Nová posila cílené léčby metastatického HER2+ karcinomu prsu pertuzumab

Nová posila cílené léčby metastatického HER2+ karcinomu prsu pertuzumab Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Souhrn Tesařová P. Nová posila cílené léčby metastatického HER2+ karcinomu prsu pertuzumab. Farmakoterapia 2013;3(2):94 98. Pertuzumab je monoklonální protilátka, která se váže na dimerizační doménu HER2 a brání vazbě na jiného člena rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor. Pertuzumab, trastuzumab a je vhodný režim pro nemocné zatím neléčené pro metastatické HER2-pozitivní onemocnění. Léčba pertuzumabem v 1. linii byla zkoumána ve studii CLEOPATRA, kde došlo k prodloužení mediánu přežití bez progrese onemocnění při dobré snášenlivosti léčby. Pertuzumab byl s dobrými výsledky zkoušen i ve 2. linii a neoadjuvanci. Klíčová slova HER2-pozitivní karcinom prsu, pertuzumab, trastuzumab Summary Tesařová P. New agent to enhance targeted therapy of metastatic HER2+ breast cancer pertuzumab. Farmakoterapia 2013;3(2):94 98. Pertuzumab is a monoclonal antibody that binds to the dimerization domain of HER2 and prevents other members of the epidermal growth factor receptor family from binding. Pertuzumab, trastuzumab and constitute a suitable regimen for treatment-naïve patients with metastatic HER2-positive disease. First-line therapy with pertuzumab was evaluated in the CLEOPATRA trial that found extended median of progression-free survival combined with good treatment tolerance. Pertuzumab was also successfully tested in second-line and neoadjuvant regimens. Key words HER2-positive breast cancer, pertuzumab, trastuzumab Úvod Ačkoliv je metastatický karcinom prsu nevyléčitelné onemocnění, lze jej dobře léčit s výběrem z relativně široké nabídky terapeutických možností, které prodlužují život nemocných různou měrou. 1 Nicméně obecně se přežití pacientek s generalizovaným karcinomem prsu za posledních dvacet pět let prodloužilo. 2 4 Cílená terapie je zaměřena na molekuly anebo antigeny typické pro nádorové buňky karcinomu prsu, jako jsou například hormonální receptory či receptor pro epidermální růstový faktor typu 2 (HER2), mtor metabolickou dráhu nebo angiogenní markery. Přestože malá podskupina nemocných s oligometastatickým onemocněním může profitovat z lokoregionálních léčebných metod, většina nemocných potřebuje systémovou léčbu, hormonoterapii, chemoterapii anebo cílenou léčbu a léčbu podpůrnou. 5,6 Pro HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu má velký význam podávat anti-her2 cílenou léčbu v 1. linii a pokračovat s cílenou léčbou po celou dobu terapie nemoci. 7 10 V naší republice asi 13 % nemocných vykazuje overexpresi HER2 v rámci diagnózy karcinomu prsu. Přítomnost tohoto znaku je spojena s častou rekurencí nemoci a celkově zhoršenou prognózou. Anti-HER2 léčba zlepšuje zásadně přežití těchto pacientek, a tak zcela mění původní prognózu nemoci. 7 HER2 pozitivita je definovaná jako imunohistochemická pozitivita 3+ nebo zjištění amplifikace HER2 genu prostřednictvím fluorescenční in situ hybridizace HER2-pozitivity (FISH > 2,0). Obě tato kritéria jasně predikují citlivost k HER2 zacíleným lékům a jsou používána k výběru nemocných vhodných k léčbě. 11 13 Naopak pacientky s HER2 negativitou neodpovídají na léčbu cílenou anti-her2 terapií. 14,15 Možnosti cílené léčby u HER2-pozitivního onemocnění: Monoklonální protilátka trastuzumab, která se váže na extracelulární doménu HER2 neu a je standardem léčby HER2+ karcinomu v (neo)adjuvanci i paliaci. Ado-trastuzumab emtansin T-DM1 je konjugát protilátky a cytostatika mertansinu spojených thioeterovou vazbou. 94 www.farmakoterapia.sk

