Písomná informácia pre používateľov Informácia pre použitie, čítajte pozorne!

Písomná informácia pre používateľov Informácia pre použitie, čítajte pozorne! Názov lieku ADRIBLASTINA PFS (doxorubicini hydrochloridum) Lieková forma Injekčný roztok Držiteľ rozhodnutia o registrácii Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich Kent CT 13 9NJ Veľká Británia ZLOŽENIE LIEKU Liečivo: doxorubicini hydrochloridum (doxorubicíniumchlorid) 2 mg/ml Pomocné látky: acidum hydrochloricum (kyselina chlorovodíková), natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu) FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA cytostatiká, cytostatické antibiotiká a príbuzné látky /antracyklíny a príbuzné látky /doxorubicín CHARAKTERISTIKA Farmakodynamické vlastnosti Aj keď je známe, že antracyklíny ovplyvňujú mnohé biochemické a biologické funkcie eukaryotických buniek, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo antiproliferatívneho účinku doxorubicínu nie je úplne objasnený. Doxorubicín sa po prestupe do bunky viaže na chromatín. Experimentálne dôkazy ukazujú, že doxorubicín vytvára komplex s DNA tým, že sa vsunie medzi páry nukleotidových báz. V dôsledku takejto interkalácie dochádza k závažným poruchám syntézy DNA, DNAdependentnej RNA syntézy a proteosyntézy. Koncentrácie doxorubicínu potrebné na vznik antiproliferatívneho účinku prostredníctvom uvedených mechanizmov sú však vyššie ako koncentrácie dosiahnuteľné v mieste nádoru pri klinickom použití. Najnovšie experimentálne poznatky zjavne naznačujú, že interkalácia do DNA spúšťa štiepenie DNA pomocou topoizomerázy II s následným závažným poškodením terciárnej štruktúry DNA. Tento účinok je pozorovaný pri koncentráciách doxorubicínu dosahovaných pri podávaní terapeutických dávok. Je tiež známe, že doxorubicín sa zúčastňuje oxidačno-redukčných reakcií: určité NADPHdependentné bunkové reduktázy sú schopné redukovať doxorubicín na semichinónové voľné radikály, ktoré následne reagujú s molekulárnym kyslíkom, pričom vznikajú vysoko reaktívne cytotoxické zlúčeniny ako superoxid, hydroxylové radikály a peroxid vodíka. Vznik voľných radikálov sa považuje za príčinu kardiotoxicity doxorubicínu. Ďalšie miesto účinku doxorubicínu môže byť na úrovni bunkovej membrány: doxorubicín sa môže viazať na membránové lipidy a ovplyvňovať tak rozličné bunkové funkcie. Cytotoxicita a/alebo antiproliferatívny účinok doxorubicínu môže byť dôsledkom ktoréhokoľvek uvedeného mechanizmu, prípadne môžu existovať ďalšie. Kinetické štúdie buniek ukázali, že doxorubicín je účinný počas celého bunkového cyklu vrátane interfázy. Rýchlo proliferujúce tkanivá ako nádorové tkanivá (ale tiež kostná dreň, gastrointestinálne tkanivá a ústna sliznica a vlasové folikuly) sú preto na antiproliferatívne účinky doxorubicínu najcitlivejšie. 1 ADRIB_PFS_sPIL (Portugal_March2003)_appr_ren&var_jan2007cc

Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Doxorubicín sa z tráviaceho traktu nevstrebáva. Vzhľadom na veľmi silný dráždivý účinok pre tkanivá sa musí doxorubicín podávať intravaskulárne (intravenózne alebo intraarteriálne). Vhodné je intravezikálne podanie; pri tomto spôsobe podávania je prechod doxorubicínu do systémovej cirkulácie minimálny. Distribúcia Doxorubicín sa rýchlo a rozsiahle distribuuje do extravaskulárnych kompartmentov, o čom svedčí rýchly (5 10 min) iniciálny plazmatický polčas a distribučný objem v ustálenom stave prekračujúci 20 30 l/kg. Doxorubicín v merateľnom množstve neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Väzba doxorubicínu na plazmatické bielkoviny je asi 75 % a v rozsahu do 2 µm nezávisí na jeho plazmatickej koncentrácii. Metabolizmus Doxorubicín sa významne metabolizuje predovšetkým v pečeni. Hlavným metabolitom doxorubicínu je 13-OH-doxorubicinol