Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace

Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace MUDr. Alena Buliková, Ph.D. Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Brno Souhrn Buliková A. Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace. Remedia 2016; 26: 439 445. Antifosfolipidový syndrom patří k nejdůležitějším trombofilním stavům. Je definován současnou přítomností klinické manifestace, to znamená trombózou nebo reprodukční ztrátou, a detekcí antifosfolipidových protilátek. Nicméně může být provázen i širokým spektrem tzv. ne kritéria manifestací, jako jsou choroba srdečních chlopní, nefropatie, trombocytopenie, postižení kůže a jiné. Diagnóza antifosfolipidového syndromu je potvrzena naplněním diagnostických kritérií, která jsou definována mezinárodním konsensem. Hlavním léčebným přístupem je antitrombotická terapie. Imunomodulační léky však mohou hrát důležitou roli v některých situacích, zejména u ne kritéria projevů. Nejzávažnější komplikací tohoto syndromu je jeho katastrofická manifestace. Tento život ohrožující stav je třeba mít na mysli u pacientů s antifosfolipidovými protilátkami, neboť vyžaduje časnou diagnostiku a intenzivní léčbu. Klíčová slova: antifosfolipidový syndrom klinické projevy diagnostika léčba komplikace. Summary Bulikova A. Antiphospholipid syndrome clinical manifestations, evaluation, therapeutic options, complications. Remedia 2016; 26: 439 445. Antiphospholipid syndrome represents one of the most important thrombophilic conditions. It is defined by simultaneous presence of clinical manifestation, i.e. thrombosis or reproductive failure, and detection of antiphospholipid antibodies. Nevertheless, it can be also accompanied by wide spectrum of so called non-criteria manifestations like heart valve disease, nephropathy, thrombocytopenia, skin involvement, and others. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome is confirmed by fulfilling of diagnostic criteria, which are defined by international consensus. The main therapeutic approach is the antithrombotic treatment. However, immunomodulatory drugs can play an important role in some situations, especially in non-criteria manifestations. The most serious complication of this syndrome is catastrophic antiphospholipid syndrome. This life treating condition should be kept in mind in patients with antiphospholipid antibodies, as it needs early diagnosis and intensive treatment. Key words: antiphospholipid syndrome clinical manifestation diagnosis treatment complications. Úvod Antifosfolipidové protilátky (antiphospholipid antibodies, APA) jsou velmi heterogenní skupinou autoprotilátek s různým významem pro své nositele. Některé z nich jsou prokazovány u zcela zdravých jedinců a spekuluje se o jejich významu v přirozených pochodech, jako je např. odstraňování reziduí apoptotického procesu. Část z těchto autoprotilátek se však nepochybně podílí na klinických projevech, které jsou asociovány s antifosfolipidovým syndromem (antiphospholipid syndrome, APS), a je zmiňována tzv. teorie druhého úderu. Velmi recentně byla definována kritéria patogenity APA, k nimž patří výskyt u většiny nemocných s APS, indukce humorální či buněčné odpovědi kompatibilní s klinickou manifestací APS, indukce klinických projevů in vitro či na animálních modelech a v neposlední řadě i asociace s klinickou manifestací u pacientů s APS [1]. Nejvíce akceptovatelným patofyziologickým mechanismem působení APA je indukce protrombotického či prozánětlivého stavu [2 6]. Toto se může odehrávat na více úrovních procesu krevního srážení, resp. zánětu. Nicméně relativně nedávná publikace upozornila na to, že se při některých klinických projevech může uplatnit i vznik vaskulopatie spojené s intimální hyperplazií, jež je indukována cestou signálních drah AKT/mTORC (proteinkináza B/savčí komplex zasahovaný rapamycinem), což je následováno proliferací okolních hladkých svalových buněk cév [4]. Další účinky směřující k přímému ovlivnění funkčního stavu buněk či tkání se uplatňují v případě působení APA zejména u těhotenských komplikací APS nebo jsou předpokládány u některých neurologických projevů, kdy se počítá s přímým ovlivněním neuronu. Přehled možných vlivů APA je uveden v tab. 1 [2 6]. Klinické projevy Antifosfolipidový syndrom je klinicko laboratorní jednotka, která je provázena klinickými projevy ve formě trombózy či přesně definované reprodukční ztráty (viz dále) a přítomností APA. Proto je zřejmé, že trombóza bude nejčastější klinickou manifestací. Dle studie Euro Phospholipid project, do níž bylo zařazeno 1 000 pacientů s APS [7], představovala nejčastější klinickou manifestaci hluboká žilní trombóza, která postihuje dle této kohorty 38,9 % nemocných; v literatuře je udávána tato klinická manifestace u 29 55 % nositelů APA, plicní embolie je u nemocných s APS diagnostikována ve 14,1 %. Ve skupině nemocných s prodělanou hlubokou žilní trombózou je četnost diagnózy APS odhadována na 9,5 %. Nicméně u nemocných s APS může trombóza vzniknout v kterékoliv části cévního řečiště a nejsou vzácností trombózy v abnormálních lokalizacích. Postižení tepenného řečiště se nejčastěji manifestuje ve formě cévní mozkové příhody (19,8 %) či transitorní ischemické ataky (11,1 %), zatímco v