STUDIE MCL ELDERLY ÚČINNOST UDRŽOVACÍ TERAPIE RITUXIMABEM PO INDUKČNÍ TERAPII ( R-CHOP vs. R-FC) U STARŠÍCH PACIENTŮ S MCL NEVHODNÝCH PRO ASCT Schéma studie: 1.randomizace 8x R-CHOP á 21 dní 6x R-FC á 28 dní restaging SD, PD vyřadit KR,uKR,PR 2.randomizace Rituximab á 2 měsíce INF α 3x týdně Vřazující kriteria - histologicky potvrzený MCL dle WHO klasifikace - klinické stadium II IV - věk 65let a více nebo pacienti 60 65 let nevhodní pro vysokodávkovanou terapii - PS 2 a méně - měřitelný rozsah nemoci (např.infiltrace dřeně) - podepsaný informovaný soulas - pacient může být podruhé randomizován, jen když dosáhl KR, ukr, PR Vyřazující kriteria - PS 3 a více - není-li CD20+ - leukocyty pod 2x10 9 /l a/nebo trombocyty pod 100 x 10 9 /l, není-li infiltrovaná kostní dřeň - pacient již léčený pro lymfom - klinické stadium I - postižení CNS - autoimunní hemolytická anemie nebo autoimunní trombocytopenie v anamnéze - kardiální, plicní, neurologické, endokrinní a další choroby, které jsou kontraindikací k podání indukční léčby (R-CHOP, R-FC) - jaterní enzymy 3x vyšší než norma, bilirubin 2,5x vyšší než norma, nejde-li o projev lymfomu - kreatinin 2x vyšší než norma, nejde-li o projev lymfomu - pozitivní hepatitida B nebo C, HIV - nezvladatelná infekce - deprese léčené před méně než 5 lety - jiná malignita - psychologické, rodinné, sociální nebo geografické překážky, které by bránily v léčbě pacienta nebo jeho sledování po ní 1
Vyšetření před zahájením léčby DIAGNOSTICKÁ VYŠETŘENÍ: během 3 měsíců před zahájením chemoterapie, histologie uzliny/extranodální tkáně event.trepanobiopsie (vč. imunohistochemie) pokud není dostupný jiný dg. vzorek Nutné 2. čtení! BASELINE EVALUTIONS: během 6 týdnů před zahájením chemoterapie - anamnéza, objektivní nález, výška a váha - EKG, ECHO - RTG hrudníku - CT hlava, krk, hrudník, břicho, malá pánev - USG břicha - nepovinně - endoskopie nebo jiné vyšetření extranodálních lokalizací dle klinické indikace - KO + diferenciální rozpočet - Imunofenotypizace KD - Glykémie, Na, K, kreatinin, urea, kyselina močová, AST, ALT, ALP, GMT, bilirubin, LDH, celková bílkovina, albumin, IgG, IgM, IgA, - Přímý Coombsův test - Moč+sediment - Anti HIV, HBV, HCV - MRD analýza, odběr a posílání vzorků viz níže Odběry k MRD analýze: (Olomouc: izolace a odesílání zamražených vzorků, paralelně RQ-PCR) vzorky prosíme zasílat nejlépe v den odběru v chladu (ne na ledu!), např. zchlazené v lednici na 2-6 st., poté transport v polystyrenové krabici. Při každém follow-up odběru na MRD by měla být vyšetřena FACS analýza (KD/PK dle odběru) cytometrická kvatifikace reziduální choroby, vyšetřuje každé centrum samostatně CAVE! Výsledky vyšetření MRD nebudou zahrnuty do hodnocení léčebné odpovědi ani nabudou mít vliv na léčbu pacienta! Před indukční terapií 4 nátěry dřeně (usušené na vzduchu, bez fixace - pro FISH) 20 ml periferní krve do EDTA / 5 ml dřeně do EDTA Volitelné po 4x R-CHOP/ 3x R-FC 20 ml periferní krve do EDTA Po indukci 20 ml periferní krve do EDTA / 5 ml dřeně do EDTA Follow up všichni pacienti 2,4,6,8,..měsíců a dále á 2 měsíce při aplikaci udržovací terapie Rituximabem nebo Roferonem až do progrese 20 ml periferní krve do EDTA Každých 6 měsíců všichni pacienti během udržovací terapie Rituximabem nebo Roferonem 20 ml periferní krve do EDTA/ 5 ml dřeně do EDTA Vzorky se zasílají na adresu: Laboratoř molekulární biologie Hemato-onkologická klinika FN Olomouc I.P.Pavlova 6 775 20 Olomouc 2
kontaktní osoba: Mgr. Šárka Rožmanová, tel: 588 444 327, 588 443 295 Referenční čtení Referenčními patology pro ČR jsou: prof. MUDr. Roman Kodet Ústav patologie a molekulární medicíny Fakultní nemocnice Motol V Úvalu 84 Praha 5 152 00 MUDr. Leoš Křen FN Brno Bohunice Patologicko-anatomický ústav Jihlavská 20 Brno Bohunice 639 00 - k referenčnímu čtení je nutné poslat 1x barvené sklíčko (hematoxylin eosin) + parafinový bloček nebo 10 nebarvených sklíček. - Nejlépe před zařazením pacienta do studie Indukční léčba : Randomizace před indukční terapií: - poslat faxem do datacentra KLS (na faxové číslo 224 963 117) údaje o pacientovi ve vyplněném čtyřstránkovém REGISTRATION FORM, který je součástí CRF v šanonu ke studii MCL Elderly - poslat faxem do datacentra na pracovišti zařazujícím