RENIS - Votrient Klinický registr pacientů s renálním karcinomem Stav registru k datu 26. 3. 2012 Management projektu: Analýza dat: Technické zajištění: Mgr. Karel Hejduk, Ing. Petr Brabec Mgr. Zbyněk Bortlíček RNDr. Daniel Klimeš, PhD.
Základní informace o projektu Odborní garanti projektu: Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., doc. MUDr. Jindřich Fínek, CSc.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Analýzu zpracovali: Mgr. Zbyněk Bortlíček; Mgr. Karel Hejduk; Ing. Petr Brabec; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; RNDr. Daniel Klimeš, PhD.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Technická podpora: Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity
Zapojená centra Název centra Masarykův onkologický ústav Brno Fakultní nemocnice Hradec Králové Fakultní nemocnice Plzeň Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Fakultní nemocnice v Motole Krajská nemocnice Liberec, a.s. Fakultní nemocnice Ostrava Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou Nemocnice Jihlava Krajské nemocnice T. Bati, a. s. Nemocnice České Budějovice, a.s. Fakultní nemocnice Olomouc Fakultní nemocnice Brno Nemocnice s poliklinikou v Novém Jičíně Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z Nemocnice Chomutov Pardubická krajská nemocnice, a.s. Nemocnice Na Homolce Přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prim. MUDr. Jana Prausová MUDr. Jiří Bartoš, MBA MUDr. David Feltl, Ph.D., MBA prim. MUDr. Jana Katolická, Ph.D. prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., prim. MUDr. Lubomír Slavíček prim. MUDr. Milan Kohoutek prim. MUDr. Václav Janovský prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. prim. doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA prim. MUDr. Milan Lysý prim. MUDr. Martina Chodacká prim. doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. MUDr. Martin Šafanda Děkujeme participujícím centrům, které pod hlavičkou ČOS ČLS JEP participují na projektu a napomáhají monitorovat kvalitu a výsledky péče v klinické praxi
Úvod Nádory ledvin tvoří 3-4% malignit dospělé populace. V mezinárodním srovnáním má Česká republika nejvyšší incidenci i mortalitu tohoto onemocnění na světě (1). V roce 2008 činila incidence v ČR 35,28/100 000 u mužů a 19,3/100 000 u žen (2). Tyto nádory patří mezi malignity s vysokou rezistencí vůči chemoterapii, radioterapii a imunoterapii (3). Velkým přínosem v léčbě generalizovaného konvenčního světlobuněčného karcinomu, který tvoří 85% všech histologických typů, se stala cílená léčba. Optimální sekvence jednotlivých preparátů a jejich kombinace je předmětem řady klinických studií (4) a neintervenčních sledování. Projekt RENIS byl iniciován z podnětu České onkologické společnosti ČLS JEP v červnu 2007. Jeho hlavním záměrem je neintervenční sledování pacientů s nádory ledvin v České republice, u kterých byla indikována cílená léčba sorafenibem, sunitinibem, everolimem, temsirolimem, bevacizumabem a pazopanibem a posouzení léčebné odpovědi těchto přípravků v běžné klinické praxi. Od roku 2007 na projektu aktivně spolupracuje 20 onkologických pracovišť České republiky, včetně všech 13 komplexních onkologických center, které se dlouhodobě zabývají problematikou léčby pacientů s karcinomy ledvin. Do registru byly konsekutivně zařazovány záznamy o pacientech, u kterých byl diagnostikován renální karcinom a u kterých byla zahájena léčba některým ze sledovaných přípravků. K 26.3. 2012 databáze obsahovala 1736 záznamů, které obsahovaly informace potřebné pro základní analýzu (data stanovení primární diagnózy, údaje o cílené léčbě a aktuální stav pacienta).
I. Databáze RENIS
I.1 Definice analyzovaného souboru Všichni pacienti registru RENIS se založeným záznamem N= 1774 N= 38 N= 1736 Pacienti bez zadaného data primární diagnózy nebo zahájení cílené léčby. Pacienti s neúplným záznamem o léčbě či aktuálním stavem pacienta Pacienti se založenými a vyplněnými údaji o cílené léčbě, vyplněným datem primární diagnózy a aktuálním stavem pacienta
I.3 Vývoj počtu pacientů v registru dle roku zahájení cílené léčby 500 N = 1736 Počet pacientů se zahájenou léčbou 400 300 200 100 17 219 304 364 364 388 80* 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Rok zahájení léčby * Jedná se o průběžné údaje k 26. 3. 2012
I.4 Základní charakteristika pacientů Pohlaví Věk pacientů N = 1736 29,0% Věk při DG Věk při zahájení cílené léčby Průměr 59 let 62 let Medián 59 let 63 let Min - Max 21-83 let 23-87 let 30 Muži N = 1233 71,0% % pacientů 20 10 7,8 21,3 21,9 18,719,8 19,5 16,6 14,9 13,4 10,0 8,8 8,0 Ženy N = 503 0 4,2 2,6 0,3 0,7 1,5 0,2 0,3 0,9 <30 30-35 35-40 40-45 45-50 4,6 50-55 55-60 Věk (roky) 60-65 65-70 70-75 4,1 75 a více
Věk a pohlaví pacientů Nádory ledvin se vyskytují přibližně 2 x častěji u mužů než u žen. Střední věk v čase diagnózy tohoto onemocnění je přibližně 60 let. Nejčastěji se tyto nádory objevují ve věkové kategorii 55-75 let (1). Těmto údajům rámcově odpovídají i data z registru RENIS, kde muži (71,0%) převažují nad ženami (29,0%). Střední věk pacientů při diagnóze zařazených do registru je 59 let, průměrný věk při zahájení cílené léčby je 62 let.
