii gemcitabinem [8]. Klinický trial PRODIGE 4/ACCORD 11 byl první klinickou studií, která změnila vnímání účinnosti chemoterapie v léčbě metastazujícího onemocnění. Použití režimu FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje medián OS (11,1 vs. 6,8 měsíce; poměr rizik (HR hazard ratio),57; p <,1) a signifikantně prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS progression-free survival) (6,4 vs. 3,3 měsíce; HR,47; p <,1). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie stupeň 3/4 46 %, febrilní neutropenie 5 %). Hlavní klinickou obavou pro klinickou aplikaci FOLFIRINOX je profil nežádoucích účinků. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii. V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace oxaliplatiny, irinotekanu a bolusové dávky 5-fluorouracilu. Vliv dávkové modifikace na léčebnou účinnost není znám a je předmětem klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávkování nemusí být na úkor účinnosti při snížení toxicity režimu. V klinické stu- dii fáze II s modifikací FOLFIRINOX je použitá dávka irinotekanu 135 mg/ m 2 a bolusová dávka 5-fluorouracilu 3 mg/ m 2 s primární profylaxí pegfilgrastimem [9]. Následně se objevila celá řada dalších modifikací snižující dávky jednotlivých terapeutik a/ nebo vynechávající bolus 5-fluorouracilu. Pacienti a metody Pacienti V období mezi lednem 13 a červencem 16 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze léčeno režimem FOLFIRINOX pro karcinom slinivky břišní 47 nemocných (28 mužů a 19 žen) s mediánem věku 61,8 let (39,6 72,2). Dia gnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (ve 25 případech, z toho materiál získán ve 12 případech během explorativní laparotomie a ve 13 případech jehlovou jaterní bio psií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (ve 22 případech, materiál získán jehlovou aspirační bio p - sií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (PS performance status) (27 pacientů v PS a pacientů v PS ). U 13 nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery) (tab. 3). Podávaný režim Režim FOLFIRINOX byl podáván ve schématu dle studie PRODIGE 4/ACCORD 11 Tab. 2. Základní charakteristiky nádoru. Tab. 2. Basic characteristics of the tumour. Počet (%) lokalizace tumoru (n = 47) hlava 28 (59,6) tělo 12 (25,5) ocas 7 (14,9) histologický typ (n = 47) duktální adenokarcinom 14 (29,8) (85.3) adenokarcinom (841.3) 18 (38,3) karcinom NS (1.3) 15 (31,9) rozsah (n = 47) stadium I III 18 (38,3) stadium IV 29 (61,7) metastatické postižení (n = 29) játra 26 (93,1) plíce 2 (6,9) peritoneum 4 (13,8) postižení lymfatických 2 (6,9) uzlin mimo spádové (tab. 1) s 25% redukcí oxaliplatiny, irinotekanu a bolusu 5-fluorouracilu. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, bio chemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií. Statistika Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5. (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum. PFS a OS byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek. 414 Gastroent Hepatol 16; 7(5): 413 417
Modifikovaný FOLFIRINOX Hereditárny v léčbě karcinomu angioedém pankreatu ako príčina účinnost bolestí a toxicita brucha Výsledky Terapii kombinací FOLFIRINOX absolvovalo 47 pacientů s mediánem počtu cyklů 7 (1 45). Bylo dosaženo mediánu PFS 6,5 měsíce (graf 1A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 1,1 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 5,1 měsíce (p =,534) (graf 1B). Nejlepší dosaženou odpovědí byla u dvou pacientů kompletní remise (úplné vymizení všech sledovaných lézí), u 13 pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o > 3 %), u 12 pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < % nebo zmenšení tohoto rozměru o < 3 %), u 14 pacientů progrese onemocnění (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o > % nebo výskyt nového ložiska). U šesti pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po třech měsících terapie). U čtyř pacientů (22,2 %) ze skupiny lokalizovaných inoperabilních karcinomů došlo k významnému zmenšení tumoru a dosažení operability. U jednoho z těchto pacientů došlo po sedmi Tab. 3. Základní biochemické charakteristiky pacientů v době zahájení terapie. Tab. 3. Basic biochemical characteristics of patients at the initiation of therapy. Medián hodnoty Referenční hodnoty krevní obraz (n = 47) leukocyty 7,3 4, 1,7 1 9 /l hemoglobin 134 116 163 g/l trombocyty 252 131 364 1 9 /l neutrofily absolutně 4,6 1,8 7, 1 9 /l jaterní funkce (n = 47) celkový bilirubin 8,4 2, 17, µmol/l alaninaminotransferáza (ALT),49,1,78 µkat/l aspartátaminotransferáza (AST),,1,72 µkat/l γ-glutamyltransferáza (GGT) 1,14,14,68 µkat/l alkalická fosfatáza (ALP) 1,55,66 2, µkat/l renální funkce (n = 47) kalium 4,4 3,8 5, mmol/l kreatinin 68 44 14 µmol/l nádorové markery (n = 47) CEA 5,76 5 µg/l CA 19-9 384,2 37 kiu/l CEA karcinoembryonální antigen, CA nádorový antigen 11 pacientů stále na léčbě režimem FOLFIRINOX. Ve 2. linii (28 pacientů) byla u 12 pacientů podávána kombinace gemcitabine + nab-paklitaxel (medián PFS 5,9 měsíce), u osmi pacientů sacyklech FOLFIRINOX k významnému zmenšení tumoru, nicméně v průběhu před operační radiochemoterapie došlo k náhlému úmrtí, dle dostupných informací pravděpodobně v důsledku cévní mozkové příhody. V současné době je A 1 B 1 stadium I III stadium IV 1 3 čas do progrese (měsíce) 1 3 čas do progrese (měsíce) Graf 1. Čas do progrese onemocnění u pacientů léčených režimem FOLFIRINOX. Graph 1. Progression-free survival rate in patients treated with the FOLFIRINOX regimen. Gastroent Hepatol 16; 7(5): 413 417 415
Hereditárny Modifikovaný angioedém FOLFIRINOX ako v príčina léčbě karcinomu bolestí brucha pankreatu účinnost a toxicita A 1 B 1 stadium I III stadium IV 1 3 celkové přežití (měsíce) 1 3 celkové přežití (měsíce) Graf 2. Celkové přežití pacientů léčených režimem FOLFIRINOX. Graph 2. Overall survival rate in patients treated with the FOLFIRINOX regimen. Tab. 4. Vybrané nežádoucí účinky. Tab. 4. Selected side effects. Stupeň 1 2 Diskuze Užití režimu FOLFIRINOX v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení PFS i OS pacientů za cenu vyšší toxicity spojené s podáváním kombinované chemoterapie [7,8]. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (45,7 %, z toho 5,4 % febrilních neutropenií), únava (23,2 %), zvracení (14,5 %), průjem (11,4 %) a neuropatie (9, %) [8]. V rámci této analýzy bylo sledováno 47 pacientů, kteří byli režimem FOLFIRI- NOX léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN. U těchto pacientů bylo dosamotný gemcitabin, u pěti kapecitabine a u tří pacientů jiná terapie. Bylo dosaženo mediánu OS 15,16 měsíce (graf 2A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 16,6 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 17,58 měsíce (p =,3381) (graf 2B). U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (tab. 4) s výjimkou jednoho případu purulentní peritonitidy v důsledku rozpadu tumoru a následným rozvojem septického stavu po 1. cyklu chemoterapie. Celkem bylo podáno 421 cyklů chemoterapie FOLFIRINOX, z nichž 17 (25,4 %) muselo být dále redukováno v důsledku nežádoucích účinků terapie. Stupeň 3 Stupeň 4 nauzea 23 (48,9) 4 (8,5) zvracení 11 (23,4) 3 (6,4) průjem 19 (,4) 4 (8,5) neuropatie 4 (8,5) 1 (4,3) elevace jaterních enzymů 23 (48,9) 1 (4,3) neutropenie 18 (38,3) 2 (4,3) anémie 34 (72,3) 1 (2,1) trombocytopenie 18 (38,3) ženo mediánu PFS 6,5 měsíce (1,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Objektivní odpověď dle RECIST kritérií byla zaznamenána u 15 pacientů (u dvou kompletní regrese a u 13 parciální regrese). Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Krom potvrzení významného prodloužení PFS a zvýšení procenta objektivních odpovědí (odpovídající datům z recentních multicentrických studií), a to i přes vstupní redukci dávek jednotlivých chemoterapeutik na 75 %, režim prokázal značný potenciál konverze primárně inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu na operabilní s dosažením dlouhodobé remise. Mediánu OS dosáhl 17,6 měsíce od dia gnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Tato data jsou však velmi limitována malým počtem pacientů a krátkým časem sledování. Tyto velmi dobré výsledky potvrzují dříve prezentovaná data menšího souboru pacientů léčených na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN [1]. Z hlediska nežádoucích účinků byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky stupně 3 4 odpovídající datům z dostupné literatury (zvracení, průjmy, neuropatie), i když ve výrazně nižším procentu. V rozporu s literaturou nebyla v tomto souboru zazname- 416 Gastroent Hepatol 16; 7(5): 413 417
Modifikovaný FOLFIRINOX Hereditárny v léčbě karcinomu angioedém pankreatu ako príčina účinnost bolestí a toxicita brucha nána žádná febrilní neutropenie, pravděpodobně v důsledku vstupní redukce dávky chemoterapie o 25 %. Závěr U pacientů ve velmi dobrém PS ( 1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu FOLFIRINOX v redukci na 75 % vést ke značnému prodloužení PFS, zvýšení procenta objektivních odpovědí a také OS při zachování dobré kvality života nemocných. Literatura 1. Informační systém pro analytické zpracování dat Národního onkologického registru. [online]. Dostupné z: www.svod.cz. 2. Cowgill SM, Muscarella P. The genetics of pancreatic cancer. Am J Surg 3; 186(3): 279 286. 3. Hidalgo M. Pancreatic Cancer. N Engl J Med 1; 362(17): 15 1617. doi: 1.156/ NEJMra91557. 4. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H et al. Recent cancer survival in Europe: a - -2 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol 7; 8(9): 784 796. 5. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7(6): 593. 6. Burris IHA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15(6): 23 2413. 7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOL- FIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 11; 364(19): 1817 1825. doi: 1.156/NEJMoa 111923. 8. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 13; 369: 1691 73. doi: 1.156/ NEJMoa134369. 9. Gunturu KS, Yao X, Cong X et al. FOL- FIRINOX for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: single institution retrospective review of efficacy and toxicity. Med Oncol 13; 3(1): 361. doi: 1.17/ s132-12-361-2. 1. Vočka M, Petruželka L. Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní první zkušenosti. Gastroent Hepatol 14; 68(5): 436 4. doi: 1.14735/ amgh14436. Podpořeno programem PRVOUK-P-27/ LF1/ 1; TAČR TA1838. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 1. 9. 16 Přijato/ Accepted: 6. 1. 16 MU Dr. Michal Vočka Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice 499/ 2 128 Praha 2 michal.vocka@vfn.cz 8. 1. 12. 16 Hotel Thermal Karlovy Vary www.gastrodny16.cz Technický sekretariát konference: GUARANT International / Gastro 16 Na Pankráci 17, 1 21 Praha 4 Tel.: +4 284 1 444, fax: +4 284 1 448 E-mail: gastro16@guarant.cz Gastroent Hepatol 16; 7(5): 413 417 417