populaci nemocných s ischemií v oblasti centrální nervové soustavy se APA prokazují ve 13 % případů. Méně časté je dle Euro Phospholipid project postižení koronárního řečiště (5,5 %), nicméně pozitivita APA u pacientů s infarktem myokardu je odhadována na 11 %. Mikrotrombotizace v nejrůznějších tkáních či orgánech může být příčinou komplikací kardiálních (syndrom X), kožních (pseudovaskulitické léze, kožní či digitální gangréna), endokrinních (nejčastěji selhání nadledvinek), ale mohou se uplatnit i postižení reprodukčních či jiných endokrinních orgánů, resp. postižení v gastrointestinální oblasti (jícnová či mezenteriální ischemie, splenický infarkt). Postižení oka může být příčinou amaurosis fugax či se projeví jako trombóza retinální tepny. Kromě klinických projevů, které mohou být jasně vysvětleny vznikem trombózy či mikrotrombózy v určité části cirkulace, se u nemocných s APS setkáváme s poměrně širokým spektrem manifestací, které nelze trombózou, a dokonce ani mikrotrombotizací tkáně uspokojivě vysvětlit, resp. u nichž je toto vysvětlení nejisté. K těmto patří projevy Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace 439

Tab. 1 Možné mechanismy působení antifosfolipidových protilátek Protrombotické a prozánětlivé působení Přirozené inhibitory Plazmatická koagulace Monocyty Trombocyty Endotel Fibrinolýza Inhibice aktivace proteinu C a funkce APC Inhibice funkce proteinu S Ovlivnění fáze kontaktu Zvýšení počtu mikropartikulí Zvýšení exprese prozánětlivých cytokinů (TNFα) Aktivace adheze a agregace Zvýšení počtu mikropartikulí Snížení tvorby prostacyklinu Zvýšení exprese TF Zvýšení tvorby PAI Inhibice aktivace tpa Zvýšení hodnoty lipoproteinu a Inhibice aktivace AT závislé na heparanu Inhibice TFPI Inhibice trombomodulinu Inhibice aktivity β 2 glykoproteinu I Ovlivnění funkce annexinu V Interakce β 2 glykoproteinu I a trombinu Zvýšení exprese TLR4 Zvýšení exprese TF Zvýšení oxidativního stresu Prokoagulační nastavení (APOER2 GP Ibα komplex) Zvýšení tvorby tromboxanu Zvýšení exprese prozánětlivých cytokinů Zvýšení uvolnění vwf Porucha funkce enos Jiné vlivy Ovlivnění funkce komplementu Zvýšení oxidativního stresu (snížení hodnoty paraoxonázy) Netrombotické působení ovlivnění gravidity, nefropatie, neurologické projevy Porucha tvorby/funkce trofoblastu Lokální zánětlivé změny Další působení Přímé buněčné poškození, indukce apoptózy Aktivace komplementu, vzplanutí neutrofilů Narušení štítu tvořeného annexinem V Inhibice proliferace a tvorby syncytia Prozánětlivé cytokiny/chemokiny Inhibice endometriální angiogeneze Snížení produkce choriového gonadotropinu Prozánětlivé nastavení buněk endometria Selhání placentace pro poruchu TF/TFPI Defektní invazivita trofoblastu Zvýšení hodnot TNFα, IL 6, IL 1b, snížení IL 3 Porušená fibrinolýza Snížení hodnoty IL 3 v trofoblastu Zvýšení hodnoty placentárního tromboxanu Snížení hodnoty HB EGF nutného pro tvorbu trofoblastu Vyšší zastoupení buněk zánětu (makrofágy, neutrofily a deciduální NK buňky) Inhibice cesty mtorc Přímá aktivace neuronu APC aktivovaný protein C; APOER2 receptor E2 pro apolipoprotein; AT antitrombin; enos endoteliální syntáza oxidu dusnatého; GP Ibα glykoprotein Ibα; HB EGF heparin binding EGF like growth factor, růstový faktor napodobující epiteliální, který váže heparin; IL interleukin; mtorc mammalian target of rapamycin, komplex zasahovaný rapamycinem u savců; NK natural killers, přirození zabíječi; PAI inhibitor aktivátoru plazminogenu; TF tkáňový faktor; TFPI tissue factor pathway inhibitor, inhibitor cesty tkáňového faktoru; TLR4 toll like receptor 4; TNFα tumor nekrotizující faktor α; tpa tkáňový aktivátor plazminogenu; vwf von Willebrandův faktor Podle [2 6,8] Giannakopoulos, Krilis, 2013; Du, et al., 2013; Canaud, et al., 2015; Meroni, 2008; Gómez Puerta, Cervera, 2014; Meroni, et al., 2014 neurologické migréna je jako jedna z nejčastějších ne kritéria manifestací (popisována u 19,8 % nemocných s APA), dále epilepsie (7 %) a chorea (1,3 %). K závažným neurologickým projevům patří porucha kognitivních funkcí, která u nemocných bez systémového lupus erythematodes (SLE) může postihovat až 38 % nositelů APA. K dalším těmto manifestacím patří postižení kardiovaskulární zde je nutno zmínit především postižení chlopní (11,6 %) či kardiomyopatii (2,9 %). Kůže je taktéž relativně častým místem klinických projevů netrombotických příčin (livedo reticularis či livedo racemosa 24,1 %, může se vyskytnout i atrophia blanche). Nálezy hematologické jsou diagnostikovány ve formě autoimunitní hemolytické anémie (9,7 %) či trombocytopenie (29,6 %). K zajímavým a nepříliš vzácným postižením patří avaskulární kostní nekróza (2,4 %), která postihuje nejčastěji metatarsy. Patofyziologicky heterogenní je nejspíše nefropatie asociovaná s APA, která postihuje více než třetinu nemocných [8]. Část nálezů je zapříčiněna stenózou renální tepny, nicméně může se objevit i netrombogenní vaskulopatie postihující malé arterie, arterioly či glomerulární kapiláry, kdy se více uplatňuje hypertrofie intimy cév [4]. Postižení ledvin je u APS provázeno klinickou manifestací ve formě hypertenze a/nebo proteinurie, nicméně přesvědčivá diagnostika nefropatie asociované s APA je pouze histologická, kdy je nutno naplnit dříve definovaný