produkovaný aldo-keto-reduktázami, ktorý má určitý protinádorový účinok. Doxorubicín a 13-OH-doxorubicinol sú tiež hlavné metabolity v moči a žlči. Ďalšie metabolity prítomné v plazme v detekovateľných množstvách sú aglykóny doxorubicínu a 13-OH-doxorubicinolu. Vylučovanie Po i.v. podaní plazmatické hladiny doxorubicínu klesajú multifázicky s terminálnym polčasom v rozsahu 20 až 48 hodín. Terminálny polčas 13-OH-doxorubicinolu je podobný doxorubicínu. Plazmatický klírens je v rozsahu 8 20 ml/min/kg a je spôsobený hlavne metabolizmom a vylučovaním do žlče. Toto pomalé vylučovanie z plazmy môže byť ďalej predĺžené u pacientov s porušenou funkciou pečene. Klírens doxorubicínu do značnej miery závisí od metabolickej premeny na celý rad menej účinných a neúčinných metabolitov. Za 7 dní sa žlčou alebo stolicou vylúči 40 % 50 % podanej dávky. Renálne vylučovanie je malé, zahŕňa len 5 % - 10 % podanej dávky za 5 dní. INDIKÁCIE ADRIBLASTINA PFS vyvoláva významnú terapeutickú odpoveď pri mnohých solídnych nádoroch a hematologických malignitách. ADRIBLASTINA PFS sa obvykle používa pri liečbe nasledujúcich nádorových ochorení: - karcinóm prsníka - karcinóm pľúc - karcinóm vaječníkov - karcinóm močového mechúra z prechodového epitelu - neuroblastóm - Wilmsov nádor obličky - sarkómy mäkkých tkanív - osteosarkóm - akútna lymfoblastová leukémia - akútna myeloblastová leukémia - non-hodgkinov lymfóm - Hodgkinova choroba ADRIBLASTINA PFS má tiež protinádorový účinok pri nasledovných malígnych ochoreniach u dospelých a detí: - karcinóm štítnej žľazy - karcinóm endometria - karcinómy v oblasti hlavy a krku - karcinóm žalúdka - primárny hepatocelulárny karcinóm - neseminómové nádory semenníka - karcinóm prostaty - Ewingov sarkóm - rabdomyosarkóm 2

- mnohopočetný myelóm - chronické leukémie KONTRAINDIKÁCIE Pacienti nesmú byť liečení liekom ADRIBLASTINA PFS pri precitlivenosti na doxorubicín alebo na niektorú z pomocných látok lieku, na iné antracyklíny alebo antracéndióny. Kontraindikácie pre intravenózne použitie: - pretrvávajúca myelosupresia alebo ťažká stomatitída po predchádzajúcej cytostatickej liečbe; - ťažké poškodenie funkcie pečene; - ťažká srdcová nedostatočnosť - prekonaný infarkt myokardu; - ťažké arytmie; - generalizované infekcie; - predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami doxorubicínu, daunorubicínu, epirubicínu, idarubicínu a/alebo inými antracyklínmi a antracéndiónmi (pozri časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA). Kontraindikácie pre intravezikálne použitie sú: - invazívne nádory prestupujúce stenou močového mechúra; - močové infekcie; - zápal močového mechúra; - obtiažna katetrizácia (napr. kvôli prítomnosti veľkého nádoru). NEŽIADUCE ÚČINKY V súvislosti s liečbou doxorubicínom boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky: Kardiovaskulárne účinky: Kardiotoxicita je riziko liečby antracyklínmi, ktorá sa môže prejaviť ako včasné (akútne) alebo oneskorené (chronické) nežiaduce príhody (pozri časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA). - Včasné (akútne) nežiaduce účinky Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje sínusová tachykardia a/alebo abnormality na EKG, ako nešpecifické zmeny úseku ST-T. Tachyarytmie, vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie, bradykardia, ako aj atrio-ventrikulárne a ramienkové blokády. Tieto účinky zvyčajne nie sú znakmi rozvoja oneskorenej kardiotoxicity, zriedka sú klinicky významné a nepovažujú sa za dôvod pre ukončenie liečby doxorubicínom. - Oneskorené (chronické) nežiaduce účinky Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 3 mesiacov po ukončení liečby, zaznamenali sa však aj dlhšie intervaly (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF = left ventricular ejection fraction ) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dýchavica, pľúcny edém, opuchy, kardiomegália, hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok, galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy, ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca, ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu lieku, limitujúcu jeho dávku. Hematologické účinky Hlavnými symptómami hematologickej toxicity doxorubicínu sú reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia), ktoré sú závislé od dávky a najčastejšie nežiaduce účinky akútnej toxicity limitujúcej dávku tohto lieku (pozri časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA). Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť. Gastrointestinálne účinky: anorexia, nauzea/vracanie, dehydratácia, hyperpigmentácia sliznice úst, ezofagitída, abdominálna bolesť, erózie žalúdka, krvácanie do 3

gastrintestinálneho traktu, hnačka, kolitída. Mukozitída/stomatitída, sa zvyčajne vyvinie krátko po podaní lieku, a ak je závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií slizníc. U väčšiny pacientov sa tento nežiaduci účinok upraví počas tretieho týždňa liečby. Účinky na pečeň: zmeny v hladinách transamináz, hyperurikémia (pozri časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA). Endokrinné účinky: amenorea, návaly tepla, oligospermia, azoospermia Očné účinky: konjuktivitída/keratitída, slzenie Kožné účinky: alopécia lokálna toxicita, vyrážka/svrbenie, zmeny pokožky, hyperpigmentácia kože a nechtov, fotosenzitivita, precitlivenosť na ožiarenie pokožky ako následok liečby doxorubicínom ( obnovenie radiačnej rakcie ), urtikária, akrálny erytém. Cievne účinky: flebitída, tromboflebitída, tromboembólia, vrátane embolizácie do pľúc Reprodukčné účinky: doxorubicín je mutagénny a môže vyvolať poškodenie chromozómov v ľudských pohlavných bunkách. Oligospermia alebo azoospermia môžu byť trvalé; počet spermií sa však v niektorých prípadoch vrátil k normálnym hodnotám, čo sa môže vyskytnúť aj niekoľko rokov po ukončení liečby. Muži, ktorí používajú doxorubicín, musia používať účinné metódy antikoncepcie. U žien môže doxorubicín zapríčiniť neplodnosť počas podávania lieku. Doxorubicín môže viesť k amenoree. Po ukončení liečby sa môže obnoviť ovulácia a menštruácia, aj keď sa môže vyskytnúť predčasná menopauza. Účinky v mieste podania Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo opakovanej injekcie do tej istej žily, môže vzniknúť fleboskleróza. Riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania sa minimalizuje, ak sa dodrží odporúčaný postup podania lieku (pozri časť DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA a Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom). V prípade paravenózneho podania dochádza k lokálnej bolestivosti, závažnej celulitíde a nekróze tkaniva (pozri tiež časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA). Urologické účinky: červené sfarbenie moča počas 1 2 dní po podaní lieku. Ďalšie nežiaduce účinky: anafylaxia, infekcia, sepsa/septikémia, akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia, nevoľnosť/asténia, horúčka, triaška, šok. U pacientov liečených antracyklínmi sa zaznamenala sekundárna leukémia, s alebo bez preleukemickej fázy. Sekundárna leukémia sa vyskytuje častejšie v prípadoch, keď sa tieto lieky podávajú v kombinácii s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA, keď sa pacienti už predtým intenzívne liečili cytotoxickými liekmi, alebo keď sa dávky antracyklínov prudko zvýšili. Tieto leukémie môžu mať latentnú periódu 1 až 3 roky. INTERAKCIE Doxorubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytostatikami. Pri jej použití ako súčasti kombinovanej chemoterapie, ktorá obsahuje lieky s podobnými farmakologickými účinkami (t.j. cytotoxicita) sa môže vyskytnúť aditívna toxicita, predovšetkým z hľadiska účinkov na kostnú dreň, hematologické a gastrointestinálne účinky. Súčasné použitie doxorubicínu a iných cytostatík, ktoré sú potenciálne kardiotoxické (napr. 5 - fluoruracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány), ako aj súčasné podávanie iných látok ovplyvňujúcich srdce (napr. blokátorov kalciových kanálov) vyžaduje prísne sledovanie funkcie srdca počas liečby. Bola zaznamenaná exacerbácia hemoragickej cystitídy indukovanej cyklofosfamidom a zvýšená hepatotoxicita 6-merkaptopurínu. Tiež boli hlásené prípady toxicity indukovanej rádioterapiou (v myokarde, na slizniciach, koži a v pečeni). 4

Doxorubicín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Zmeny funkcie pečene navodené inou súčasnou liečbou môžu ovplyvňovať metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu doxorubicínu. DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA ADRIBLASTINA PFS je cytostatický liek podávaný pacientom s nádorovými ochoreniami obvykle vnútrožilovo, prípadne v určitých prípadoch intravezikálne do močového mechúra. ADRIBLASTINA PFS sa takisto podáva intraarteriálne s cieľom zvýšiť lokálny účinok pri zníženej systémovej toxicite u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom. Vzhľadom na možné riziká tohto spôsobu podávania, ktorý môže viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaných tkanív, intraarteriálne podávanie môžu vykonávať len špecialisti presne ovládajúci túto techniku. Vnútrožilové podávanie Dávka sa obvykle vypočíta na základe telesného povrchu (mg/m 2 ). Dávkovacie schémy doxorubicínu sa môžu líšiť podľa terapeutickej indikácie (napr. solídne nádory alebo akútne leukémie), ako aj podľa konkrétnej liečebnej schémy (napr. monoterapia alebo kombinovaná liečba s inými cytostatikami alebo multidisciplinárny prístup s použitím kombinácie chirurgického zákroku a/alebo rádioterapie a/alebo monoterapie). Pri vnútrožilovom (i.v.) podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Doxorubicín sa má podávať do infúznej súpravy s voľne tečúcou i.v. infúziou (s izotonickým roztokom chloride sodného alebo s 5 % roztokom glukózy) pomaly počas 3 5 minút. Uvedený spôsob má za cieľ minimalizovať riziko vzniku trombózy a paravenózneho podania, ktoré môže viesť k závažnému poškodeniu tkanív, k tvorbe pľuzgierov až nekróze a zabezpečuje prepláchnutie žily po ukončení podávania. Priame podanie z injekčnej striekačky sa neodporúča vzhľadom na riziko paravenózneho podania, ku ktorému môže dôjsť aj pri správnej a ľahkej aspirácii krvi zo žily. Liečba solídnych nádorov Pri podávaní doxorubicínu v monoterapii je odporúčaná dávka na jeden cyklus liečby 60-75 mg/m 2 každé 3 týždne. Liek sa obvykle podáva v jednom cykle jednorazovo, je však možné uvedenú dávku podať rozdelene (napr. 1. až 3. deň alebo dni 1 a 8). Podávanie doxorubicínu v týždňových intervaloch je rovnako účinné ako v trojtýždňových cykloch. Odporúčaná týždenná dávka je 10-20 mg/m 2. Uvedená schéma podávania môže mať nižšiu toxicitu, predovšetkým na srdce. Ak sa doxorubicin používa v kombinácii s inými protinádorovými liekmi s prekrývajúcou sa toxicitou odporúčaná dávka na jeden je cyklus 30 60 mg/m 2 doxorubicínu. Špeciálne populácie pacientov U pacientov predliečených vysokými dávkami, u detí, u starších pacientov, obéznych pacientov alebo u pacientov s neoblastickou infiltráciou kostnej drene môže byť potrebné zvážiť nižšie úvodné dávky lieku alebo predĺženie intervalu medzi cyklami (pozri časť ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA) Pacienti s poruchou funkcie pečene U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča znížiť dávkovanie doxorubicínu. Keďže sa doxorubicín vylučuje prevažne pečeňou do žlče, v prípadoch zníženej funkcie pečene alebo sťaženého toku žlče môže dôjsť k predĺženiu eliminácie doxorubicínu a vzniku celkovej toxicity. Bežne používané pokyny na zníženie dávkovania pri poruche funkcie pečene u dospelých pacientov sú založené na sérovom bilirubíne: sérový bilirubín zníženie dávkovania 1,2-3,0 mg/dl (21 51 µmol/l) 50 % z odporúčanej úvodnej dávky > 3,0 mg/dl (> 51 µmol/l) 25% z odporúčanej úvodnej dávky Doxorubicín sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť KONTRAINDIKÁCIE). 5