I.5 Charakteristiky primárního onemocnění Grade primárního nádoru Rozsah primárního onemocnění N = 1736 20,3% 2,1% 9,0% 10,8% 35,1% 44,4% 33,5% 44,8% G1 dobře diferencovaný (N = 157) G2 středně diferencovaný (N = 609) G3-4 špatně diferencovaný / nediferencovaný (N = 581) GX stupeň diferenciace nelze hodnotit (N = 353) Neuvedeno (N = 36) Primárně metastatické onemocnění (N = 770) Lokalizované/lokálně pokročilé onemocnění (N = 778) Neznámo/Neuvedeno (N = 188) Primárně metastazující nádor odpovídá stádiu primárního nádoru IV.
I.6 Morfologická klasifikace a performance status při zahájení cílené léčby N = 1736 Morfologická klasifikace Performance status při zahájení cílené léčby 0,6% 0,2% 0,1% 4,0% 0,1% 1,3% 9,6% 1,7% 29,8% 95,0% 57,7% Karcinom ze světlých buněk (N = 1649) Papilární karcinom (N = 70) Chromofóbní karcinom (N = 11) Karcinom ductus Bellini (N = 3) Onkocytární karcinom (N = 1) Neuvedeno (N = 2) 0 (N = 517) 1 (N = 1001) 2 (N = 166) 3 (N = 23) Neuvedeno (N = 29) Pozn. Definice PS dle ECOG
Morfologie primárního nádoru a výkonnostní stav pacientů v době zahájení cílené léčby Přibližně 85% renálních karcinomů tvoří nádory ze světlých buněk. Méně častými histologickými typy jsou papilární karcinom, chromofóbní karcinom a karcinom ductus Bellini (3). U pacientů zařazených do registru RENIS se světlebuněčný karcinom vyskytoval u 95,0%, papilární karcinom u 4,0% pacientů. Chromofóbní karcinom, karcinom ductus Bellini či onkocytární karcinom byl zaznamenán u 0,9% pacientů. Cílená léčba je podávána převážně pacientům v dobrém fyzickém stavu v době diagnózy. V době zahájení cílené léčby bylo 29,8 % pacientů bez jakýchkoliv potíží, 57,7 % pacientů bylo symptomatických, neschopných těžší fyzické práce, 9,6 % nemocných trávilo na lůžku méně než 50% dne, 1,3% pacientů trávilo na lůžku více než 50% dne.
II. Pacienti léčeni pazopanibem (VOTRIENT )
Základní informace o léčivém přípravku Votrient (pazopanib) Pazopanib (Votrient) byl v červnu 2010 registrován Evropskou lékovou agenturou na základě výsledků randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 (5). Přípravek Votrient je určen k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění (6). K 26. 3. 2012 bylo v databázi registru RENIS 46 pacientů léčených pazopanibem.
II.1 Základní charakteristika pacientů Pohlaví Věk pacientů N = 46 28,3% Věk při DG Věk při zahájení léčby pazopanibem Průměr 63 let 66 let Medián 64 let 68 let Min - Max 42-77 let 42-81 let 35 30 30,4 26,1 28,3 Muži N = 33 71,7% % pacientů 25 20 15 10 8,7 21,7 17,4 17,4 15,2 15,2 8,7 Ženy N = 13 5 0 0,0 <40 2,2 2,2 2,2 0,0 40-45 45-50 0,0 50-55 2,2 55-60 60-65 Věk (roky) 65-70 70-75 2,2 75 a více
II.2 Charakteristiky primárního onemocnění Grade primárního nádoru Rozsah primárního onemocnění N = 46 13,0% 6,5% 34,8% 10,9% 50,0% 39,1% 45,7% G1 dobře diferencovaný (N = 3) G2 středně diferencovaný (N = 16) G3-4 špatně diferencovaný / nediferencovaný (N = 21) GX stupeň diferenciace nelze hodnotit (N = 6) Primárně metastatické onemocnění (N = 23) Lokalizované/lokálně pokročilé onemocnění (N = 18) Neznámé / neuvedeno (N = 5) Primárně metastazující nádor odpovídá IV. stádiu primárního nádoru.