profily liekov Lapatinib tyrosinkinázový inhibitor zaměřený na EGFR1 a HER2. Pertuzumab je monoklonální protilátka vážící se na dimerizační doménu HER2 a bránící vazbě na jiného člena rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor. Rozšiřující se možnosti cílené léčby HER2+ karcinomu prsu umožní do budoucna lépe vyslyšet preference nemocných ohledně snášenlivosti, toxicity, načasování či lékové formy (i. v., p. o. nebo s. c.). obrázek 1 Vzájemná součinnost pertuzumabu a trastuzumabu v rámci protinádorového účinku Pertuzumab se váže na subdoménu II a inhibuje dimerizaci závislou na ligandu Přístup k nemocným léčeným primárně trastuzumabem v adjuvanci Nemocné, u kterých se vyvine generalizované onemocnění, by měly pokračovat v cílené anti-her2 léčbě. Ve skupině 26 nemocných léčených adjuvantně trastuzumabem bylo 15, které generalizovaly a byly léčeny trastuzumabem znovu paliativně, ostatní byly léčeny jen samotnou chemoterapií. Mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v době do progrese, ale ve skupině léčené trastuzumabem bylo delší celkové přežití. 16 Interval do relapsu je období po ukončení adjuvantní léčby, např. trastuzumabem, do relapsu nebo recidivy nemoci. Krátký interval do relapsu by mohl být důvodem volby jiné cílené léčby než použité v adjuvanci, jako je to například v USA, kdy nemocné, které progredují do 6 měsíců po ukončení adjuvantního herceptinu, jsou v 1. linii léčeny T-DM1. Vliv doby do relapsu na volbu léčby však není zcela jasný. V již citované studii 13 pacientek z 26 relabovalo po ukončení adjuvantní léčby trastuzumabem, zbytek v jejím průběhu. Celkové přežití ve skupině léčené trastuzumabem v 1. linii bylo delší pro skupinu, která ukončila adjuvanci, obrázek 2 Synergismus trastuzumabu a pertuzumabu v preklinických studiích než pro skupinu, která ji nedokončila (38 vs. 17 měsíců), což by mohlo být dokladem vlivu doby do relapsu na prognózu i účinnost léčby. 16 Pertuzumab je monoklonální protilátka, která se váže na subdoménu II HER2 extracelulární domény a předchází HER2 homo- a heterodimerizaci s jiným receptorem rodiny HER2 17,18 (obrázek 1). Zatímco první studie prokázaly jen malý protinádorový účinek u pacientek s HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu, kombinace s trastuzumabem v dalších studiích projevila u nemocných s HER2-pozitivním nádorem progredujícím na trastuzumabu 19 významnou protinádorovou aktivitu (obrázek 2 a 3). obrázek 3 Účinnost kombinace pertuzumab s trastuzumabem po předchozím selhání trastuzumabu 2013;3(2):65 144 95

První linie léčby s trastuzumabem Pertuzumab, trastuzumab a je vhodný režim pro nemocné zatím neléčené pro metastatické HER2-dependentní onemocnění. V červnu 2012 dostal pertuzumab doporučení FDA (Food and Drug Administration) právě v této indikaci 20 a v březnu 2013 stejné doporučení od EMA (European Medicines Agency) pro indikaci v Evropě. Účinnost pertuzumabu byla ověřena ve studii III. fáze CLEOPATRA s 808 nemocnými s HER2+ metastatickým karcinomem prsu, přičemž asi 90 % těchto pacientek neabsolvovalo předchozí anti-her2 léčbu. Pacientky byly léčeny trastuzumabem (8 mg/kg nasycovací dávka a poté 6 mg/kg i. v.) a em (75 mg/m 2 i. v.) a randomizovány do ramene s pertuzumabem (840 mg nasycovací dávka a poté 420 mg) a ramene s placebem podávaným 1x za 21 dní až obrázek 6 Stratifikace jednotlivých skupin a celkové přežití obrázek 4 Doba do progrese studie CLEOPATRA tabulka 1 Nežádoucí účinky (všech stupňů) s incidencí 25 % nebo s rozdílem mezi rameny 5 % (Podle 22) obrázek 5 Celková doba přežití (OS) studie CLEOPATRA Nežádoucí účinek Placebo + Pertuzumab + Průjem 191 (48,2 %) 278 (68,1 %) Alopecie 240 (60,6 %) 248 (60,8 %) Neutropenie 197 (49,7 %) 216 (52,9 %) Nauzea 168 (42,4 %) 179 (43,9 %) Únava 148 (37,4 %) 155 (38 %) Rash 95 (24,0 %) 149 (36,5 %) Pokles chuti k jídlu 105 (26,5 %) 121 (29,7 %) Zánět sliznic 79 (19,9 %) 112 (27,5 %) Astenie 121 (30,6 %) 110 (27,0 %) Zvracení 97 (24,5 %) 104 (25,5 %) Periferní otoky 122 (30,8 %) 101 (24,8 %) Pruritus 40 (10,1 %) 68 (16,7 %) Zácpa 101 (25,5 %) 63 (15,4 %) Febrilní neutropenie 30 (7,6 %) 56 (13,7 %) Suchá kůže 23 (5,8 %) 44 (10,8 %) Zvýrazněny jsou nežádoucí účinky s incidencí o 5 % vyšší 96 www.farmakoterapia.sk

