Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně s použitím pramenů a literatury uvedených v přiloženém seznamu. Brno, 2006 Eva Lopatová - 1 -
Děkuji panu RNDr. Omarovi Šerému, Ph.D. za věnovaný čas, ochotu, trpělivost a cenné připomínky a rady při odborném vedení mé bakalářské práce. - 2 -
Obsah 1. Úvod... 4 2. Cholesterol... 5 3. Metabolismus cholesterolu...10 3.1. Syntéza cholesterolu...10 3.2. Transport cholesterolu mezi tkáněmi...13 3.3. Vstřebávání a vylučování cholesterolu...15 4. Fyziologická důležitost cholesterolu...17 5. Zdroje cholesterolu v potravě...21 6. Onemocnění spojená se zvýšenou hladinou cholesterolu...23 6.1. Vrozené poruchy metabolismu lipoproteinů...23 6.1.1. Primární dyslipoproteinemie...23 6.1.2. Sekundární hyperlipoproteinemie...27 6.1.3. Poruchy z ukládání cholesterolu...28 6.2. Ateroskleróza...29 7. Závěr...33 Použitá literatura...34 Internetové zdroje...34 Sekundární citace...35 Seznam zkratek...36-3 -
1. Úvod Cholesterol v současné době stojí v popředí zájmů mnoha lidí. Zájem je především o zjišťování množství cholesterolu v krvi a nemoci, které v důsledku jeho zvýšení vznikají zvláště ateroskleróza a ischemická choroba srdeční. S tím je spojena i prevence proti zvyšování množství cholesterolu v krvi různé diety, nahrazování tuků rostlinnými oleji, omezování příjmu živočišných tuků, snižování tělesné hmotnosti a aktivní sportování. Není již tak známo, že existují různé typy cholesterolu, který se rozlišuje podle lipoproteinových částic, jež ho přenášejí a že ne všechen cholesterol je škodlivý. Význam cholesterolu a jeho nezbytnost pro lidský organismus, stejně jako fakt, že je v něm ve značné míře syntetizován a že při zvýšení příjmu cholesterolu se jeho hladina vyrovnává poklesem jeho syntézy, už tak známy nejsou. Cholesterol patří mezi základní součásti všech živočišných buněk je součástí jejich plazmatických membrán, je výchozí látkou pro syntézu steroidních hormonů, žlučových kyselin, některých hormonů a také vitaminu D a je součástí lipoproteinů. Cílem mé bakalářské práce je popsat cholesterol a druhy jednotlivých lipoproteinů, metabolismus cholesterolu a jeho funkci v lidském organismu a popsat onemocnění spojená s poruchami transportu a ukládání cholesterolu i lipoproteinů a také shrnout dosavadní poznatky o obsahu cholesterolu v potravinách. - 4 -
2. Cholesterol Cholesterol patří mezi steroidy, což jsou deriváty cyklopentanperhydrofenanthrenu. Je jednou ze základních sloučenin pro živočišnou buňku nachází se v nervové tkáni, je významnou složkou živočišných plazmatických membrán a lipoproteinů krevní plazmy, v nervových tkáních se zúčastňuje stavby myelinových pochev a je nezbytný ke vzniku důležitých steroidních hormonů a vitaminu D. Cholesterol je původu jednak exogenního přijímaný z potravy, jednak endogenního syntéza. Cholesterol - po chemické stránce 3-hydroxy-5, 6-cholesten - existuje v organizmu ve dvou formách: volný a esterifikovaný (s navázanou mastnou kyselinou na jeho OH skupině). Neobsazená OH skupina volného cholesterolu umožňuje jeho interakci s vodou. Volný cholesterol je tedy částečně hydrofilní, zatímco esterifikovaný cholesterol, který má OH skupinu obsazenou mastnou kyselinou, je hydrofobní. Obr 1: Volný cholesterol Volný cholesterol je jednou ze základních součástí všech živočišných buněk. Aby mohl být cholesterol transportován v lipoproteinech a uložen v buňkách do zásoby, musí být nejprve esterifikován. Jde o vazbu mastné kyseliny (především linolové nebo linolenové) na OH skupinu cholesterolu. Esterifikovaný cholesterol je transportní a zásobní formou cholesterolu. Je transportován uvnitř lipoproteinových částic, jeho zásoba je především v hepatocytech (Soška, 2001). - 5 -
Lipoproteiny Lipidy (především cholesterol a triglyceridy) jsou v krevní plazmě transportovány ve formě makromolekulárních komplexů lipoproteinových částic, které zajišťují jejich metabolizmus. Lipoproteiny obsahují na svém povrchu převážně fosfolipidy. Lipofilní konec jejich molekuly je orientovaný dovnitř částice, hydrofilní konec vně částice. Fosfolipidy tak zajišťují rozpustnost lipoproteinů ve vodném prostředí (Soška, 2001). Na povrchu lipoproteinů je dále bílkovinná složka apoproteiny a volný cholesterol. Základní funkci apoproteinů lze označit jako strukturální, neboť svou přítomností na povrchu částice do značné míry určují fyzikální a chemické vlastnosti svého typu lipoproteinu a dávají mu druhovou imunologickou identitu. S tím souvisí také jejich úloha jako ligandu pro vazbu lipoproteinu s příslušným receptorem na buněčné membráně (Schneiderka et al., 2000). Přehled apoproteinů (Schneiderka et al., 2000) Apoprotein Hlavní funkce A-I Strukturální pro HDL, ligand pro vazbu HDL, koenzym LCAT. Antiaterogenní. A-II Strukturální pro HDL, ligand pro vazbu HDL, modulátor aktivity LL a HTGL. A-IV Ligand pro vazbu HDL, aktivátor LCAT. Apo (a) Strukturální pro lipoprotein Lp(a), snižuje fibrinolýzu. Vysoce atherogenní. B-48 Strukturální pro chylomikra. B-100 Strukturální pro VLDL, LDL a IDL, ligand pro LDL-receptor. Atherogenní. C-I Aktivátor LL a LCAT. C-II Aktivátor LL a LCAT. C-III Inhibitor LL, modulátor vazby lipoproteinů bohatých na TG na "protein podobný LDL-receptoru", LRP D Neznámá E Ligand pro LDL-receptor a pro LRP. Atherogenní. F Neznámá H Neznámá J Ochrana membrán - 6 -
Uvnitř lipoproteinů jsou transportovány látky zcela hydrofobní, tedy esterifikovaný cholesterol a triglyceridy. Jednotlivé lipoproteinové částice se navzájem liší svým složením a biologickou funkcí (Soška, 2001). Obr 2: Struktura lipoproteinové částice (Soška, 2001) Lipoproteiny tvoří 6 skupin podle své velikosti a obsahu lipidů. Hustota těchto lipoproteinů má obrácený poměr k jejich obsahu lipidů. Základními lipoproteiny syntetizovanými v organizmu jsou chylomikra (CL), VLDL (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou) a částečně i HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou). Chylomikra i VLDL podléhají v krvi katabolizmu za vzniku dalších lipoproteinů. Produktem metabolizmu chylomiker jsou tzv. chylomikronová remnanta ( zbytky chylomiker ), produktem metabolizmu VLDL jsou IDL (lipoproteiny se střední hustotou) a LDL (lipoproteiny s nízkou hustotou). Chylomikra jsou největší lipoproteiny, syntetizují se enterocytech. Jsou velmi bohaté na triglyceridy, které transportují ze střeva do periferních tkání, cholesterol transportují do jater. Zdrojem cholesterolu pro jejich syntézu je žluč, dále cholesterol exogenní, pokud je obsažen v potravě (Soška, 2001). Povrch chylomikronů pokrývají spolu s fosfolipidy a volným cholesterolem apoproteiny apo A-I, A-II, A-IV a B-48. Funkčně nejdůležitějším a pro chylomikra typickým apoproteinem je apo B-48, který rozhoduje o sekreci chylomikronu z enterocytu do lymfatického řečiště a zůstává v chylomikronu vázán po celou dobu jeho životnosti. Po odštěpení asi 70 % triglyceridů se chylomikronová částice zmenšuje, stává se - 7 -