morfologicko patologický obraz a vyloučit zánětlivé postižení cévy. Další významnou klinickou manifestací, která je jasně asociovaná s přítomností APA, jsou poruchy reprodukce. Prevalence APA je v případě samovolných potratů udávána v širokém rozmezí od 5 % do 50 % (průměrně 15,5 %) [9], u žen se ztrátou plodu po 20. týdnu gravidity dosahuje prevalence až 30 %. Příčina heterogenity těchto nálezů tkví ve špatné standardizaci laboratorních diagnostických metod a v nejednotném nastavení limitních hodnot. V již zmiňovaném Euro Phospholipid project bylo analyzováno 1 580 těhotenství u 590 žen, kdy časné ztráty byly zjištěny u 35,4 % gravidit, pozdní u 16,9 % a jen 47,7 % těhotenství bylo ukončeno narozením životaschopného plodu. K dalším komplikacím gravidity, které jsou asociovány s nálezem APA, patří preeklampsie (9,5 %), eklampsie (4,4 %) a abrupce placenty (2,0 %) a předčasný porod (10,6 %) [6]. Poněkud více kontroverzní je souvislost mezi primární infertilitou či selháním tech 440 Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace

nik asistované reprodukce a výskytem APA. Ačkoliv některé nálezy z animálních modelů připouštějí teoretickou asociaci, která, zdá se, vyplývá i z běžné klinické praxe, metaanalýza tyto vztahy nepotvrdila; v případě selhání fertilizace in vitro preimplantační diagnostika zjistila u 60 % embryí chromosomální aberace [10]. Podle klinické manifestace jsou rozlišovány některé další podjednotky, jako je například rychle probíhající APS či APS spojený s trombotickou mikroangiopatií, případně i tzv. séronegativní APS, kdy jsou klinické projevy prakticky totožné, avšak přítomnost diagnostických APA byla opakovaně vyloučena, resp. byla vyloučena příčina jejich dočasné negativity [11]. Přehled klinických projevů přináší tab. 2. Diagnostika Diagnóza APS je stanovena naplněním diagnostických kritérií. Tato diagnostická kritéria byla navržena počátkem devadesátých let, opakovaně byla revidována a jejich poslední a doposud platná verze vznikla na jedenáctém Mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách v Sydney v roce 2004 [12]. Přehled diagnostických kritérií podává tab. 3. K naplnění diagnózy APS je nezbytný průkaz jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria, přičemž časový odstup mezi klinickou manifestací a průkazem APA je možný v nejdelším intervalu pěti let. Zatímco stanovení přítomnosti či nepřítomnosti klinických kritérií je v naprosté většině případů relativně jednoduché a využívá nejčastěji jen standardního vyšetření pacienta, je průkaz Tab. 2 Spektrum klinické manifestace spojené s trvalou přítomností antifosfolipidových protilátek* Asymptomatická pozitivita protilátek Antifosfolipidový syndrom s cévními projevy Žilní tromboembolismus Tepenná trombóza Trombóza v jakékoliv lokalizaci Okluze v mikrocirkulaci, postižení je možné v jakémkoliv orgánu parenchymatózní, smyslové, kůže, endokrinní žlázy či syndrom X v kardiologii patří k nejčastějším Projevy v průběhu gravidity Opakované časné reprodukční ztráty Pozdní reprodukční ztráty Dle některých studií častější výskyt preeklampsie/eklampsie, HELLP syndromu, intrauterinní růstové retardace, diskutována možnost infertility Projevy APA nezahrnuté do diagnostických kritérií S APA asociovaná trombocytopenie (tj. méně trombocytů než 100 10 9 /l zjištěných opakovaně v časovém odstupu 12 týdnů) S APA asociovaná choroba srdečních chlopní detekovaná echokardiografií, charakterizovaná postižením mitrální a/nebo aortální chlopně regurgitací a/nebo stenózou s průkazem ztluštění chlopně > 3 mm a s lokalizací v proximální nebo střední části, případně s nepravidelnými nodulacemi na síňové straně mitrální chlopně a na vaskulární straně aortální chlopně S APA asociované livedo reticularis, resp. livedo racemosa, k dalším kožním projevům patří atrophia blanche či pseudovaskulitické léze S APA asociované postižení ledvin charakteru trombotické mikroangiopatie zahrnující arterioly a glomerulární kapiláry a/nebo fibrózní intimální hyperplazie s tromby s rekanalizací nebo bez rekanalizace, případně fibrózní a/nebo fibrocelulární okluze arterií a arteriol; možná je i fokální kortikální atrofie tubulární thyroidizace; průkaz je založen na histologickém nálezu při renální biopsii, v klinickém obraze je nejčastějším nálezem proteinurie a hypertenze S APA asociovaná plicní hypertenze (zde vyloučit stavy po proběhlé plicní embolii) S APA asociovaná avaskulární kostní nekróza S APA asociované neurologické projevy s nejasným či nepravděpodobným vztahem k trombóze (chorea, epilepsie, migrény, sclerosis multiplex like syndrome) Katastrofický antifosfolipidový syndrom (definitivní kritéria při trvalé pozitivitě) Postižení tří orgánů, systémů či tkání Vývoj klinické manifestace současně v intervalu jednoho týdne a méně Histopatologické ověření okluze malé cévy nejméně v jednom orgánu/tkáni Většinou projevy okluze v mikrocirkulaci, trombóza velkých cév okolo jedné pětiny nemocných, postižení ledvin 73 %, postižení plic 58,5 %, postižení centrální nervové soustavy 55,9 % (včetně akutní encefalopatie, křečí, icmp), kardiální postižení 49,7 % (monitorovat troponin, nezávislý prediktor mortality), postižení kůže 45,4 %, hematologické nálezy: AIHA 32 %, trombocytopenie 63 %, DIC 21 %, průkaz schistocytů 