II.3 Morfologie a performance status N = 46 Morfologická klasifikace 100,0% Performance status při zahájení léčby pazopanibem 7,5% N = 40* 50,0% 42,5% Karcinom ze světlých buněk (N = 46) 0 (N = 20) 2 (N = 3) 1 (N = 17) 3 (N = 0) Pozn. Definice PS dle ECOG * Performance status v době zahájení léčby pazopanibem je znám pouze u 40 pacientů.
II.4 Lokalizace metastáz v čase zahájení první cílené léčby N = 46 Výskyt metastáz v čase zahájení cílené léčby 6,5% Lokalizace metastáz % pacientů 0% 25% 50% 75% Plíce 69,6 N=32 Kosti 28,3 N=13 Lymfatické uzliny 26,1 N=12 Játra 19,6 N=9 Jiné viscerální metastázy 17,4 N=8 93,5% Peritoneum 8,7 N=4 Ano (N = 43) Kůže 6,5 N=3 Ne (N = 3) Jiná lokalita 10,9 N=5 Pouze u 3 pacientů nebyly v době zahájení cílené léčby zaznamenány metastázy. U těchto pacientů se jedná o léčbu lokální progrese onemocnění. Jeden pacient může mít metastázy ve více lokalitách.
Základní charakteristiky pacientů léčených pazopanibem Základní charakteristiky pacientů léčených pazopanibem (věk, pohlaví, grade a stadium onemocnění) se zásadně neliší od celého souboru pacientů sledovaných v rámci projektu RENIS. 71,7 % pacientů bylo mužského pohlaví, 28,3 % tvořili ženy. Střední věk při zahájení léčby pazopanibem byl 66 let. Z celkového počtu 46 pacientů léčených pazopanibem byl u 41,3 % primární nádor dobře či středně diferencovaný (grade 1 a 2). V 45,7 % případů se jednalo o karcinom špatně diferencovaný, případně nediferencovaný (grade 3+4). U zbylých pacientů stupeň diferenciace nelze hodnotit. V případě 50,0 % pacientů se jedná o primárně metastatické onemocnění. U 10,9 % pacientů není známo stadium primárního onemocnění. Pazopanibem byli léčeni pouze pacienti se světlebuněčným renálním karcinomem. 50,0 % pacientů bylo v čase zahájení léčby pazopanibem bez symptomů onemocnění, 42,5 % bylo symptomatických, neschopných těžší práce. Soběstačných, ale neschopných práce bylo 7,5 % pacientů.
II.5 Předchozí chirurgické výkony a radioterapie N = 46 Chirurgické výkony před zahájením cílené léčby Radioterapie před zahájením cílené léčby 13,0% Provedený výkon * N % pacientů 0% 25% 50% 75% 100% Nefrektomie 35 76,1 Parciální nefrektomie 1 2,2 Jiný výkon 10 21,7 87,0% Bez chirurgického výkonu 8 17,4 * U jednoho pacienta mohlo být provedeno více chirurgických výkonů Ano (N = 6) Ne (N = 40) Je zaznamenáno pouze 8 (17,4 %) pacientů bez předchozího chirurgického výkonu.
Předchozí chirurgická léčba a radioterapie Nefrektomie, celková nebo částečná, patří mezi standardní léčbu lokalizovaného onemocnění. V závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění má z cytoredukční nebo paliativní nefrektomie prospěch také mnoho pacientů s metastatickým onemocněním (3). U pacientů léčených pazopanibem byla nefrektomie (celková nebo částečná), provedena u 78 % pacientů. 21,7 % pacientů podstoupilo jiný chirurgický výkon, nejčastěji chirurgickou léčbu metastatického procesu či komplikací vzniklých v souvislosti s metastázami. U 8 (17,4 %) pacientů nebyl proveden žádný chirurgický výkon. Paliativní radioterapie byla podána u 13,0 % pacientů.
II.6 Předchozí imunoterapie Imunoterapie před zahájením cílené léčby Zaznamenané režimy N = 46 19,6% Režim Počet pacientů % pacientů INF alfa 5-9 MIU - 3x týdně 8 17,4 INF alfa MIU + IL-2 10MIU 1 2,2 80,4% Ano (N = 9) Ne (N = 37)
Předchozí imunoterapie Základní systémovou modalitou pro léčbu nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny byla dlouhou dobu imunoterapie cytokiny (3). Na základě výsledků klinických studií z poslední doby imunoterapie prodlužuje přežití jen u nemocných v dobré prognostické skupině podle MSKCC (7). 17,4 % pacientů byl podán interferon α, u 2,2 % pacientů byla podána kombinace interleukin 2 a interferon α. U 80,4 % pacientů byla v rámci systémové léčby podána jen cílená léčba.