relativně bohatší cholesterolem a vzniká z ní remnantní (zbytková) částice (Soška, 2001). Ty jsou fyziologicky velmi rychle vychytávány specifickými receptory především v játrech, ale také fibroblasty a dalšími buňkami. VLDL jsou syntetizovány v játrech, jsou bohaté především triglyceridy a transportují je z jater do periferních tkání (Soška, 2001). Dále obsahují fosfolipidy a apoprotein B-100. Malá množství apo C-I, C-II, C-III a apo E přítomná v nascentním VLDL, doplňuje tato částice později dalšími, získanými od HDL. Cholesterol nutný pro jejich syntézu pochází z remnant chylomiker, IDL, LDL, HDL nebo z endogenní syntézy v játrech. IDL jsou degradačním produktem VLDL. Vznikají tak, že se jádro VLDL postupně zmenšuje a v závěru se částice zbavuje i apoproteinů C. Zůstává zbytek relativně bohatý na apo E a na estery cholesterolu IDL. LDL jsou degradačním produktem IDL, ze kterých jaterní lipáza hydrolyzovala většinu triglyceridů (Soška, 2001). Je hlavním nositelem cholesterolu v plazmě a fyziologickou úlohou LDL je tedy zásobování buněk cholesterolem. Dále obsahují fosfolipidy a apoprotein B-100. HDL vznikají ve formě nascentních částic buď v játrech a v enterocytech tenkého střeva, nebo oddělením povrchových struktur chylomiker při jejich degradaci. Nově vzniklé (nascentní) HDL mají tvar disku a obsahují hlavně fosfolipidy a apoproteiny A-I a A-II. Skladba HDL ovlivňuje jejich hustotu; nejvyšší je u nascentních, které tak vytvářejí podtřídu HDL 3. Záhy se však doplňuje jejich jádro o estery cholesterolu a tvar se mění na kulovitý. (Schneiderka et al., 2000) Přenosem z jiných lipoproteinů se povrch HDL obohacuje o volný cholesterol, který odebírají z periferních buněk, cévní stěny i ostatních lipoproteinů, dále se obohacuje o fosfolipidy a apoproteiny C-II, C-III a E. Cholesterol esterifikují a přesunují do nitra HDL. Přenos esterů cholesterolu je katalyzován speciální přenosovou bílkovinou, tzv. cholesterol ester transfer proteinem, CEPT (Schneiderka et al., 2000). Tato bílkovina spolu s HDL zajišťují reverzní transport cholesterolu, tedy přenos cholesterolu uvolněného z periferních tkání zpět do jater, kde je metabolizován anebo vyloučen žlučí. - 8 -
Tab 1: Složení lipoproteinů v plazmě člověka (Murray et al., 2001) Frakce Chylomikra VLDL Zdroj střevo játra (střevo) Průměr (nm) 90-1000 30-90 IDL VLDL 25-30 LDL VLDL 20-25 Relativní hustota Protein (%) Celkový lipid (%) Složení Procenta celkového lipidu Triacylglycerol Fosfolipid Ester cholesterolu Cholesterol (volný) < 0,95 1-2 98-99 88 8 3 1 0,95-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 Volné mastné kyseliny 7-10 90-93 56 20 15 8 1 11 89 29 26 34 9 1 21 79 13 28 48 10 1 HDL 2 játra a střevo. 10-20 VLDL Chylomikra HDL 3 7,5-10 1,063-1,125 1,125-1,210 33 67 16 43 31 10 57 43 13 46 29 6 6-9 -
3. Metabolismus cholesterolu 3.1. Syntéza cholesterolu Asi polovina cholesterolu v těle pochází ze syntézy, zbývající podíl má původ v potravě. Cholesterol může být syntetizován všemi tkáněmi. Játra syntetizují přibližně 10 % z celkové produkce cholesterolu u člověka, střevo asi 15 % a kůže zbývající významný podíl. Za syntézu cholesterolu odpovídají mikrosomální frakce (z endoplazmatického retikula) a frakce z cytoplasmy (z cytosolu). Biosyntéza cholesterolu může být rozdělena do pěti fází. Základní látkou pro syntézu cholesterolu je acetylkoenzym A. V prvním kroku se z něho tvoří HMG-CoA (β-hydroxy-βmethylglutaryl-coa) a mevalonát. Nejprve kondenzují dvě molekuly acetyl-coa na acetacetyl-coa. Reakci katalyzuje enzym thiolasa, který se nachází v cytoplazmě. Druhou možností je, že acetatcetát, vzniklý v dráze ketogenese v játrech uvnitř mitochondrií, difunduje do cytoplazmy a může být aktivován na acetacetyl-coa acetacetyl-coa-sythasou za přítomnosti ATP a CoA. Acetacetyl-CoA kondenzuje s další molekulou acetyl-coa na HMG-CoA (β-hydroxy-β-methylglutaryl-coa) a tuto reakci katalyzuje HMG-CoA-synthasa. HMG-CoA se mění na mevalovát dvěma redukcemi pomocí NADPH za účasti HMG-CoAreduktasy, mikrasomálního enzymu (Murray et al., 2001). Syntéza mevalonátu probíhá v cytosolu. Tento krok je považován za krok limitující rychlost v dráze syntézy cholesterolu. V druhém kroku z mevalovátu vznikají aktivní isoprenové jednotky. Mevalovát je fosforylován ve dvou stupních za spotřeby dvou ATP na několik aktivních fosforylovaných meziproduktů. Po dekarboxylaci vzniká aktivní jednotka isoprenu isopentenylpyrofosfát. Ze šesti jednotek isoprenu vzniká skvalen. Tento krok zahrnuje kondenzaci tří molekul isopentenylpyrofostátu na farnesylpyrofosfát. Děje se tak pomocí isomerace isopentenylpyrofosfátu, při které dochází k posunu dvojné vazby a vzniká dimethylallylpyrofosfát. Pak následuje kondensace s další molekulou isopentenylpyrofosfátu na desetiuhlíkatý meziprodukt geranylpyrofosfát. Po další kondenzaci s isopentenylpyrofosfátem se vytvoří farnesylpyrofosfát. Dvě molekuly farnesylpyrofosfátu kondensují pyrofosfátovými konci v reakci, kdy je nejprve odstraněn pyrofosfát, vznikne preskvalenpyrofosfát, a poté následuje redukce s NADPH a je odstraněn zbývající pyrofosfátový zbytek. Tak vznikne skvalen (Murray et al., 2001). - 10 -