12 % Další možné jednotky Séronegativní antifosfolipidový syndrom Rychle probíhající antifosfolipidový syndrom Antifosfolipidový syndrom s trombotickou mikroangiopatií * opakovaný průkaz v časovém odstupu 12 týdnů a více AIHA autoimunitní hemolytická anémie; APA antiphospholipid antibodies, antifosfolipidové protilátky; ARDS adult respiratory distress syndrome, syndrom respirační tísně dospělých; DIC diseminovaná intravaskulární koagulace; HELLP hemolysis, elevated liver enzyme, low platelet, syndrom spojený s hemolýzou, se zvýšením aktivity jaterních enzymů a s poklesem počtu trombocytů; icmp ischemická cévní mozková příhoda Podle [6,8 10,21] Gómez Puerta, Cervera, 2014; Meroni, et al., 2014; Alijotas Reig, 2013; Carp, Shoenfeld, 2007; Kazzaz, et al., 2016 APA relativně nesnadný, a to přes veškerý pokrok laboratorní diagnostiky. Antifosfolipidové protilátky stanovuje řada laboratoří, nicméně v běžné praxi se relativně často setkáváme se situací, kdy pozitivní nález zjištěný v jedné laboratoři se v jiné laboratoři nepotvrdí. Celou problematiku laboratorní diagnostiky je nutno rozdělit na dva odlišné typy vyšetření, a to na průkaz lupus antikoagulant, tedy vyšetření na bázi testů krevního srážení, a na diagnostiku sérologickou průkaz protilátek proti kardiolipinu a proti β 2 glykoproteinu I pomocí testu ELI SA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) nebo chemoluminiscencí. Průkaz lupus antikoagulant Lupus antikoagulant představuje časově nezávislý inhibitor krevního srážení, který prodlužuje hemokoagulační testy závislé na fosfolipidech, nejčastěji aktivovaný parciální tromboplastinový test (aptt). Jeho průkaz je relativně náročný a závislý i na preanalytických podmínkách, jako je např. způsob odběru a časné zpracování bezdestičkové plazmy speciální centrifugací. Z tohoto důvodu může být interpretace testů prováděných ve vzdálené laboratoři velmi komplikovaná, včetně relativně vysoké možnosti jak falešně pozitivních, tak i falešně negativních nálezů. I vlastní analytický proces je dosti komplikovaný, využívá více testů a více kroků potvrzení přítomnosti inhibitoru testy screeningové a směsné, resp. testy průkazu jeho fosfolipidové závislosti tedy testy konfirmační. Aby se pokryla možnost zásahu lupus antikoagulant na různých úrovních krevního srážení, měly by být k diagnostice použity nejméně dva typy testů, jednak modifikovaný aptt se sníženým obsahem fosfolipidů, jednak test s jedem Russelovy zmije (dilute Russell s viper venom time, drvvt). Typ průkazu jen na bázi aptt, jen na bázi drvvt či oba pozitivní pak má diagnostický význam, neboť v tomto pořadí pozitivity narůstá i míra rizika trombózy. Celý diagnostický proces se řídí mezinárodními doporučeními, včetně nutnosti nastavení rozhraní pozitivního a negativního nálezu za standardních podmínek v každé laboratoři [13 16]. Odběr krve na průkaz lupus antikoagulant by neměl být prováděn v průběhu akutního onemocnění pro vysoké riziko falešně pozitivních nálezů. Jeho stanovení je významně ovlivněno podávanou léčbou, zejména nefrakcionovaným heparinem, ale i terapeutickými dávkami nízkomolekulárních heparinů, a vůbec není doporučováno při léčbě přímými perorálními antitrombotiky typu dabigatranu, apixabanu či rivaroxabanu pro vysoké riziko falešně pozitivních nálezů [16]. Při izolovaném průkazu lupus antikoagulant bez sérologického potvrzení jiných APA by se mělo vždy přihlédnout ke komplexnímu klinicko laboratornímu posouzení. Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace 441

Tab. 3 Diagnostická kritéria antifosfolipidového syndromu* Klinická kritéria Trombóza Porucha těhotenství Laboratorní kritéria LA ACLA antiβ 2 GP I Jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoliv tkáni či orgánu; je prokázána objektivními validovanými kritérii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně a) Jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v 10. týdnu těhotenství nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením b) Jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience c) Tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních abnormalit matky a po vyloučení chromosomálních abnormalit rodičů Je prokázán v plazmě dva a vícekrát v časovém odstupu 12 týdnů a více Je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu Jsou prokázány v séru či v plazmě, v izotopu IgG či IgM, ve středním a vysokém titru (tj. 40 GPL či MPL nebo > 99. percentil), jsou prokázány dva a vícekrát v časovém odstupu 12 týdnů a více, jsou detekovány standardizovaným typem metody ELISA Jsou prokázány v séru či v plazmě, v izotopu IgG či IgM (titr > 99. percentil), jsou prokázány dva a vícekrát v časovém odstupu 12 týdnů a více standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu * Pro diagnózu je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria. ACLA anti-cardiolipin antibodies, antikardiolipinové protilátky; antiβ 2 GP I protilátky proti β 2 glykoproteinu I; GPL fosfolipidové jednotky ve třídě IgG; LA lupus antikoagulant; MPL fosfolipidové jednotky ve třídě IgM Podle [12] Miyakis, et al., 2006 Sérologická diagnostika protilátek Sérologický průkaz protilátek podmiňujících APS je zdánlivě jednoduchý (ELISA nebo chemoluminiscence), nicméně i zde svou roli hraje neoptimální