profily liekov tabulka 2 Kardiotoxicita v obou ramenech studie CLEOPATRA (Podle 22) Počet příhod Placebo + Pertuzumab + Květen 2011 (n = 397) Květen 2012 Květen 2011 (n = 407) Květen 2012 Systolická dysfunkce LK (všechny stupně) 33 (8,3 %) 34 (8,6 %) 18 (4,4 %) 22 (5,4 %) Symptomatická systolická dysfunkce LK 7 (1,8 %) 7 (1,8 %) 4 (1,0 %) 5 (1,2 %) Pokles ejekční frakce LK na < 50 % 25/379 (6,6 %) 28/378 (7,4 %) 15/393 (3,8 %) 18/394 (4,6 %) a o 10 bodů Pokles ejekční frakce LK na 50 % 18/25 (72,0 %) 25/28 (89,3 %) 13/15 (86,7 %) 16/18 (88,9 %) do progrese nebo nežádoucích účinků. 21 Ve srovnání s placebem mělo přidání pertuzumabu při mediánu sledování 19 měsíců tento dopad: signifikantně zlepšovalo medián PSF (progression free survival) (19 vs. 12 měsíců, HR pro progresi nemoci: 0,62, 95% CI: 0,51 0,75) (obrázek 4). Objevil se trend k prodloužení celkového přežití (17 vs. 24 % zemřelo; HR pro mortalitu: 0,64, 95% CI: 0,47 0,88) (obrázek 5, 6). Signifikantní byl i rozdíl v celkové odpovědi (80 vs. 69 %). Co se týče nežádoucích účinků, častý byl průjem (67 vs. 46 %), neutropenie (53 vs. 50 %), vyrážka (34 vs. 24 %), záněty sliznic (27 vs. 20 %), závažné (G 3 4) febrilní neutropenie (14 vs. 8 %) a suchost kůže (10 vs. 4 %) (tabulka 1). Kombinace s pertuzumabem neprokázala vyšší kardiotoxicitu (1 vs. 2 %) (tabulka 2). Přínos v rámci přežití prokázalo delší sledování 22 (tabulka 3). Rozdíl v mediánu celkového přežití byl 5,1 měsíce ve prospěch ramene s pertuzumabem. Přesto nebyly zaznamenány žádné nepříznivé signály týkající se bezpečnosti a toxicity léku. Kombinace trastuzumab, pertuzumab a se tedy jeví jako optimální kombinace pro 1. linii léčby nemocných s metastatickým HER2+ karcinomem prsu, zvlášť pokud nebyly léčeny anti-her2 terapií v adjuvanci. tabulka 3 Příčiny úmrtí ve studii CLEOPATRA (Podle 22) Druhá linie léčby Placebo + Pertuzumab + Celkem 152 (38,4 %) 113 (27,7 %) Progrese nemoci 136 (34,3 %) 100 (24,5 %) Febrilní neutropenie 5 (1,3 %) 5 (1,2 %) nebo infekce Jiné nebo neznámé příčiny 13 (3,3 %) 11 (2,7 %) Omezená, ale slibná data, která jsou dostupná pro kombinační léčbu trastuzumab s pertuzumabem v této indikaci, vycházejí ze studie s 66 nemocnými léčenými pro metastatické onemocnění HER2+ karcinomu prsu v 1. linii antracykliny nebo trastuzumabem s taxany, u kterých byl ve 2. linii použit trastuzumab s pertuzumabem. 19 Objektivní odpověď byla 24 % včetně kompletní remise u 5 nemocných. Medián PFS (progression-free survival doba do progrese onemocnění) byl 5,5 měsíce. Přitom byla zaznamenána minimální kardiotoxicita. Celkové přežití nebylo uvedeno. V jiné studii s 29 nemocnými po progresi na trastuzumabu byl indikován samotný pertuzumab, 17 nemocných pokračovalo kombinací pertuzumab a trastuzumab. Při monoterapii byla ORR 3 % a medián PFS 7 týdnů. Ty nemocné, které byly léčeny trastuzumabem s pertuzumabem, měly ORR 18 % a medián PFS 17 týdnů. 23 Tato studie podporuje indikaci kombinační léčby pertuzumab s trastuzumabem ve 2. linii léčby a prokázala, že pertuzumab je mnohem účinnější právě v kombinaci s trastuzumabem než samotný. Tuto hypotézu by měla ověřit probíhající studie PHEREXA. Neoadjuvantní podání Studie NEOSPHERE hodnotila neoadjuvantní léčbu em v kombinaci s trastuzumabem nebo s pertuzumabem nebo s trastuzumabem + pertuzumabem. Poslední rameno hodnotilo samotnou cílenou léčbu pertuzumab. Četnost úplných patologických odpovědí (pcr) byla při kombinaci chemoterapie s jednou protilátkou podobná (29 % při kombinaci s trastuzumabem, 24 % při kombinaci s pertuzumabem), při trojkombinaci byly významně vyšší (45,8 %). Účinná byla i léčba samotnými protilátkami (pcr 16,8 %). 24 Podávání pertuzumabu Pertuzumab se podává ve formě nitrožilní infuze (250 ml fyziologického roztoku), první infuze má trvat 60 minut, další při dobré snášenlivosti 30 minut. Doporučuje se aplikovat nejprve obě protilátky (v libovolném pořadí) s intervalem 30 60 minut mezi oběma (období sledování pro případnou reakci přecitlivělosti) a následně. Probíhá studie hodnotící bezpečnost souběžného podání obou protilátek v jedné infuzi. Pertuzumab nemá být podáván v roztoku glukózy. Doporučení Nemocné s HER2+ karcinomem prsu jsou indikovány v 1. linii léčby metastatického karcinomu prsu k cílené anti-her2 terapii (stupeň 1A). Pro pacientky se současnou expresí HER2-neu antigenu a hormonální pozitivitou, které nemají postiženy generali- 2013;3(2):65 144 97