Obr 3: Molekula skvalenu (Karlson, 1981) Skvalen C 30 H 50 je isoprenoid, sestavený symetricky ze dvou půlek (Karlson, 1981). Ve čtvrtém kroku se skvalen mění na lanosterol. Uzavření kruhu se připraví tím, že se vytvoří epoxid na první dvojné vazbě; kyslík se později objeví v hydroxylové skupině na uhlíku v poloze 3 (Karlson, 1981). Poté se epoxidový kruh otevře protonem a karbonylový kation se cyklizuje. Při této cyklizaci se přesmyknou dvě methylové skupiny. V posledním kroku se lanosterol mění na cholesterol. Přeměna probíhá na membránách endoplazmatického retikula a zahrnuje změnu ve steroidním jádře a postranním řetězci. Obr 4: Přeměna skvalenu na cholesterol (Klouda, 2000) Je pravděpodobné, že meziprodukty reakcí probíhajících od skvalenu k cholesterolu jsou vázány na zvláštní proteinový nosič zvaný proteinový nosič skvalenu a sterolu. Tento nosič váže steroly a jiné nerozpustné lipidy a umožňuje jim reagovat ve vodném buněčném prostředí. Navíc se zdá, že takto vázán na proteinový nosič cholesterolu a sterolů se cholesterol mění na steroidní hormony a žlučové kyseliny a účastní se tvorby membrán a lipoproteinů (Murray et al., 2001). - 11 -
Obr 5: Biosyntéza cholesterolu. Čísla označují pozice ve steroidním jádru (Murray et al., 2001). Regulace syntézy cholesterolu se uplatňuje v místě, kde působí HMG-CoA-reduktasa. V tomto místě dochází u hladovějících živočichů k výraznému poklesu aktivity HMG-CoAreduktasy, čímž lze vysvětlit sníženou syntézu cholesterolu během hladovění. Existuje mechanismus zpětné vazby, kterým je HMG-CoA-reduktasa inhibována v játrech cholesterolem, hlavním produktem dráhy (Murray et al., 2001). Hladinu cholesterolu v plasmě snižují hormony štítné žlázy, které zvyšují produkci receptorů pro LDL a estrogeny - 12 -
zvyšující HDL a snižující LDL, pravděpodobně zvýšením počtu LDL receptorů v játrech, čímž v nich urychlují odstranění LDL. Následující pochody jsou považovány za určující pro rovnováhu buněčného cholesterolu na úrovni tkáně (Murray et al., 2001). Zvýšení je způsobeno: - příjmem lipoproteinů obsahujících cholesterol, např. cestou LDLreceptoru - příjmem lipoproteinů obsahujících cholesterol drahou, která není zprostředkována receptory - příjmem cholesterolu z lipoproteinů bohatých na cholesterol do buněčné membrány - syntézou cholesterolu - hydrolýzou esterů cholesterolu enzymem hydrolasa esterů cholesterolu Snížení je způsobeno: - výdejem cholesterolu z buněčné membrány do lipoproteinů s nízkým obsahem cholesterolu, obzvláště do HDL, nebo do nově vzniklých HDL, což podporuje LCAT (lecithincholesterolacyltransferasa) - esterifikací cholesterolu ACAT (acyl-coa-cholesterolacyltransferasou) - využitím cholesterolu pro syntézu jiných steroidů, jako jsou hormony nebo žlučové kyseliny v játrech 3.2. Transport cholesterolu mezi tkáněmi Celková koncentrace plazmatického cholesterolu u člověka je asi 5,2 mmol/l a stoupá s věkem. Značná část cholesterolu je v esterifikované formě. Esterifikace se děje v játrech, ve střevě a v plasmě. V játrech probíhá esterifikace tak, že se nejprve mastná kyselina za účasti - 13 -
ATP váže s koenzymem A. Ve druhé fázi se pak tato aktivovaná mastná kyselina váže s cholesterolem za katalýzy acyltransferasou. Cholesterol je plazmou transportován ve formě lipoproteinových komplexů a velká část se ho nachází v LDL. Cholesterol z potravy dosahuje rovnováhy s cholesterolem v plazmě za několik dnů a s cholesterolem ve tkáních za několik týdnů. Volný cholesterol v plazmě a v játrech dosahuje rovnováhy v průběhu hodin, protože cholesterol se snadno vyměňuje a přenáší navzájem mezi buněčnými membránami, plazmatickými lipoproteiny a membránami erytrocytů (Murray et al., 2001). Obr. 6: Transport cholesterolu mezi tkáněmi u člověka. C volný cholesterol, CE estery cholesterolu, VLDL lipoprotein o velmi nízké hustotě, IDL lipoprotein o střední hustotě, LDL lipoprotein o nízké hustotě, HDL lipoprotein o vysoké hustotě, ACAT acyl-coacholesterolacyltransferasa, LCAT lecithincholesterolacyltransferasa, A-1 apoprotein A-1, D protein přenášející cholesterolové estery, LPL lipoproteinová lipasa (Murray et al., 2001). - 14 -
Estery cholesterolu pocházející z potravy se hydrolyzují na volný cholesterol, který se mísí s volným cholesterolem z potravy a žlučovým cholesterolem před svou resorpcí ve střevě společně s jinými lipidy. Mísí se s cholesterolem, který je syntetizován ve střevě a vstupuje do chylomikronů. Z cholesterolu, který se resorbuje, je ve střevní sliznici esterifikováno 80 90 % mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem. Rostlinné steroly (sitosteroly) se resorbují velice špatně (Murray et al., 2001). Převážná část esterů cholesterolu je zachycena játry. VLDL vzniklé v játrech transportují cholesterol do plazmy. Většina cholesterolu z VLDL se zachovává ve zbytkovém VLDL, který je vychytán játry nebo přeměněn na LDL, ten je pak zachycen receptorem pro LDL, který je přítomný v játrech a v mimojaterních tkáních. Estery cholesterolu vznikají u člověka enzymovou aktivitou plazmatické LCAT (lecithin:cholesterolacyltransferasy). LCAT aktivita je vázána na HDL, který obsahuje apo A-I. Cholesterol se v HDL esterifikuje, tím vznikne určitý koncentrační spád, který přitahuje cholesterol ze tkání a ostatních lipoproteinů. HDL ztrácí hustotu a vzniká HDL 2, který zřejmě dopravuje cholesterol do jater. Tento děj se nazývá zpětný transport cholesterolu. 3.3. Vstřebávání a vylučování cholesterolu Vstřebávání cholesterolu Cholesterol se snadno vstřebává ze střeva za přítomnosti žluči, mastných kyselin a pankreatické šťávy. Téměř všechen resorbovaný cholesterol je začleněn do chylomikronů, které se dostávají do krevního oběhu lymfatickými cévami. Nevstřebatelné rostlinné steroidy snižují resorpci cholesterolu pravděpodobně tím, že jej kompetitivně vytěsňují z esterifikace s mastnými kyselinami. Vylučování cholesterolu Za den je z těla odstraněn asi 1 g cholesterolu. Cholesterol je vylučován převážně v játrech, kde se asi 80 % oxiduje na žlučové kyseliny, zejména cholovou a chenodeoxycholovou. Tyto kyseliny jsou vylučovány jako amidy ve spojení s aminoskupinou glycinu nebo taurinu. Část cholesterolu přechází nezměněna do žluče a může tam vytvářet žlučové kameny (Karlson, 1981). Velké množství cholesterolu vyloučené žlučí je znovu resorbováno a předpokládá se, že alespoň část cholesterolu sloužící jako - 15 -
prekursor pro vznik steroidů ve stolici pochází ze střevní sliznice (Murray et al., 2001). Vedle toho se může cholesterol vylučovat přímo sliznicí do střev, kde jej střevní bakterie redukují na koprostanol a ten je vylučován z těla. To je jediná cesta, jíž se tělo zbavuje cholesterolu. Velká část žlučových solí ve vyloučené žluči se znovu resorbuje do portálního krevního oběhu, je zachycena játry a opět se vylučuje ve žluči. Tento cyklus nese název enterohepatální oběh. Žlučové soli nebo jejich deriváty, které se znovu neresorbovaly, jsou vyloučeny stolicí (Murray et al., 2001). - 16 -