standardizace a nutnost nastavení vlastních cut off kritérií v každé laboratoři [15]. V běžné praxi se nezřídka setkáváme se situací, že to, co je v jedné laboratoři pozitivní, je v jiné negativní. Každý lékař, který využívá laboratorní diagnostiku APA, by měl mít náležitou informaci o tom, jaké nastavení pozitivních a negativních nálezů používá laboratoř, která s ním spolupracuje, včetně zapojení do systému externí kontroly kvality [13 16]. Dalším diagnostickým problémem je skutečnost, že byly prokázány významné klinicko patofyziologické souvislosti s řadou autoprotilátek, které sice nejsou akceptovány jako diagnostické pro stanovení APS, nicméně nelze vyloučit jejich důležitost pro manifestaci klinických projevů spojených s APS. Zde se v prvé řadě nabízí třída imunoglobulinů A (IgA) klasických APA, tedy protilátek proti kardiolipinu, resp. proti β 2 glykoproteinu I. Tyto jsou zmiňovány zejména v souvislosti s poruchami koncepce či s neurologickými projevy navozenými ischemií. Svou roli mohou hrát i protilátky detekované jako protilátky proti annexinu V, proti vimentinu, proti fosfatidylethanolaminu či proti komplexu fosfatidyl serin protrombin [8]. V současné době je diskutována taktéž problematika průkazu protilátek proti doméně I β 2 glykoproteinu I. Tyto protilátky se zdají být zřetelně více asociovány s klinickými projevy APS než protilátky proti jiným doménám této molekuly (zejména proti doméně IV či V), které se jeví jako netrombogenní [8]. Při diagnostickém procesu musí být věnována pozornost i skutečnosti, zda je prokázán jen jeden typ APA, tedy tzv. typ II laboratorních diagnostických kritérií, nebo je pozitivních autoprotilátek více, tj. pozitivita typu I [12]. Z klinického pohledu nejvýznamnější se zdá být tzv. trojnásobná pozitivita, tedy přítomnost jak lupus antikoagulant, tak vysokých titrů protilátek proti kardiolipinu i proti β 2 glykoproteinu I ve třídě imunoglobulinů G (IgG). Nositelé této kombinace autoprotilátek jsou v dlouhodobém sledování ohroženi nejvyšším rizikem vzniku trombózy [17]. Profylaxe a léčba nemocných s antifosfolipidovými protilátkami Doporučení, jak zabránit vzniku klinických projevů APS u nositelů APA, resp. jak je léčit v případě již zřejmé klinické manifestace, byla publikována před pěti lety [18], nicméně v některých situacích nejsou jednoznačná. Přehled současných názorů předkládá tab. 4 a 5 [19]. Všem pacientům, u nichž byla prokázána trvalá pozitivita APA, je doporučena přísná kontrola dalších kardiovaskulárních rizik a zabezpečení antitrombotické profylaxe v situacích, které riziko vzniku trombózy dále zvyšují; stejný postup se doporučuje i u jiných trombofilních stavů. K těmto situacím je nutno počítat operační výkony, déletrvající imobilizaci, ovariální stimulaci, těhotenství, porod a šestinedělí. Lékem volby je v těchto případech dočasně podávaný nízkomolekulární heparin v profylaktických dávkách. Dále je nutno rozlišovat, zda APA byly prokázány primárně, tedy bez vyvolávajícího onemocnění, zejména SLE, nebo zda naopak jde o nemocného, u nějž byl SLE již dříve diagnostikován. V prvním případě je primární profylaxe zvažována, jde li o profil APA s vysokým rizikem trombózy (tj. lupus antikoagulant, vysoké titry sérologicky detekovaných APA ve třídě IgG, resp. kombinace obou, zejména trojnásobná pozitivita), a zvláště v případech, kdy jsou přítomny i další rizikové faktory trombózy a/nebo je jasně pozitivní anamnéza těhotenských komplikací [20]. Lékem volby je kyselina acetylsalicylová v dávkách 75 100 mg denně (low dose aspirin, LDA) [17]. U nemocných se SLE je doporučováno pravidelně pátrat po přítomnosti APA, těm z pacientů, u nichž je opakovaně prokázán lupus antikoagulant a/nebo střední až vysoké titry protilátek proti kardiolipinu či proti β 2 glykoproteinu I, je doporučeno v primární profylaxi podávat hydroxychlorochin a LDA [18]. I zde je nutno zvažovat posílení antitrombotické profylaxe nízkomolekulárními hepariny v rizikových situacích, které v porovnání s primárním výskytem APA zahrnují navíc akutní vzplanutí choroby, léčbu kožních lézí thalidomidem, nefrotický syndrom a/nebo infekce [20]. Akutní léčba trombotické manifestace APS ať již v žilním či v tepenném řečišti se nebude v ničem odlišovat od léčby ve všeobecné populaci, neboť často není k dispozici informace o perzistentní (tj. více než 12 týdnů trvající) pozitivitě APA. Nicméně došlo li ke klinické manifestaci u nemocných, u nichž je přítomnost APA dlouhodobě zjištěna, měli bychom v případě hluboké žilní trombózy či plicní embolie volit použití přímých perorálních antitrombotik cílených proti aktivovanému faktoru Xa (xabany), resp. proti aktivovanému faktoru II, velmi obezřetně. Tyto léky se ukázaly být nejméně stejně účinné a nejméně stejně bezpečné v uvedených indikacích ve všeobecné populaci, nicméně data o jejich účinnosti u APS doposud chybějí; je proto nutno vyčkat výsledků probíhajících studií, které budou ukončeny nejdříve v roce 2017 [19]. Tyto přípravky by tudíž měly být vyhrazeny pro nemocné s definitivně stanovenou diagnózou APS, kteří mají přecitlivělost na kumariny nebo je netolerují, případně je u nich obtížně nastavitelná náležitá hodnota INR (international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr). Tudíž je u definitivní diagnózy APS nutno počítat spíše s léčbou klasickou, tedy nízkomolekulární heparin následovaný kumariny u pacientů s venózní trombózou, kdy hodnota cílového INR je doporučena v klasickém rozmezí 2,0 3,0 [18,19]. V případě trombózy tepenné je situace mnohem kontroverznější, neboť stanovisko expertů pracovní skupiny, jak v těchto případech postupovat, se nesho 442 Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace

Tab. 4 Léčba nemocných s definitivní diagnózou antifosfolipidového syndromu Klinická manifestace Léčba Úroveň doporučení Trombóza Žilní Kumariny s INR 2,0 3,0 Tepenná duje. V sekundární profylaxi je doporučeno podávat jak léčbu kumariny s cílovým INR 3,0 4,0, tak i kombinaci klasicky dávkovaných kumarinů současně s LDA. U pacientů bez SLE, kteří mají APA s nízkým trombotickým profilem, by mohla být zvážena i klasická protidestičková léčba [18]. Každopádně je léčba trombózy u nemocných s APA zvažována jako doživotní, i když toto doporučení je založeno na nízké hladině kvality průkazu. U nemocných s jednorázovým průkazem APA, který nebyl ověřen opakovaným stanovením, je preferován běžný léčebný režim používaný u osob, u nichž pozitivita APA nikdy prokázána nebyla [19]. Navíc je nutno přihlédnout i k okolnostem, zda šlo o trombózu idiopatickou, či sekundární po působení dalšího vyvolávajícího a odstranitelného faktoru. Kumariny s INR 3,0 4,0/LDA + kumariny s INR 2,0 3,0 2 RCT a observační studie 1 RCT a observační studie Trojnásobná pozitivita APA Kontrola náležitého INR Doporučení expertů Těhotenské komplikace První gravidita nebo dříve normální těhotenství Časné ztráty plodu bez anamnézy trombózy Pozdní ztráty/preeklampsie/insuficience placenty Jen sledování/lda LDA*/+ LMWH v profylaktických dávkách LDA* + LMWH v profylaktických dávkách Doporučení expertů Více RCT nízké kvality a observační studie Více RCT nízké kvality a observační studie Předchozí trombóza LDA* + LMWH v léčebných dávkách Doporučení expertů Všechny ženy s APS Profylaktické dávky LMWH v šestinedělí; pokud nebyla v graviditě podávána profylaxe a nejsou další rizika trombózy, jen 7 dní po porodu Případové a kohortové studie *zavedení kyseliny acetylsalicylové před koncepcí APA antiphospholipid antibodies, antifosfolipidové protilátky; APS antiphospholipid syndrome, antifosfolipidový syndrom; INR international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr; LDA low dose aspirin, nízké dávky kyseliny acetylsalicylové; LMWH low molecular weight heparin, nízkomolekulární heparin; RCT randomized controlled trial, randomizovaná kontrolovaná studie Podle [19] Espinosa, Cervera, 2015 Antifosfolipidový syndrom a těhotenství Léčba i profylaxe APS manifestujícího se v graviditě či jen pozitivity APA je dominantně závislá na předchozí anamnéze. V případech jasného naplnění kritérií APS, ať již ve formě trombotických či těhotenských komplikací, je situace poměrně jasná a daná dříve publikovanými doporučeními [18,19], která řeší zhruba 70 80 % případů, viz tab. 4 a 5. Kromě LDA, aplikovaného nejčastěji 3 4 týdny před koncepcí, může být použit nízkomolekulární heparin přidaný optimálně bezprostředně po zjištění gravidity, při užití technik asistované reprodukce a jasně naplněných kritérií APS bezprostředně po transferu. Refrakterní případy Léčba refrakterních případů je řešena individuálně. Recidiva trombózy není vzácná, v Euro Phospholipid project došlo během desetiletého sledování k této komplikaci u třetiny pacientů. Je doporučeno navýšení dávek kumarinu (INR > 3,0), pakliže k recidivě došlo při náležité úrovni antikoagulace, přidání LDA či hydroxychlorochinu ke stávající antikoagulační léčbě, zvážen může být i rituximab. K dalším lékům, jež mohou příznivě ovlivnit prozánětlivé a protrombotické nastavení endotelu navozené působením APA, patří statiny. Selhání léčby těhotenských komplikací vede nejčastěji k časnějšímu podání medikace (LDA více než 4 týdny před koncepcí), k navýšení dávek nízkomolekulárních heparinů, k přidání malých dávek kortikosteroidů nebo hydroxychlorochinu nejčastěji na období prvního trimestru. Zmiňováno je však i používání vysokodávkovaných intravenózních gamaglobulinů, případně i velkoobjemové plazmafarézy, resp. monoklonálních protilátek blokujících tumor nekrotizující faktor [9,19]. Ne kritéria manifestace Léčba směřující k ovlivnění imunitního systému s cílem zamezit tvorbě autoprotilátek je více využívána u ne kritéria klinických manifestací APS. Hemolytická anémie či trombocytopenie asociovaná s APA jsou léčeny jako jiné imunitní cytopenie kortikosteroidy, intravenózními imunoglobuliny, imunosupresivy, splenektomií či rituximabem, v případě nízkých počtů trombocytů bylo úspěšné i podávání agonistů trombopoetinového receptoru (eltrombopag) [19]. U nemocných s trombocytopenií je popisováno vyšší riziko vzniku trombózy, a proto těm pacientům, kteří při léčbě dosáhnou počtu destiček vyššího než 50 10 9 /l a současně je u nich přítomen lupus antikoagulant jako nejvíce trombogenní APA nebo mají další vaskulární rizikové faktory, je přidávána léčba LDA nebo hydroxychlorochinem. I u nemocných se závažným neurologickým postižením (transversální myelitida, choroba napodobující sclerosis multiplex) je k antikoagulační léčbě přidána terapie kortikosteroidy a imunosupresivy. Tab. 