Liečba akútnych leukémií Pri liečbe akútnych leukémií je cieľom dosiahnuť apláziu kostnej drene, preto sa používa intenzívna kombinovaná chemoterapia. V týchto prípadoch je odporúčaná dávka doxorubicínu 2,4 mg/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá približne 75 90 mg/m 2 ), ktorá sa podáva rozdelene počas troch po sebe nasledujúcich dní (jeden cyklus). Interval a dávka druhého cyklu sa určí podľa stavu kostnej drene a buniek periférnej krvi. Interval medzi cyklami však má byť minimálne 10 dní. Intravezikálne podávanie Intravezikálne podávanie doxorubicínu sa používa pri liečbe povrchových nádorov močového mechúra alebo profylakticky na zníženie relapsu po transuretrálnej resekcii (TUR). Pri topickej intravezikálnej liečbe povrchových nádorov močového mechúra sa odporúča dávka doxorubicínu 30 50 mg v 25 50 ml fyziologického roztoku, pričom optimálna koncentrácia je asi 1,0 mg/ml. V prípade lokálnej toxicity (ak sa vyvinie chemická cystitída), sa dávka podáva v 50 100 ml fyziologického roztoku. Po ukončení podávania do močového mechúra prostredníctvom katétra sa má pacient otáčať na bok, na brucho, na druhý bok a znovu na chrbát každých 15 minút. Vo všeobecnosti sa má instilácia zadržať v močovom mechúre asi 1 2 hodiny. Aby nedošlo k zriedeniu instilácie močom, pacienta má byť poučený, aby 12 hodín pred podaním nepil žiadne tekutiny (čo by malo znížiť tvorbu moču na približne 50 ml/hod). Instilácie je možné opakovať v týždenných až mesačných intervaloch v závislosti od toho, či ide o terapeutické alebo profylaktické podávanie. Systémová absorpcia doxorubicínu je po intravezikálnom podaní veľmi nízka. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA Liečbu doxorubicínom môžu vykonávať len lekári so skúsenosťami s liečbou nádorových ochorení. Pri liečbe sa musia prísne sledovať viaceré fyziologické funkcie. Liečba doxorubicínom sa má začať až po kompletnej úprave akútnych toxických prejavov predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako stomatitída, neutropénia, trombocytopénia, generalizované infekcie). U obéznych pacientov (t.j. > 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) je systémový klírens doxorubicínu znížený, preto sa pri liečbe takýchto pacientov maximálnymi dávkami lieku vyžaduje starostlivé sledovanie (pozri časť DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA, časť Špeciálne populácie pacientov). Funkcie srdca Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť ako včasné (t.j. akútne) alebo oneskorené (t.j. chronické) nežiaduce príhody (pozri časť NEŽIADUCE ÚČINKY). Včasné (t.j. akútne) prejavy kardiotoxicity. Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje najmä sínusová tachykardia a/alebo abnormality na EKG, ako nešpecifické zmeny úseku ST-T. Boli hlásené tiež tachyarytmie, vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie, bradykardia, ako aj atrioventrikulárne a ramienkové blokády. Podľa týchto prejavov sa zvyčajne nedá predvídať rozvoj oneskorenej kardiotoxicity; zriedka sú klinicky významné a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre ukončenie liečby doxorubicínom. Oneskorené (t.j. chronické) prejavy kardiotoxicity. Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 3 mesiacov po ukončení liečby, zaznamenali sa však aj dlhšie intervaly (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF = left ventricular ejection fraction ) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dýchavica, pľúcny edém, opuchy, kardiomegália, hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok, galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy, ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca, ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu lieku, ktorá limituje dávku lieku. 6