4. Fyziologická důležitost cholesterolu Cholesterol je pro lidský organismus důležitý a pro jeho správnou funkci nepostradatelný. Cholesterol je prekursorem všech ostatních steroidů v těle, kortikoidů, pohlavních hormonů, také žlučových kyselin a vitaminu D. Je také součástí myelinových pochev neuronů, jelikož je amfipathický lipid, tvoří základní strukturní složku membrán a vnější vrstvy plasmatických lipoproteinů. Žlučové kyseliny Pro trávení jsou z obsahu žluče nejdůležitější soli žlučových kyselin. Snižují povrchové napětí, čímž působí emulgačně na tuky a aktivují lipasy, mají tedy značný fyziologický význam při trávení a resorpci tuků. Biosyntéza žlučových kyselin probíhá v játrech z cholesterolu. Nejdříve dochází k hydroxylaci v poloze 7α na 7α-hydroxycholesterol, pak se kruh redukuje. Teprve po těchto změnách na jádře a také po hydroxylaci na C-12, se oxidačně odbourává postranní řetězec; methylová skupina se hydroxyluje a skupina CH 2 OH se oxiduje na karboxylovou (Karlson, 1981). Kyselina se 27 atomy uhlíku se pak odbourává β-oxidací. Vznikající specifické (nekonjugované) žlučové kyseliny se aktivují za spotřeby ATP pomocí koenzymu A a slučují se s aminoskupinou glycinu nebo taurinu anodickou vazbou (Karlson, 1981). Působením střevních bakterií vzniká z cholové kyseliny deoxycholová kyselina (3α,12αdihydroxycholanová kyselina). Taurinové a glycinové deriváty kyselin cholové, deoxycholové a isomerní kyseliny chenodeoxycholové jsou nejdůležitějšími žlučovými kyselinami. Žlučové kyseliny patří ke konečným produktům metabolismu cholesterolu, ale z denně vylučovaného množství žlučových kyselin (20 30 g) se přes 90 % resorbuje opět ve střevě. Ztráta žlučových kyselin stolicí se během dne kompenzuje ekvivalentním množstvím syntezovaným z cholesterolu v játrech, jejich hotovost tedy zůstává konstantní. Žlučové kameny Volný cholesterol je prakticky nerozpustný ve vodě, proto je začleňován do micel obsahujících fosfolipidy a žlučové soli. Hlavní fosfolipid ve žluči, fosfatidylcholin, je sám o - 17 -
sobě ve vodných systémech nerozpustný, může však být rozpuštěn působením žlučových solí v micelách. Značné množství cholesterolu, jež je přítomné v lidské žluči, je rozpuštěno v těchto ve vodě rozpustných smíšených micelách. Tím je umožněn transport cholesterolu žlučovými cestami do střeva. Aktuální rozpustnost cholesterolu ve žluči závisí na relativním poměru žlučových kyselin, fosfatidylcholinu a cholesterolu (Murray et al., 2001). Rozpustnost dále závisí na obsahu vody ve žluči, což je obzvláště důležité u zředěné jaterní žluči. U nemocných se žlučovými kameny se v průběhu života vytváří žluč přesycená cholesterolem. Různé faktory, jako např. infekce, představují po jisté době podnět, který způsobí, že v přesycené žluči cholesterol precipituje jako krystaly. Nejsou-li čerstvě vytvořené krystaly rychle vyloučeny do střeva, rostou a vytvoří žlučové kameny. Jestliže byly u nemocných se žlučovými kameny sledovány aktivity klíčových enzymů syntézy žlučových kyselin, byla nalezena zvýšená syntéza cholesterolu a snížená syntéza žlučových kyselin. To způsobuje zvýšení koncentrace cholesterolu v játrech. Snížená aktivita 7αhydroxylasy vede ke sníženému množství žlučových kyselin v játrech a ve střevě, což současně znamená zvýšenou produkci cholesterolu játry. Žluč se stává přesycenou cholesterolem, který se nemůže rozpouštět ve smíšených micelách (Murray et al., 2001). Steroidní hormony Mnoho hormonů má steroidní povahu. V organismu vznikají z cholesterolu (Karlson, 1981). Jejich postranní řetězec je zkrácen nebo úplně odbourán. Steroidy s 21 atomy uhlíku progesteron, hormony kůry nadledvin se strukturně odvozují od pregnanu. Biosyntéza vychází od cholesterolu. Postranní řetězec se oxidačně odbourává, při tom se hydroxyluje C-20 a C-22 a odštěpuje se zbytek řetězce jako isokapronaldehyd vzniká pregnen-3β-ol-20-on. Ten dehydrogenuje za vzniku progesteronu. Progesteron je současně prekursorem kortikoidů. Vitamin D Nejdůležitějšími zástupci vitaminů skupiny D jsou cholekalciferol (vitamin D 3 ), odvozený od 7-dehydrocholesterolu a vitamin D 2 (ergokalciferol), odvozený od ergosterolu (Karlson, 1981). Ergosterol a 7-dehydrocholesterol jsou tedy provitaminy D. Ty mají v kruhu - 18 -
B dvě konjugované dvojné vazby, vlivem ultrafialového záření dochází k přesmyku, při němž se tento kruh rozevře. Reakce je fotochemická, vyvolaná ultrafialovým zářením. Kruh se otevírá za vzniku prekalciferolu, který se přesmykne na kalciferol posunem dvojné vazby. Pro člověka je nejdůležitějším provitaminem 7-dehydrocholesterol, který je přítomen v poměrně vysoké koncentraci v kůži a který se mění účinkem slunečního světla nebo ultrafialovým zářením na cholekalciferol. Hydroxylace v poloze 25 probíhá v játrech a druhá za vzniku skutečně účinného 1,25-dihydroxycholekalciferolu v ledvinách (Karlson, 1981). Biomembrány Membrány jsou viskosní, plastické, polopropustné struktury, které zajišťují výměnu látek buňky s jejím okolím. Změny ve struktuře membrány mohou ovlivnit vodní rovnováhu a tok iontů. Specifické deficience nebo změny některých membránových komponent vedou k řadě onemocnění. Jedním z nich je i porušená endocytosa nízkohustotních lipoproteinů, která má za následek sklon k hypercholesterolemii a onemocnění věnčitých tepen (Murray et al., 2001). Buněčné membrány se skládají z lipidů, proteinů a sacharidů. Hlavní lipidy v savčích membránách jsou fosfolipidy, glykosfingolipidy a steroly, z nichž nejdůležitější je cholesterol. Cholesterol je nejrozšířenějším sterolem v membránách, který existuje téměř výlučně v plasmatických membránách buněk savců i když v menší míře byl nalezen v mitochondriích, Golgiho aparátu a jaderné membráně. Cholesterol je obecně hojnější na vnější straně plasmatické membrány Je vsunut mezi molekuly fosfolipidů v membráně, orientován hydroxylovou skupinou k vodnému rozhraní a zbytkem molekuly do membrány (Murray et al., 2001). V současné době se prosazuje tzv. mosaikový model membrány. Fluidita membrán je závislá na lipidovém složení membrány. Při rostoucí teplotě postranní hydrofobní řetězce mastných kyselin přecházejí z uspořádaného do neuspořádaného stavu, tím vzrůstá fluidita membrány. Teplota, při které struktura takto přechází se nazývá přechodová teplota. Nenasycené dvojné vazby zvyšují fluiditu. - 19 -