II.7 Předchozí cílená léčba Předchozí cílená léčba Zaznamenané kombinace N = 46 19,6% % pacientů 0% 25% 50% 75% 100 % Bez předchozí léčby 80,4 N= 37 80,4% Sunitinib v monoterapii 8,7 N= 4 Jiná léčba * 10,9 N= 5 Ano (N = 9) Ne (N = 37) Celkem 9 (19,6 %) pacientů má záznam o cílené léčbě předcházející nasazení pazopanibu. Naopak 37 (80,4 %) pacientů nemá záznam o předchozí cílené léčbě jiným preparátem. * Bylo zaznamenáno celkem pět různých kombinací.
Cílená léčba před podáním pazopanibu Celkem 9 (19,6 %) pacientů má záznam o cílené léčbě předcházející nasazení pazopanibu. Naopak 37 (80,4 %) pacientů nemá záznam o předchozí cílené léčbě jiným preparátem.
II.9 Zahájení léčby pazopanibem 20 N = 46 Počet pacientů se zahájenou léčbou 18 16 14 12 10 8 6 4 2 1 2 3 5 13 9 8 5* 0 2011-08 2011-09 2011-10 2011-11 2011-12 2012-01 2012-02 2012-03 Zahájení léčby (rok-měsíc) * Jedná se o průběžné údaje k 26.3. 2012
II.10 Počáteční denní dávka pazopanibu N = 46 4,3% 8,7% 2,2% 200 mg (N = 4) 300 mg (N = 1) 37,0% 28,3% 400 mg (N= 13) 600 mg (N = 9) 19,6% 800 mg (N = 17) Neuvedeno (N = 2) Nejčastější počáteční denní dávkou (N= 17; 37,0 %) je 800 mg. Druhou nejčastější počáteční denní dávkou bylo 400 mg (N= 13; 28,3 %).
Dávkování pazopanibu Votrient je registrován ve formě potahovaných 200 mg a 400 mg tabletek. Celková doporučená denní dávka je 800 mg per os jednou denně. (6) U pacientů zařazených do registru RENIS je nejčastější počáteční denní dávkou 800 mg (N= 17; 37,0 %). Druhou nejčastější počáteční denní dávkou je 400 mg (N= 13; 28,3 %).
II.11 Stav léčby pazopanibem k datu poslední aktualizace záznamu důvody ukončení léčby Stav léčby pazopanibem Důvody ukončení léčby pazopanibem N = 46 6,5% Počet pacientů Nežádoucí účinek 2 Jiný důvod 1 93,5% Celkem 3 Pacienti s probíhající léčbou Pacienti s ukončenou léčbou N = 43 N = 3 U většiny pacientů léčba pazopanibem stále probíhá, tedy prozatím není možné hodnotit efekt léčby.
Diskuze a závěr Jedná se o pilotní data pacientů léčených Votrientem z registru RENIS. Léčba u většiny pacientu stále probíhá, tedy prozatím není možné vyhodnocovat efekt léčby, stejně tak není prozatím možné provést analýzu přežití. Po získání reprezentativního vzorku pacientů pro tento typ analýz bude prezentace o tato vyhodnocení rozšířena.
Použitá literatura 1. Dušek, L., Mužík, J., Babjuk, M., Pavlík, T., Koptíková, J., Májek, O., Fínek, J., Petruželka, L. (2009). Přehled epidemiologie urologických malignit v České republice. In Konsenzuální doporučené postupy v uroonkologii. Praha: Galén. ISBN 978-80 -7262-639 -7. 2. Institute of Biostatistics and Analyses. C64 - ZN ledviny mimo pánvičku. Nádory ledvin - Epidemiologie a populační data ČR. (n.d.). Retrieved from www.uroweb.cz 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V.2.2010. Available at: www.nccn.org. Accessed May 7, 2010 4. Escudier, B., & Kataja, V. (2010). Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 21(SUPPL. 5), v137-v139. 5. Sternberg CN, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial., J Clin Oncol 28, 1061-1068. 6. Votrient 200 mg and 400 mg film coated tablets (Updated on 11/4/2012). Retrieved from http:// http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23148/spc/votrient+200+mg+and+400+mg+film+coated+tablets/ 7. Negrier, S., Perol, D., Ravaud, A., Chevreau, C., Bay, J. -., Delva, R., et al. (2007). Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: Results of a randomized controlled trial. Cancer, 110(11), 2468-2477.