Pred zahájením liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť funkcie srdca a monitorovať ich počas liečby, aby sa minimalizovalo riziko možného závažného poškodenia srdca. Toto riziko sa môže znížiť pravidelným monitorovaním LVEF počas liečby a okamžitým prerušením podávania doxorubicínu pri prvých prejavoch porušenia funkcie. Medzi vhodné kvantitatívne metódy opakovaného hodnotenia kardiálnych funkcií (t.j. hodnotenie LVEF) patrí MUGA (multi-gated radionuclide angiography/muga-skenová rádionuklidová ventrikulografia) alebo echokardiografia (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi na zvýšenú kardiotoxicitu sa odporúča úvodné vyšetrenie srdca pomocou EKG a buď MUGA alebo ECHO. Opakované vyšetrenie LVEF pomocou MUGA alebo ECHO sa má vykonávať najmä pri podávaní vyšších, kumulatívnych dávok antracyklínu. Počas celého sledovania sa má používať rovnaká vyšetrovacia metóda. Pravdepodobnosť vzniku kongestívneho zlyhania srdca, ktorá sa odhaduje na asi 1 % - 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m 2, pomaly narastá až do celkovej kumulatívnej dávke 450-550 mg/m 2. Ďalej už riziko vzniku kongestívneho zlyhania srdca stúpa prudko, takže sa odporúča neprekročiť maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m 2. Rizikové faktory kardiotoxicity zahŕňajú aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súčasnú rádioterapiu na oblasť mediastína, resp. perikardiálnu oblasť, predchádzajúcu liečbu inými antracyklínmi alebo antracenediónmi a súčasné používanie liekov, ktoré potenciálne znižujú kontraktilitu srdca. Kardiálne funkcie sa musia starostlivo monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú vysoké kumulatívne dávky, a u pacientov s rizikovými faktormi. Avšak kardiotoxicita doxorubicínu sa môže vyskytnúť aj pri nižších kumulatívnych dávkach, bez ohľadu na prítomnosť kardiálnych rizikových faktorov. Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a ostatných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna. Hematotoxicita Tak ako ostatné cytotoxické látky, doxorubicín môže vyvolať útlm kostnej drene. Pred a počas každého cyklu liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť hematologické parametre, vrátane diferenciálneho krvného obrazu. Hlavným prejavom doxorubicínovej hematotoxicity je reverzibilná leukopénia závislá od dávky a/alebo granulocytopénia (neutropénia); tieto sú aj najčastejšou akútnou toxicitou limitujúcou dávku tohto lieku. Leukopénia a neutropénia zvyčajne dosiahnu vrchol medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; počet leukocytov/neutrofilov sa vráti k normálnym hodnotám vo väčšine prípadov na 21. deň. Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť. Doxorubicín je mutagénny a môže vyvolať poškodenie chromozómov v ľudských pohlavných bunkách. Muži, ktorí používajú doxorubicín, musia používať účinné metódy antikoncepcie. Hepatálne funkcie Hlavnou cestou vylučovania doxorubicínu je hepatobiliárny trakt. Pred liečbou doxorubicínom a počas nej sa má vyšetriť celkový bilirubín v sére. U pacientov so zvýšeným bilirubínom môže byť klírens doxorubicínu spomalený, čím sa zvýši celková toxicita lieku. U týchto pacientov sa odporúčajú nižšie dávky (pozri časť DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA). Pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene sa doxorubicín nesmie podávať (pozri časť KONTRAINDIKÁCIE). Paravenózne podanie Extravazácia doxorubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolestivosť, ťažké tkanivové lézie (tvorba pľuzgierov, závažná celulitída) a nekrózu. V prípade vzniku znakov alebo príznakov paravenóznej aplikácie počas intravenózneho podávania doxorubicínu sa musí okamžite zastaviť infúzia. Následne sa vyžaduje okamžite vykonať príslušné kroky na zvládnutie paravenózneho podania. Postupy ošetrenia v takýchto prípadoch sú v literatúre rôzne, preto má mať každá inštitúcia, v ktorej sa podáva chemoterapia, schválené príslušné pokyny. 7

Doxorubicín môže spôsobiť hyperurikémiu ako následok extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rýchly rozpad nádorových buniek indukovaný podaním lieku (syndróm rozpadu nádoru). Po zahájení liečby sa majú sledovať sérové hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Možné komplikácie sprevádzajúce rozpad nádoru môže minimalizovať hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podanie alopurinolu ako prevencia hyperurikémie. Intravezikálne podanie Intravezikálne podanie doxorubicínu môže vyvolať prejavy chemickej cystitídy (ako dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, dyskomfort močového mechúra, nekróza steny mechúra) a konstrikcie mechúra. Zvýšená pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (napr. pri obštrukcii uretry rozsiahlym intravezikálnym tumorom). Intraarteriálne podanie Intraarteriálne podanie doxorubicínu (transkatétrová arteriálna embolizácia) sa môže využiť pre lokalizovanú alebo regionálnu liečbu primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni. Okrem systémovej toxicity kvalitatívne podobnej toxicite po intravenóznom podaní doxorubicínu môže itraarteriálne podanie doxorubicínu zapríčiniť vredy gastroduodéna (pravdepodobne v dôsledku refluxu lieku do gastrickej artérie) a zúženie žlčových ciest v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy vyvolanej doxorubicínom. Tento spôsob podania môže zapríčiniť rozsiahlu nekrózu perfundovaného tkaniva. Doxorubicín môže farbiť moč do červena. Pacienti majú byť upozornení, že to nie je dôvodom na znepokojenie. Tehotenstvo a dojčenie Embryotoxický potenciál doxorubicínu sa potvrdil in vitro aj in vivo. Pri podávaní samiciam potkanov pred a počas párenia, gravidity a laktácie bol doxorubicín toxický pre matky aj pre plody. Doxorubicín podaný tehotnej žene sa podieľal na poškodení plodu. Žena, ktorá dostáva doxorubicín počas tehotenstva, alebo otehotnie počas používania lieku, musí byť upozornená na možné ohrozenie plodu. Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Ženy nesmú dojčiť počas liečby doxorubicínom vzhľadom na potenciálne riziko ťažkých nežiaducich účikov na novorodenca. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje V súvislosti s liečbou doxorubicínom neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky týkajúce sa ovplyvnenia schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Predávkovanie Akútne predávkovanie doxorubicínom vedie k závažnej myelosupresii (hlavne k leukopénii a trombocytopénii), toxickému poškodeniu tráviaceho traktu (predovšetkým k mukozitíde) a akútnym kardiálnym zmenám. Liečba akútneho predávkovania pozostáva z hospitalizácie pacienta, podávania intravenóznych antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a liečby gastrointestinálnych a kardiálnych toxických prejavov. Možno zvážiť podávanie hematopoetických rastových faktorov. Chronické predávkovanie, keď celková kumulatívna dávka prekročí 550 mg/m 2, zvyšuje riziko kardiomyopatie a môže spôsobiť srdcové zlyhanie. V takýchto prípadoch liečba zodpovedá srdcovému zlyhaniu inej etiológie a pozostáva z digitálisových prípravkov, diuretík, periférnych vazodilatancií a ACE inhibítorov. Maximálna kumulatívna dávka doxorubicínu u pacientov liečených predtým alebo súčasne rádioterapiou na oblasť mediastína je 400 mg/m 2. Inkompatibility Doxorubicín sa nesmie miešať s inými liekmi. Musí sa vyhnúť sa styku s alkalickými roztokmi, ktoré môžu spôsobiť hydrolýzu antracyklínov. Doxorubicín sa nesmie miešať s heparínom a 5-fluoruracilom, pretože bola popísaná chemická inkompatibilita týchto látok (tvorba precipitátu). 8