5 Léčba nemocných s antifosfolipidovými protilátkami bez definitivní diagnózy antifosfolipidového syndromu Klinická manifestace Léčba Úroveň doporučení Trombóza Pacienti s trvale pozitivními nízkými titry ACLA nebo antiβ 2 GPI IgG/IgM, bez LA Pacienti s jedenkrát prokázanou pozitivitou APA Těhotenské komplikace Ženy nenaplňující klinická kritéria APS Ženy nenaplňující sérologická kritéria APS Léčba je stejná jako u pacientů s definitivní diagnózou APS (viz tab. 4) Léčba je stejná jako u pacientů bez diagnózy APS Individuálně po diskusi s pacientkou, při vysokém riziku preeklampsie LDA Individuálně po diskusi s pacientkou Observační studie Observační studie Doporučení expertů Doporučení expertů ACLA anti cardiolipin antibodies, antikardiolipinové protilátky; antiβ2 GP I protilátky proti β 2 glykoproteinu I; APA antiphospholipid antibodies, antifosfolipidové protilátky; APS antifosfolipidový syndrom; Ig imunoglobulin; LA lupus antikoagulant; LDA low dose aspirin, nízké dávky kyseliny acetylsalicylové Podle [19] Espinosa, Cervera, 2015 Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace 443

Pacienti s postižením chlopní jsou určeni k antikoagulační léčbě, jsou li jejich potíže provázeny klinickou manifestací, asymptomatickým nemocným je podávána LDA. Není u nich však všeobecně doporučována profylaxe infekční endokarditidy. Antitrombotická léčba však postižení chlopní obvykle nezmění a část pacientů musí podstoupit řešení operativní. Nefropatie asociovaná s APA bude taktéž vyžadovat antitrombotickou medikaci, doporučena je jak protidestičková, tak i antikoagulační léčba. Všichni tito nemocní by měli mít náležitě kompenzovanou hypertenzi a proteinurii zavedením léčby inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a blokátory angiotensinových receptorů. Komplikace Nejzávažnější a nezřídka fatální komplikací APS je jeho katastrofická manifestace, která naštěstí postihuje necelé 1 % nemocných. Nicméně je provázena relativně vysokou úmrtností (48 %), která se však dle dostupných registrů snižuje úměrně tomu, jak se urychluje diagnostika a jak časně je zaváděna adekvátní intenzivní léčba dnes umírá zhruba třetina nemocných, jedná li se o primární katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS), tedy ne o APS provázející SLE, kde je prognóza nepříznivější (umírá 58 % nemocných). Proč tato komplikace vzniká, není z patofyziologického pohledu úplně jasné. Jistě se uplatňuje silný trombogenní potenciál navozený APA (viz tab. 1), resp. nerovnováha mezi generací trombinu a/nebo fibrinu a jeho lýzou, neboť část klinické manifestace je ovlivnitelná antitrombotickou terapií. Nicméně se předpokládá současné uplatnění i aktivace cytokinové kaskády a/nebo dochází k rozvoji syndromu systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) [21]. Spekuluje se o úloze aktivovaného intracelulárního transkripčního faktoru (jaderný faktor kappa B a aktivace extracelulární komplementové kaskády), což jsou výhledově zajímavé cíle pro terapii. Mezi faktory vyvolávajícími CAPS jsou zmiňovány zejména infekce (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, herpesviry, HIV). Dále jsou to malignity, především hematologické, ale i karcinomy plic a tračníku, svou roli může hrát i těhotenství, vzplanutí SLE a nedostatečná antitrombotická terapie. Katastrofický antifosfolipidový syndrom se manifestuje zejména mikrotrombotizací orgánů, což vede k jejich selhání, zatímco běžná hluboká žilní trombóza je spíše vzácná. Diagnostický algoritmus je založen na průkazu současného postižení tří orgánových systémů a tkání vznikajícího v časovém rozmezí jednoho týdne s histologickým průkazem postižení cévy trombózou nejméně v jednom z těchto případů (tab. 2), a to za současného průkazu nejméně jedné APA za standardních kritérií (tab. 3). Přestože průkaz lupus antikoagulant má s klinickou manifestací CAPS nejsilnější asociaci a je zjišťován u 82 % nemocných s touto diagnózou, je v akutním stavu pacienta ovlivněn skutečností, že může být prokázán v intenzivní péči bezmála u 50 % případů z jiných příčin (probíhající infekce, podávání katecholaminů, nádory), které jsou nezávislé na APS. Proto je v tomto případě vhodnější spoléhat se na sérologickou diagnostiku. Nejzávažnějším momentem zjištění diagnózy CAPS je skutečnost, že až téměř polovina nemocných může mít CAPS jako první klinickou manifestaci APS, a proto je třeba mít tuto možnost na mysli při závažném klinickém stavu pacienta s multiorgánovým trombotickým postižením. V diferenciální diagnostice je pak zvažována zejména trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko uremický syndrom či jiné trombotické mikroangiopatie (zejména těžká preeklampsie eklampsie či syndrom HELLP [hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets, hemolýza, elevace aktivity jaterních enzymů, snížený počet trombocytů] v graviditě či v časném puerperiu), diseminovaná intravaskulární koagulopatie, heparinem indukovaná trombocytopenie a renální krize u sklerodermie [21]. Pro další léčbu je nutno rozlišit sekundární CAPS u SLE. Jak již bylo zmíněno, prognóza CAPS se odvíjí od časné diagnostiky a zahájení intenzivní léčby. Základem této je umístění pacienta na jednotce intenzivní péče, intenzivní léčba antitrombotická nefrakcionovaný