Cholesterol také působí v membránách jako moderátorová molekula tím, že navozuje přechodové fluidní stavy. Když se acylové postranní řetězce vyskytují v neuspořádaném stavu, cholesterol má kondenzující vliv; jsou-li tyto řetězce v uspořádaném nebo krystalickém stavu, cholesterol indikuje neuspořádanost. Při vysokém poměru cholesterol:fosfolipid vůbec neexistuje přechodová teplota (Murray et al., 2001). Při teplotách vyšších než přechodová pevný sterolový kruh cholesterolu interaguje s acylovými řetězci fosfolipidů, omezuje jejich pohyb a tak snižuje membránovou fluiditu (Murray et al., 2001.) Když se teplota blíží přechodové, působní cholesterolu na acylové řetězce interferuje s jejich vlastním vzájemným uspořádáním. Tento jev snižuje teplotu, při které dochází k přechodu fluidní fáze v gelovou. Tímto se cholesterol podílí na udržení membránové fluidity při nízkých teplotách. Fluidita membrány významně ovlivňuje její funkce. S růstem fluidity roste i permeabilita pro vodu a malé hydrofilní molekuly. - 20 -
5. Zdroje cholesterolu v potravě Normální hodnoty celkového cholesterolu (v průměru 3,6 6,5 mmol/l) jsou závislé na věku: nejnižších hodnot dosahují mezi 15. 17. rokem života (4,5 mmol/l), nejvyšších v 6. dekádě u mužů (6,0 mmol/l) a v 7. dekádě u žen (6,3 mmol/l). Množství exogenního cholesterolu přiváděného krví do organismu se v našich zemích pohybuje od 0,5 2,0 g/d s průměrnou hodnotou 0,7 0,8 g/d (Musil, 1994). Při zvýšené hladině cholesterolu je nezbytná změna životního stylu více pohybu, u obézních snížení tělesné váhy a především změna jídelníčku. Je nutné vyhýbat se potravinám obsahujícím zdroje cholesterolu a nasycené mastné kyseliny a naopak vyhledávat potraviny, které napomáhají snižování LDL-cholesterolu a zvyšování HDL-cholesterolu. Strava živočišného původu je bohatá na nasycené mastné kyseliny a cholesterol, které zvyšují hladinu LDL-cholesterolu. Ty se nacházejí především ve vepřovém mase a uzeném, v kůži drůbeže, vnitřnostech, plnotučných mléčných výrobcích a vaječném žloutku. Diety obohacené o nasycené tuky a cholesterol zvyšují koncentrace LDL-cholesterolu, ale také zvyšují koncentrace HDL-cholesterolu. Několik vědců se domnívá, že tyto vztahy mohou být varováním, že rozšíření doporučení snížit příjem nasycených tuků na všechny osoby každého věku a za všech okolností může být ukvapené (German et al., 2004). Proto doporučení snížit co nejvíce příjem nasycených mastných kyselin pro osoby s nízkým LDL a nízkým HDLcholesterolem je diskutabilní. Nasycené mastné kyseliny je dobré nahradit nenasycenými mastnými kyselinami. Hlavním zdrojem nenasycených mastných kyselin - zejména kyseliny linolové, jsou rostlinné oleje, např. slunečnicový a sojový olej. Podle své struktury dostaly tyto nenasycené mastné kyseliny název n-6 (někdy též omega-6) nenasycené mastné kyseliny (URL 1). Ty snižují celkový cholesterol a LDL-cholesterol. Vhodný je i olivový olej a margaríny. Ryby jsou také důležitým zdrojem polynenasycených mastných kyselin a to omega-3 nenasycených mastných kyselin, které snižují koncentraci triglyceridů a mají antitrombotický efekt. Potraviny, které příznivě ovlivňují hladinu cholesterolu v krvi Ovoce: Zdá se, že především jablka mají ochranné účinky proti kardiovaskulárním onemocněním. Ukázalo se to při zkoumání vlivu jablek a některého dalšího ovoce na hladinu cholesterolu u krys. Některé z ochranných účinků jablek proti kardiovaskulárním chorobám - 21 -
mohou pocházet z jejich schopnosti snižovat cholesterol. Aprikian et al. (2001) zjistili, že když krysy krmené cholesterolem byly doplňkově krmeny jablky, významně poklesl cholesterol v plazmě a jaterní cholesterol a zvýšil se HDL. Kromě toho zjistili, že u krys krmených jablky vzrostlo vylučování cholesterolu ve stolici, což svědčí o snížení absorpce cholesterolu (Aprician et al., 2001, cit. sec. Boyer et al., 2004). V jiné studii byly podobné účinky snižování cholesterolu pozorovány u krys krmených cholesterolem, pokud krysy byly krmeny jablky, hruškami a broskvemi. Jablka měla větší efekt snižování cholesterolu než zbylá dvě ovoce. Tato tři ovoce také zvyšují plasmatický antioxidační potenciál, jablka mají největší efekt. Jablka, hrušky a broskve mají podobný obsah vláken, ale jablka obsahovala více fenolických složek, takže možná právě fenolické látky v jablkách přispívají k tomuto efektu (Leontowicz et al., 2002, cit. sec. Boyer et al., 2001). Aprician at al. v novější studii zjistili, že kombinované jablečné pektiny a jablečné fenolické složky snižují plazmový a jaterní cholesterol, triglyceridy a absorpci cholesterolu v mnohem větším rozsahu než samotné jablečné pektiny nebo samotné jablečné fenolické složky (Aprikian et al., 2003, cit. sec. Boyer et al., 2004). Tato práce svědčí o tom, že mezi ovocnými vlákny a polyfenolickými složkami jsou prospěšné interakce a také podporuje prospěšnost konzumování celého ovoce oproti dietním doplňkům (Boyer et al., 2004). Vhodná jsou také jídla s vysokým podílem vlákniny. Zdá se však, že nerozpustná vláknina (celulóza, hemicolulóza, lignin, pektin) nemá na koncentraci lipidů v krvi vliv. Proto je vhodné zařazovat potraviny obsahující rozpustnou vlákninu (β-pektin, glukany). Mezi ně patří luštěniny (fazole, hrách, sója), zelenina, celozrnné pečivo, těstoviny a obiloviny. Saponiny a steroly, obsažené v rostlinné potravě, snižují cholesterol, protože ho ve střevě váží a omezují jeho resorpci (Soška, 2001). Do jídelníčku by se měly zařazovat také již zmiňované ryby, rostlinné oleje, nízkotučné mléčné výrobky, neškodí ani jedno vejce denně. Vliv alkoholu na krevní lipidy je kontroverzní. Na jedné straně zvyšuje HDLcholesterol (nezáleží na druhu alkoholu) a snižuje riziko trombogeneze, což je zřejmě vysvětlením jeho protektivního účinku před ICHS. Na druhé straně ve vyšších dávkách (a u disponovaných osob i v malých dávkách) indukuje sekundární dislipoproteinemie, vyšší konzumace má řadu dalších zdravotních rizik (hypertenze, jaterní onemocnění, krvácivé cévní mozkové příhody) (Soška, 2001). Alkohol v přiměřeném množství tedy působí preventivně proti kardiovaskulárním chorobám a ukládání cholesterolu ve stěnách cév. Platí to především pro jednu skleničku vína denně. - 22 -