Doxorubicín sa pri podávaní kombinovanej chemoterapie nesmie miešať v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke s inými cytostatikami. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom ADRIBLASTINA PFS sa používa v takej forme, v akej sa dodáva. Z mikrobiologického hľadiska sa injekčný roztok pripravený na použitie musí použiť okamžite po prepichnutí gumenej zátky. Nepoužitú časť roztoku znehodnoťte. ADRIBLASTINA PFS sa obvykle podáva vnútrožilovo. Pri vnútrožilovom (i.v.) podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Doxorubicín sa má podávať pomaly počas 3-5 minút do infúznej súpravy s voľne tečúcou i.v. infúziou s fyziologickým roztokom a po ubezpečení sa o správnom zavedení ihly do žily. Táto technika znižuje riziko paravenózneho podania, ktoré môže viesť k závažnej celulitíde a nekróze tkaniva a zabezpečuje prepláchnutie žily po ukončení podávania. Podávanie do žily malého kalibru a opakované podávanie do tej istej žily môže viesť k skleróze žily. Spôsob lokálnej a regionálnej liečby (intravezikálna instilácia, intraarteriálne podávanie) pozri časť DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA. Vzhľadom na toxicitu doxorubicínu sa musia dodržať nasledujúce ochranné opatrenia: personál má byť poučený o správnych postupoch pri príprave a zaobchádzaní s cytostatikami; tehotné ženy musia byť vylúčené z práce s týmito liekmi; pri zaobchádzaní s liekom sa majú používať ochranné pomôcky: okuliare, plášť, maska a rukavice na jedno použitie; príprava má prebiehať v oddelenom priestore (najlepšie v digestore s laminárnym prúdením vzduchu); pracovný povrch má byť chránený absorbujúcim papierom s plastovým podkladom určeným na jedno použitie; všetky pomôcky použité pri riedení, podávaní alebo čistení vrátane rukavíc sa musia odkladať do nádob pre nebezpečný odpad určených na spálenie pri vysokej teplote; pri náhodnom kontakte lieku s pokožkou alebo vniknutí do očí sa musí postihnuté miesto okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody, vody s mydlom alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného (sódy bikarbóny) a vyhľadať lekárske ošetrenie; pokvapkané alebo poliate predmety a plochy majú byť najprv ošetrené, najlepšie zmáčané roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru) a následne umyté vodou; všetky čistiace materiály sa musia znehodnotiť horeuvedeným spôsobom; po odstránení rukavíc si vždy umyte ruky. VAROVANIE LIEK SA NESMIE POUŽÍVAŤ PO UPLYNUTÍ ČASU POUŽITELNOSTI UVEDENOM NA OBALE. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. BALENIE Každá injekčná liekovka obsahuje hotový roztok doxorubicíniumchloridu (bez konzervačnej látky) pripravený na použitie. Liek je dodávaný v sklenených alebo polypropylénových injekčných liekovkách v nasledujúcich veľkostiach balenia: sklenená injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml 1 liekovka x 50 mg/25 ml polypropylénová injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml 1 liekovka x 50 mg/25 ml 1 liekovka x 200 mg/100 ml 9

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. UCHOVÁVANIE Uchovávajte pri 2 C 8 C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom. UCHOVÁVAJTE MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ! DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU Január 2007 10