heparin nebo nízkomolekulární heparin, následně kumariny, případně fibrinolytika. Role protidestičkové léčby či přímých perorálních antitrombotik není v těchto případech vyjasněna. Další nepodkročitelnou léčbu představují kortikosteroidy. Ty jsou často používány intravenózně a relativně ve vysokém dávkování. Jde li o nemocné se SLE, pak je dalším terapeutickým přístupem cyklofosfamid; zde je však nutné mít jasnou diagnózu, neboť u pacientů s primárním CAPS není tato léčba přínosná. Přidání dalších terapeutických postupů, jako je výměnná plazmaferéza či vysokodávkované intravenózní imunoglobuliny, výrazně zlepšuje prognózu nemocných, zejména v případech, kdy je přítomna trombotická mikroangiopatie nebo kdy nedochází k jasné klinické odpovědi na standardní léčbu. V refrakterních případech či tam, kde se předpokládá významná aktivace komplementu, jsou ke zvážení ještě rituximab (monoklonální protilátka anti CD20) či eculizumab (humanizovaná monoklonální protilátka bránící aktivaci C5 složky komplementu). Závěr Péče o nemocné s APS je komplikovaná zejména v tom, že syndrom má velmi heterogenní klinickou manifestaci a počínaje lékařem intenzivní péče až po rutinního dermatologa se s takovýmto pacientem může setkat kterýkoliv lékař, hematology, gynekology, revmatology, kardiology, nefrology, pneumology či internisty nevyjímaje. Z tohoto pohledu je nezbytné, aby měl každý ošetřující lékař tuto diagnostickou jednotku na mysli, a to jak v rámci akutních, resp. i život ohrožujících situací, tak i chronických stabilizovaných stavů, které však vzbuzují podezření na APS. Diagnostika není jednoduchá, může být často předimenzovaná, což se může odrazit v neadekvátně intenzivní či zbytečně dlouhodobé terapii. Z tohoto pohledu je nezbytné dodržování stanovených diagnostických i léčebných standardů, případně soustředění specializované péče o zmíněné nemocné do center připravených na adekvátní diagnostiku a léčbu. Literatura [1] Lackner KJ, Müller Calleja N. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome revisited. Time to challenge the dogma. J Thromb Haemost 2016: 14: 1117 1120. [2] Giannakopoulos B, Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. NEJM 2013; 368: 1033 1044. [3] Du VX, Kelchtermans H, de Groot PG, de Laat B. From antibody to clinical phenotype, the black box of the antiphospholipid syndrome: Pathogenic mechanisms of antiphospholipid syndrome. Thromb Research 2013; 132: 319 326. [4] Canaud G, Legendre C, Terzi F. AKT/mTORC pathway in antiphospholipid related vasculopathy: a new player in the game. Lupus 2015; 24: 227 230. [5] Meroni PL. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: Additional example of the mosaic of automimmunity J Autoimmun 2008; 30: 99 103. [6] Gómez Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2014; 48 49: 20 25. [7] Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, Hughes GR. The Euro Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus 2009; 18: 889 893. [8] Meroni PJ, Chighizola CB, Rovelli F, et al. Antiphospholipid syndrome in 2014: more clinical manifestations, novel pathogenic players and emerging biomarkers. Arthr Research Therap 2014; 16: 209. [9] Alijotas Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus 2013; 22: 6 17. [10] Carp HJA, Shoenfeld Y. Anti phospholipid antibodies and infertility. Clin Rev Aller Immunol 2007; 32: 159 161. [11] Cervera R, Conti F, Doria A, et al. Does seronegative antiphospholipid syndrome really exist? Autoim Rev 2012; 11: 581 584. 444 Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace

[12] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295 306. [13] Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Hemost 2009; 7: 1737 1740. [14] Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. BJH 2012: 157: 47 58. [15] Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. J Lab Hematol 2014; 36: 352 362. [16] Favaloro EJ, Wong RCW. Antiphospholipid antibody testing for the antiphospholipid syndrome: a comprehensive practical review including a synopsis of challenges and recent guidelines. Pathology 2014; 46: 481 495. [17] Pengo V, Ruffati A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high risk antiphospholipid antibody profile: a multicentre prospective study. Blood 2011; 118: 4714 4718. [18] Ruiz Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz Azzura I, et al. Evidence based recommendations for the prevention and long term management of thrombosis in antiphospholipid antibody positive patients: report a task force at the 13th international congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20: 206 218. [19] Espinosa G, Cervera R. Current treatment of antiphospholipid syndrome: lights and shadows. Nat Rev Rheumatol 2015; 11: 586 596. [20] Bertero MT. Primary prevention in antiphospholipid antibody carriers. Lupus 2012; 21: 751 754. [21] Kazzaz NM, McCune WJ, Knight JS. Treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2016; 28: 218 227. Doručeno do redakce: 31. 8. 2016 Přijato k publikaci: 15. 9. 2016 MUDr. Alena Buliková, Ph.D. Oddělení klinické hematologie FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno e mail: Bulikova.Alena@fnbrno.cz Antifosfolipidový syndrom klinické projevy, diagnostika a možnosti léčby, komplikace 445