6. Onemocnění spojená se zvýšenou hladinou cholesterolu 6.1. Vrozené poruchy metabolismu lipoproteinů 6.1.1. Primární dyslipoproteinemie Primární dyslipoproteinemie jsou vrozené poruchy metabolismu lipoproteinů spojné s vyššími, nižšími nebo i normálními koncentracemi lipidů a s výskytem lipoproteinů abnormálního složení nebo s neobvyklou distribucí normálních lipoproteinů (Schneiderka et al., 2000). Deficit apo A-I popsán ve třech typech, z nichž všechny vedou k časné ischemické chorobě srdeční a k zákalu rohovky (Schneiderka et al., 2000). Abnormální apoproteiny A-I v populaci bylo identifikováno na 11 strukturálních variant apo A-I. Nejznámější je apo A-I Milano, při níž je nízká hladina frakce HDL 2, která ale není spojena s vyšším rizikem aterosklerózy (Schneiderka et al., 2000). Tangierská choroba (an-α-lipoproteinemie) vzácné autosomálně recesivní onemocnění spojené s ukládáním esterů cholesterolu do makrofágů a projevující se splenomegalií, někdy i hepatomegalií, thrombocytopenií a retikulocytosou. Současně bývají přítomny neurologické poruchy (Schneiderka et al., 2000). Při ní jsou extrémně nízké až nulové koncentrace HDL (homozygoti mají nedetekovatelné množství HDL-cholesterolu) a apoproteinů A-I a A-II. Celkový cholesterol je nízký a triacylglyceroly jsou v normě nebo mírně zvýšené (Schneiderka et al., 2000). Vrozený deficit LCAT autosomálně recesivní onemocnění. Nedostatek lecitinchlesterolacyltransferasy působí nedostatek esterů cholesterolu a v lipoproteidech se kumuluje neesterifikovaný cholesterol. To mění jejich složení, tvar i způsob přeměny. Choroba se projevuje proteinurií, která se může prohlubovat až k renálnímu selhání, hemolytickou anemií a časnými příznaky aterosklerózy (Schneiderka et al., 2000). - 23 -
Nemoc rybího oka pojmenování podle zákalu pacientovy rohovky. Vzácná choroba s autosomálně recesivní dědičností. Je provázena nízkou koncentrací HDL (až 10 % normy), zvýšenou koncentrací VLDL a poruchou esterifikace cholesterolu v LDL, které mají vyšší obsah triacylglycerolů (Schneiderka et al., 2000). Porucha jaterní triacylglycerolové lipasy spojena s abnormálně velkými částicemi HDL, které obsahují více triacylglycerolů. VLDL mají sníženou pohyblivost (Schneiderka et al., 2000). Defekt přenosové bílkoviny pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein, CETP) vzácné onemocnění, které vede k akumulaci HDL bohatých na estery cholesterolu v plazmě. Onemocnění není spojeno s projevy aterosklerózy (Schneiderka et al., 2000). Abetalipoproteinemie vzácné autosomálně recesivní onemocnění charakteristické úplnou absencí apoproteinu B a tím i lipoproteinů, které jej obsahují (chylomikrony, LDL a VLDL) (Schneiderka et al., 2000). Heterozygoti nemají žádné zjevné klinické příznaky. Hladina LDL-cholesterolu je u nich snížena, ale jinak je laboratorní vyšetření normální. Naproti tomu homozygoti trpí už od kojeneckého věku malabsorpcí tuku, nepřibývají na váze a mají opožděný růst (Masopust, 1998). V mnoha případech vázne sekrece jaterních VLDL spojená se steatosou hepatocytu. Podobně vázne odsun triacylglycerolů z enterocytu (Schneiderka et al., 2000). Je narušen transport endogenního cholesterolu k periferním buňkám cestou LDL. Familiární hypobetalipoproteinemie považována zatím za vzácnou genetickou abnormitu, pravděpodobně s autosomálně dominantní dědičností. Hladina LDL cholesterolu v plasmě je snížena pod 5percentilní hranici normálního rozpětí (Masopust, 1998). U homozygotů klinicky nerozeznatelná od abetalipoproteinemie. Na rozdíl od ní je však vždy přítomna LDL-frakce. U heterozygotů se vyskytují pouze asi na polovinu snížené hladiny LDL. Familiární kombinovaná hyperlipidemie a hyperbetalipoproteinemie překrývající se poruchy, jejichž názvy jsou odvozené od (obvykle současného) zvýšení plazmatických triacylglycerolů i cholesterolu. Přesněji se nalézají zvýšené LDL nebo VLDL - 24 -
anebo oba současně. U obou je přítomna nadprodukce apoproteinu B-100 (Schneiderka et al., 2000). Cholesterol se pohybuje mezi 10 15 mmol/l, triacylglyceroly mezi 2,26 5,65 mmol/l. Bývá snížený HDL-cholesterol a apoprotein C-II a C-III (Masopust, 1998). Jde o autosomálně dominantní onemocnění, nemocní jsou obézní a rozvíjí se u nich ateroskleróza koronárních cév. Častá je spojitost s diabetem. Familiární hypertriacylglycerolemie dědí se autosomálně dominantně, projevuje se až v dospělosti. Je charakterizována zvýšením VLDL a tedy i mírným nebo větším zvýšením koncentrace triacylglycerolů, které je někdy doprovázeno i přítomností chylomikronů nalačno. Částice VLDL jsou větší než obvykle, mají vyšší triacylglycorolovou nálož a relativně méně apoproteinu B, což poukazuje na nadprodukci triacylglycerolů v játrech (Schneiderka et al., 2000). Riziko ischemické choroby srdeční není velké (asi dvojnásobné), pokud nejsou přítomny i jiné aterogenní faktory. Bývá však zvýšené riziko ischemické choroby dolních končetin. Choroba z retence chylomikronů typická sníženou produkcí chylomikronů ve střevě. Je to způsobeno defektem v zabudování apoproteinu B-48 do chylomikronu (v enterocytu) (Schneiderka et al., 2000). Abetalipoproteinemie s normotriacylglycerolemií projevuje se kompletní absencí LDL, ale po tukové dietě se normálně tvoří chylomikrony (Schneiderka et al., 2000). Je to způsobeno tvorbou abnormálního apoproteinu B-100. Vrozené defekty ApoB-100 jde o genetický defekt v polypeptidu apolipoproteinu B-100. Bodovou mutací v poloze 3 500 je zaměněn glutamin za arginin (Masopust, 1998). Tím je narušena schopnost apolipoproteinu B vázat se na LDL-receptor. LDL částice se hromadí v plasmě, stoupá jak celkový cholesterol (7 10 mmol/l), tak především LDLcholesterol a hladina ApoB (Masopust, 1998). Hypobetalipoproteinemie spojené s modifikovanými apo B týká se abnormálních apo B, u nichž je pozměněna struktura polypeptidového řetězce. To vede k nižší stabilitě lipoproteinů, do nichž jsou zabudovány, a k nízké hladině plazmatických lipidů (Schneiderka et al., 2000). - 25 -