zací viscerální orgány a progredují pomalu, je preferována kombinace anti-her2 léčby s hormonoterapií před kombinací s chemoterapií (grade 2C). Všechny ostatní nemocné jsou indikovány v 1. linii k trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií (stupeň 2C). Doporučena je kombinace s paclitaxelem nebo em (stupeň 2C). Racionální alternativy potom představuje kombinace s jinou chemoterapií (vinorelbin, capecitabin, platinové režimy nebo gemcitabin). Zvlášť účinná je kombinace trastuzumabu s pertuzumabem. Do budoucna by se mohla stát, vzhledem k významnému prodloužení doby do progrese a příznivému ovlivnění přežití, standardem léčby 1. linie. Nemocným, které progredovaly po adjuvantním podání trastuzumabu nebo selhaly na trastuzumabu v 1. linii, se doporučuje pokračovat v anti-her2 terapii v jiné podobě. Tomuto požadavku by vyhovovala nejlépe právě kombinace trastuzumabu s pertuzumabem. Pro tyto nemocné bude přicházet v úvahu také léčba T-DM1 (stupeň 2B). Protože ale T-DM1 není zatím k dispozici, je rozumnou alternativou léčba trastuzumabem s chemoterapií, s lapatinibem nebo lapatinib v kombinaci s chemoterapií. Rozvíjející se možnosti léčby zhoubných nádorů přinášející naději na uzdravení nebo prodloužení celkového přežití se v onkologii objevují velmi nerovnoměrně vzhledem k jednotlivým nádorovým diagnózám. U HER2+ karcinomu prsu se v poslední době objevila řada cílených léků, které zcela proměnily prognózu nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Pertuzumab by mohl, podle výsledků klinických studií, ovlivnit jejich osud zcela zásadně. Literatura 1 Tevaarwerk AJ, Gray RJ, Schneider BP, et al. Survival in patients with metastatic recurrent breast cancer after adjuvant chemotherapy: little evidence of improvement over the past 30 years. Cancer 2013;119:1140. 2 Chia SK, Speers CH, D'yachkova Y, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007;110:973. 3 Gennari A, Conte P, Rosso R, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005;104:1742. 4 Dafni U, Grimani I, Xyrafas A, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat 2010;119:621. 5 Pagani O, Senkus E, Wood W, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst 2010;102:456. 6 Beslija S, Bonneterre J, Burstein HJ, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2009;20:1771. 7 Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol 2010;28:92. 8 Yip AY, Tse LA, Ong EY, et al. Survival benefits from lapatinib therapy in women with HER2-overexpressing breast cancer: a systematic review. Anticancer Drugs 2010;21:487. 9 McKeage K, Perry CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs 2002;62:209. 10 Harris CA, Ward RL, Dobbins TA, et al. The efficacy of HER2- -targeted agents in metastatic breast cancer: a meta-analysis. Ann Oncol 2011;22:1308. 11 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-her2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17:2639. 12 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783. 13 Mass RD, Press MF, Anderson S, et al. Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Clin Breast Cancer 2005;6:240. 14 Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 2008;26:1642. 15 Burstein HJ, Storniolo AM, Franco S, et al. A phase II study of lapatinib monotherapy in chemotherapy-refractory HER2- -positive and HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2008;19:1068. 16 Krell J, James CR, Shah D, et al. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer relapsing post- -adjuvant trastuzumab: pattern of recurrence, treatment and outcome. Clin Breast Cancer 2011;11:153. 17 Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317. 18 Agus DB, Akita RW, Fox WD, et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2002;2:127. 19 Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138. 20 FDA approves Perjeta for type of late-stage breast cancer. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/ PressAnnouncements/ucm307549.htm (Accessed on June 09, 2012). 21 Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109. 22 Swain SM, Kim SB, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461. 23 Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012;30:1594. 24 Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25 32. 98 www.farmakoterapia.sk