pacienta potvrzený formulář DECLARATION OF PARTICIPATION - Odtud budou údaje odeslány do randomizačního centra v Mnichově. Výsledek randomizace datacentrum obratem sdělí řešiteli telefonicky i faxem. - propisovací CRF bude na centrum zasláno z datacentra ihned po zařazení pacienta, Prefáze: Prefáze se podává u pacientů, kteří mají relevantní B-symptomy nebo narůstající periferní lymfocytózu. Prefáze se podává před registrací do studie.prefáze nesmí být podána před bioptickým vyšetřením. Pacient, který bude randomizován do větve s R CHOPem a dostal prefázi, nedostane v prvním cyklu VCR. Dávky léků: VCR 1,4mg/m 2, max. 2mg 1. den Prednison 100mg 1.-5. den. Dále bude pacient léčen dle výsledku randomizace 8x R-CHOP á 21 dní vs. 6x R-FC á 28 dní 3
Léčba 8x R-CHOP á 21 dní: 1.randomizace 4x R-CHOP restaging PD vyřadit KR,uKR,PR pokračují 4x R-CHOP restaging SD,PD vyřadit KR,uKR,PR pokračují 2. randomizace Dávky léků: Rituximab 375mg/m 2, max.750mg 0. nebo 1. den Cyclophosphamid 750mg/m 2 1. den Doxorubicin 50mg/m 2 1.den VCR 1,4mg/m 2, max.2mg 1.den Prednison 100mg 1.-5. den Premedikace před Rituximabem paracetamol, antihistaminika a kortikoidy Odklady a redukce dávek: 1) Leuko méně než 4 x 10 9 /l nebo trombo méně než 100 x 10 9 /l po 4 týdnech po skončení chemoterapie = odklad o 1 týden, nedojde-li ke zlepšení, pak je nutná redukce dávek viz níže. 2) Leuko 2 3x 10 9 /l a/nebo trombo méně než 100x 10 9 /l = CF 75%, doxorubicin 75%, VCR 100%, Prednison 100%, Rituximab 100% 3) Leuko 1 2x 10 9 /l a/nebo trombo 50 100x 10 9 /l = CF 50%, doxorubicin 50%, VCR 100%, Prednison 100%, Rituximab 100% 4) Leuko méně než 1x 10 9 /l a/nebo trombo méně než 50x 10 9 /l = CF 0%, doxorubicin 0%, VCR 100%, Prednison 100%, Rituximab 100%. Léčba 6x FC á 28 dní: 1.randomizace 3x R-FC restaging PD vyřadit KR, ukr, PR pokračují 3x R-FC restaging SD, PD vyřadit KR, ukr, PR pokračují 2. randomizace 4
Dávky léků: Rituximab 375mg/m 2, max.750mg 0. nebo 1. den Fludarabin 30mg/m 2 1.-3. den Cyclophosphamid 250mg/m 2 1.-3. den Premedikace před Rituximabem paracetamol, antihistaminika a kortikoidy Odklady a redukce dávek: 1) Leuko méně než 4 x 10 9 /l a/nebo trombo méně než 100 x 10 9 /l po 4 týdnech po skončení chemoterapie = odklad o 1 týden, nedojde-li ke zlepšení, pak je nutná redukce dávek viz níže. 2) Leuko 2 3x 10 9 /l a/nebo trombo méně než 100x 10 9 /l = F 75%, CF 75%, Rituximab 100% 3) Leuko 1 2x 10 9 /l a/nebo trombo 50 100x 10 9 /l = F 50%, CF 50%, Rituximab 100% 4) Leuko méně než 1x 10 9 /l a/nebo trombo méně než 50x 10 9 /l = F 0%, CF 0%, Rituximab 100% Podávání G-CSF: - při neutropenii gr.iv - při febrilní neutropenii - ode dne +2 po CHOP a ode dne +4 po FC po dobu 7 10 dní nebo do dosažení hodnoty neutrofilů nad 3x 10 9 /l - nesmí se podávat současně s chemoterapií Rituximab v indukční léčbě 6 8 infuzí : 6 preskribovat, v rameni s R-CHOPem 2 dávky zdarma poskytne ROCHE s.r.o Praha jako dar. Udržovací terapie: Randomizace před udržovací terapií : - poslat údaje o pacientovi na vyplněném jednostránkovém formuláři RANDOMIZATION OF MAINTANCE THERAPY, který je součástí CRF v šanonu ke studii MCL Elderly do datacentra KLS na faxové číslo 224 963 117 - Odtud budou údaje odeslány do randomizačního centra v Mnichově. Po obdržení výsledku randomizace jej datacentrum obratem sdělí telefonicky i faxem. 2.randomizace Rituximab 375mg/m 2 á 2 měsíce do progrese 3 MIU INF α 3x týdně do progrese Rituximab v udržovací léčbě zdarma poskytnuto 6 dávek centrálně dodaných z Basileje. Tyto dávky budou po zařazení pacienta do větve s Mabtherou distribuovány do centra. Roferon v udržovací léčbě - preskribován 5
SAE: Hlásit do 24 hodin od zjištění na formuláři SAE ( v CRF) do datacentra na fax. číslo 224963117! SAE je - úmrtí pacienta* ( vyplnit formulář DEATH FORM ) - život ohrožující onemocnění - existující vážně dekompenzované onemocnění * Varianty příčin úmrtí : 1) MCL 2) komplikace léčby 3) sekundární malignita 4) jiné Při hlášení SAE je nutno uvést - datum počátku obtíží - délku trvání obtíží (dat. začátku a konce) - nejvyšší intenzitu obtíží - léčbu obtíží Sledování: - pacienti v KR/uKR/PR na udržovací terapii každé dva měsíce až do progrese - všichni pacienti vyřazení ze studie sledování do smrti 6