Chylomikronový syndrom společný pro deficit lipoproteinové lipasy, LPL a pro deficit apoproteinu C-II. Je to vzácná autosomálně recesivně dědičná choroba. Projevuje se eruptívními xantomy, hepatosplenomegalií a sklonem k akutní pankreatitidě, není zvýšeno riziko aterosklerózy. Hyperlipoproteinemie z remnantů vzniká při kumulaci zbytků po přeměně VLDL. Vede ke zvýšení cholesterolu v této frakci (Schneiderka et al., 2000). Choroba je spojena se zvýšeným rizikem aterosklerózy periferních i věnčitých tepen. Familiární hypercholesterolemie patří patrně k nejčastějším typům vrozené poruchy lipoproteinového metabolismu. Dědičnost je autosomálního, dominantního typu. Objevují se tuberosní xantomy už v dětství, vyvíjí se ischemická choroba srdeční (Hořejší et al., 1979). Frekvencí 1:500 se vyskytuje heterozygotní forma onemocnění, zatímco homozygotní forma je mnohem vzácnější (Schneiderka et al., 2000). Hypercholesterolemie je dána zvýšením cirkulujících LDL, jejich zvýšenou produkcí i sníženým vychytáváním buňkami, což je dáno různými mutacemi, které postihují gen pro LDL receptor. Postižení jedinci mají deficitní syntézu LDL-receptorů, nebo je tvoří normálně a porucha tkví v nemožnosti transportovat tyto receptory na povrch buňky a nebo je porušena vazba receptoru na lipoproteinovou částici; dále může váznout internalizace komplexu lipoproteinreceptor (Masopust, 1998). Jde o deficit LDL-receptorů (apob-receptorů) na povrchu fibroblastů, adipocytů, buněk hladké svaloviny (u homozygotů) nebo jejich snížení (u heterozygotů). LDL se neodbourávají normálním způsobem, hromadí se v cirkulaci a poškozují stěnu cév. Zároveň je narušena regulace syntézy apoproteinu B; zvýšená syntéza v játrech a snížený katabolismus na extrahepatálních buňkách. LDL se neodbourávají pomocí regulovaných LDL-receptorů, ale jiným způsobem ( scavenger cells zametací neboli odklízecí buňky), LDL-cholesterol není internalizován v LDL-receptorových buňkách; tím nedochází k inhibici klíčového enzymu pro syntézu cholesterolu, kterým je reduktasa hydroxymethylglutaryl-coa (HMG-CoA-reduktasa); proto není potlačována syntéza cholesterolu v buňkách a je aktivována tvorba esterů cholesterolu, které se ukládají v intimě cévní stěny (Masopust, 1998). Choroba se u všech postižených projevuje rychlým vývojem aterosklerózy s časnými kardiovaskulárními projevy. U heterozygotů se příznaky objevují ke konci dospívání a - 26 -
infarkt myokardu počátkem čtyřicítky. U homozygotů se objevují příznaky mnohem dříve, v dětství. Neléčené případy umírají většinou na akutní infarkt myokardu do 20 let. Množství cholesterolu: - u heterozygotů 7,15 15 mmol/l (Masopust, 1998) - u homozygotů 16 23 mmol/l (Masopust, 1998) Fosfolipidy jsou také zvýšeny, zejména u homozygotů. Hyper-LDL-lipoproteinemie je konstantní; apoprotein B je rovněž značně zvýšen, poměr LDL-cholesterol/fosfolipidy je výrazně zvýšen zatímco poměr HDL-cholesterol/fosfolipidy je snížen. Riziko kardiovaskulární příhody je 25krát vyšší než u normální populace. Polygenní hypercholesterolemie kombinované genetické příčiny, které přesně neznáme, které však spolu s faktory vnějšího prostředí a životního stylu jedince vyvolají hypercholesterolemii (Schneiderka et al., 2000). Následky jsou stejné jako u primární hypercholesterolemie, je tedy zvýšeno riziko ICHS. Faktory vnějšího prostředí jsou předmětem rozsáhlých epidemiologických studií (Schneiderka et al., 2000). 6.1.2. Sekundární hyperlipoproteinemie Druhotné nebo získané dyslipoproteinemie jsou výsledkem a průvodním jevem jiného onemocnění, mohou být i důsledkem určitého typu léčby (Schneiderka et al., 2000). Diabetická hypertriacylglycerolemie typická pro inzulin dependentní i pro noninzulin dependentní diabetes mellitus (Schneiderka et al., 2000). Inzulin na jedné straně aktivuje LPL a usnadňuje tak zpracování lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly, ale také inhibuje hormon-senzitivní lipasu tukové tkáně a tím zabraňuje dalšímu uvolňování mastných kyselin. Při nedostatku inzulinu tedy vázne zpracování lipoproteinů s vysokým obsahem triacylglycerolů, tj. zejména chylomikronů a VLDL a současně se zvyšuje hladina cirkulujících mastných kyselin a tím i jaterní syntéza triglycerolů (Schneiderka et al., 2000). - 27 -
Hypothyreosa poškozena činnost buněčných receptorů pro LDL, bývá také snížena aktivita LPL. Následkem je hypercholesterolemie a hyperbetalipoproteinemie. Nefrotický syndrom zvýšená jaterní syntéza všech bílkovin, také apoproteinu B- 100, tím se zvyšuje i koncentrace LDL. Také vzrůstají VLDL pro snížené odbourávání a někdy klesají HDL, které se ztrácejí močí. Sekundární lékové hyperlipoproteinemie objevují se při léčbě tak častými léčivy, jako jsou antihypertenzitiva ze skupiny beta-blokátorů a thiazidových antidiuretik, hormonální kontraceptiva, estrogeny, antiepileptika apod. (Schneiderka et al., 2000). 6.1.3. Poruchy z ukládání cholesterolu Wolmanova choroba jde o vzácnou dědičnou poruchu metabolismu s autosomálně recesivním přenosem, při níž dochází k ukládání esterů cholesterolu a triacylglycerolů v buňkách jater, ledviny, nadledviny, hematopoetického systému a tenkého střeva. Je to způsobeno chyběním lysosomální kyselé lipasy. Choroba se projevuje až několik týdnů po narození (v šesti měsících). Průběh je většinou fatální (Masopust, 1998). Choroba z ukládání esterů cholesterolu mírnější obdoba Wolmanovy choroby. Deficit kyselé lysosomální lipasy není úplný (aktivita 1 20 % normálu); klinické projevy se objevují mnohem později (pacienti se dožívají i 40 let). Rozsah ukládání esterů cholesterolu v buňkách není tak velký (Masopust, 1998). Familiární deficit lecithin:cholesterolacyltransferasy (LCAT) jde o deficit klíčového enzymu uskutečňujícího esterifikaci cholesterolu. Je to velmi vzácná dědičná porucha s aurosomálně recesivním přenosem. V séru jsou zvýšeny triacylglyceroly a hladina cholesterolu je variabilní, ale chybějí estery cholesterolu (3 30 % oproti 70 75%). Dochází k ukládání lipidů na rohovce, v glomerulární membráně, v kostní dřeni a slezině, v erytrochytech a v cévní stěně. Jsou změny i v plasmatických lipoproteinech: triacylglycerolemie 2,26 11,3 mmol/l (Masopust, 1998). - 28 -
6.2. Ateroskleróza Ateroskleróza bývá charakterizována jako různorodá kombinace změn arteriální infámy, která ústí v místní akumulaci lipidů, dalších součástí krve a fibrózní tkáně, provázená změnami v mediích cévní stěny (Schneiderka et al., 2000). Ateroskleróza je dlouhotrvající onemocnění, které postihuje cévy velkého a středního průměru včetně tepen věnčitých. Po zúžení koronárních cév vyvolává ischemickou chorobu srdeční se symptomatickou nebo tichou anginou pectoris nebo s jejím nejzávažnějším důsledkem akutním infarktem myokardu. Ateroskleróza a její následky patří k nejčastějším příčinám úmrtí v rozvinutých zemích. Cholesterol má přímý vztah k rozvoji aterosklerózy, k jejím důsledkům a komplikacím, je vždy základní součástí aterosklerotického ložiska v cévní stěně. Riziko onemocnění (ICHS) i mortalita na ICHS exponenciálně narůstají s rostoucí hladinou celkového cholesterolu v séru (Schneiderka et al., 2000). Celková koncentrace cholesterolu v krvi je součtem jeho obsahu ve všech krevních lipoproteinech bez ohledu na jejich schopnost ovlivňovat rozvoj aterosklerózy. Zvýšená koncentrace celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů, lipoproteinů, apoproteinu B-100 a snížená koncentrace HDL cholesterolu a apoproteinu A I jsou rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Riziko těchto onemocnění zvyšuje také prodloužená postprandiální lipemie a zvýšený podíl tzv. malých LDL 3 při normální koncentraci LDL cholesterolu. Tab 2: Obsah cholesterolu a triglyceridů v krevních lipoproteinech a jejich vztah k ischemické chorobě srdeční (Soška, 2001) Lipoproteiny Cholesterol Triglyceridy (%) (%) Riziko ICHS chylomikra 5 86 neovlivňují remnanta chylomiker 8 70 zvyšují VLDL 19 55 mírně zvyšují IDL 38 23 silně zvyšují LDL 50 6 silně zvyšují HDL 19 4 silně snižují - 29 -
Byla popsána přímá úměrnost mezi ICHS a koncentracemi LDL, které nesou vysoký podíl cholesterolu a také koncentrace VLDL, z nichž vznikají remnanty vážící se rovněž na LDL receptory (Schneiderka et al., 2000). Triglyceridy samy o sobě nezasahují do procesu aterosklerózy, jsou pouze zásobní formou energie. Jsou neseny především v chylomikrech, VLDL, IDL a zbytcích chylomiker, tedy v lipoproteinech, jejichž obsah cholesterolu nejsme schopni přímo změřit. Zvýšená koncentrace triglyceridů nás informuje o tom, že v krvi je zvýšené množství těchto částic, které nesou i cholesterol. Hypertriglyceridemie tedy není rizikovým faktorem proto, že by se triglyceridy přímo podílely na procesu aterosklerózy, ale proto, že nás informuje o zvýšené koncentraci lipoproteinových částic, které mají proaterognní vlastnosti a jejichž množství nejsme schopni přímo měřit (VLDL, IDL a zbytky chylomiker). Výjimkou je stav, kdy je zvýšení triglyceridů způsobeno přítomností chylomiker, které kardiovaskulární riziko nezvyšují (Soška, 2001). Zvýšená koncentrace cholesterolu (LDL cholesterolu) je nejvýznamnějším rizikovým faktorem rozvoje ischemické choroby srdeční (ICHS) (Soška, 2001). Oxidované LDL částice jsou patologické částice, silně aterogenní, které vznikají oxidací konjugovaných dvojných vazeb v mastných kyselinách působením volných kyslíkových radikálů. Oxidace LDL pozitivně koreluje s obsahem polynenasycených mastných kyselin (PUFA) a naopak negativně s obsahem mononenasycených kyselin v lipoproteinových částicích, a dále s obsahem ubichinolu (koenzym Q10) a neesterifikovaným cholesterolem. Ubichinol inhibuje časné stadium oxidace LDL a je významný jako první antioxidans, které vychytává volné radikály. Dalšími látkami bránícími oxidaci LDL jsou flavan-3-oly, β-karoten (poslední ochrana). Neesterifikovaný cholesterol snižuje fluiditu povrchu částic a brzdí tak difuzi volných radikálů do nitra částice. Naopak urychlení oxidace působí Cu, Fe, Ni, Cd, dále nedostatek Mg, ale i světlo (Masopust, 1998). Oxidace LDL částic se pravděpodobně neděje v krevní plasmě, která obsahuje hodně antioxidantů i látky vázající kovové ionty potřebné k Fentonově reakci, ale ve stěně arterií, kde může dojít snadněji k oxidačnímu stresu. Oxidované LDL jsou vysoce aterogenní, protože nejsou vychytávány LDL-receptory, ale receptory zametacích buněk a napomáhají tak ke vzniku pěnových buněk ateromových plátů (Masopust, 1998). - 30 -
Nízká koncentrace HDL cholesterolu je samostatným nezávislým rizikovým faktorem předčasné ICHS a rizika kardiovaskulární příhody. (Soška, 2001) Při jakékoliv hladině LDL cholesterolu znamená vysoká koncentrace HDL cholesterolu nižší kardiovaskulární riziko. Tab 3: Rizikové hodnoty lipidů pro ischemickou chorobu srdeční (Masopust, 1998) Stanovení Jednotky Kojenci Dospělí S-cholesterol mmol/l > 4,13 > 6,20 S-HDL-cholesterol mmol/l < 1,16 < 1,16 apo B g/l > 0,90 > 1,10 apo A-I g/l < 1,10 < 1,10 apo A-I/apo B index > 1,20 > 1,00 Vznik onemocnění se vysvětluje kombinací dvou hypotéz: hypotézou lipidovou a hypotézou poškození cévního endotelu. Při vysoké koncentraci proniká LDL zvýšenou měrou do endotelových buněk cévní stěny, do mikrofágů a do buněk hladké svaloviny, kde se hromadí. LDL může být příčinou poškození endotelové buňky, podobně jako mechanické, toxické, virové, oxidační a další vlivy. Na porušeném endotelu se hromadí trombocyty, z nichž se uvolňuje růstový faktor PDGF (platelets derived growth factor) podporující proliferaci buněk hladké svaloviny cévní stěny. Chemotaktické faktory, které pocházejí z porušeného endotelu, atrahují monocyty měnící se na mikrofágy. Mikrofágy a svalové buňky s vysokou lipoidní náloží (estery cholesterolu) se přeměňují v buňky pěnové (Schneiderka et al., 2000). Makroskopicky se změny v cévní stěně projevují nejprve nahromaděním těchto pěnových buněk v intimě velkých cévách. Buňky jsou intaktní i rozpadlé, obklopené uvolněnými lipidy, což se označuje jako tukový proužek (Schneiderka et al., 2000). Tyto buňky se dále hromadí v cévní stěně, přibývají volně uložené lipidy i s krystaly cholesterolu a prorůstají kolagenní fibrily. Ložisko, které může uvnitř nekrotizovat a postupně i kalcifikovat, se nazývá fibrozní plát. Prominuje do nitra cévy a menší cévu může až uzavřít. Velmi vážným nebezpečím je vznik komplikované léze. K tomu dochází ulcerací vnitřního povrchu plátu s vytvořením trombu (tromboza) a jeho možným odplavením do jiných míst cévního řečiště, které uzavře (embolizace). Jinou komplikací je takové oslabení stěny (velké cévy) fibrózním plátem, že dále už neodolá tlaku krve a praskne (Schneiderka et al., 2000). - 31 -