Léčba RS v dětském věku a potenciální gravidita Radomír Taláb, Hradec Králové, ČR 1
RS v dětském věku Správné chápání vzniku a vývoje roztroušené sklerózy (RS) v posledních 40 letech nová éra diagnostiky s magnetickou rezonancí, nové neuroimunologické, molekulárně genetické a biochemické techniky přispěly k potvrzení existence diagnózy RS u dětí Mezinárodní skupina expertů zabývajících se dětskou RS (International Pediatric MS Study Group IPMSSG) na svém summitu v březnu 2013 nedoporučila standardizaci aplikace výsledků klinických studií u dospělých na děti s RS. IPMSSG konstatovala absenci informací získaných z klinických studií u dětí a podpořila možnost realizace klinických studií u dětí s RS s přesně definovaným designem a se souhlasem autorit (FDA a EMA), kliniků a 2 rodičů.
RS v dětském věku historie/klasifikace Historie: 1896 (Eichhorst) 1. záznam RS u 8letého chlapce 1922 (Wechsler) a 1965 (Schumacher) Klasifikace: 1993 (Hanefeld & Bauer): časná infantilní (early infantile MS = EIMS) vznik mezi prvním až pátým rokem života pozdní infantilní (delayed infantile MS= DIMS) se začátkem vzniku mezi pátým až desátým rokem života juvenilni (juvenile MS=JMS) začínající mezi desátým až šestnáctým rokem. 2006 (Menkes et.al.) infantilní - IMS s horní věkovou hranicí 10-12 let juvenilní - JMS 10/12 18 let Specifika: demografická, geografická, životní prostředí shodná s D důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněny rozdíly v patogenezi expozice viry, stav vitaminu D, kouření ataka předchází potencionální graviditu 3
RS v dětském věku frekvence/prevalence Frekvence RS začínající v časném dětském věku je nízká a počítána asi kolem 0,2-0,7 % všech RS. odhad celkem dětí s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.) (vlastní soubor 41/1800 = 2.2%) prevalence EIMS 0.40-1.4/100 000 JMS 1.35-2.5/100 000 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce Referovaná prevalence RS dětského věku je diferentní v různých zemích. Je relativně vyšší v Severní Evropě, v USA a Kanadě, méně případů je pak v Indii, Číně, Japonsku a Africe. 4
Soubor dětí s RS(1997-2011) Děti dg. RS Počet(%) Věk(Ø)- Věk (m) (25;75%) IMS(<12) 6 (14,6) 10 (6-12) 10.5 8,3; 12 JMS(>12) 35 (85,4) 15,6 (13-17,5) 16 15; 17 Celkem 41 14,8 (6-17,5) 16 13; 16,7 Děti dg. RS Počet (%) Věk(Ø)- Věk (m) (25;75%) Chlapci 10 (24,4) 15,5 (9-17,5) 17 14,5; 17 Dívky 31 (75,6) 14,6 (6-17,5) 15 13; 16 Celkem 41 14,8 (6-17,5) 16 13; 16,7 5
RS v dětském věku - etiopatogenéza primárně zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS pravděpodobně významnější vliv faktorů environmentálních vycházejících částečně z distribuce RS dokazuje to izolace virových proteinů a genomového materiálu z mozku dětí s RS viry, které se pravděpodobně vztahují k RS, se řadí kromě EBV, herpes virus typ 6, paramyxovirus a retrovirus recentně byly objeveny lidské endogenní retroviry (HERV)-W, jejichž extracelulární částice se označují jako HSRV a jsou spojovány s RS rovněž nález HSRV v likvoru odpovídá stupni zánětu v CNS a mohl by být používán jako prognostický marker 6časné fáze RS, tedy v dětském Škola SM věku Štrbské pleso
RS v dětském věku rizikové faktory časná virová infekce EBV skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS) titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb zkřížená reakce s myelinovými antigeny vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase latentní EBV EBV útočiště shluky B-bb. na meningách exprimují markery latentní EBV infekce reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách vakcinace hepatitis B & tetanus postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno možnost nárůstu s věkem (francouzská populace) kouření - u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví stav vitaminu D u 61% nemocných RS + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde expozice UV záření Skandinávie, Skotsko, Velká Británie 7
RS v dětském věku rizikové faktory rizikové faktory & CIS (Σ 41-31F/10M) Faktor < 12 let > 12 let Celkem 1 infekce 3(50%) 18(51,4%) 21(51,2%) 2 stres 0 6(17,1%) 6(14,6%) 3 fyz. zátěž 0 1(2,9%) 1(2,4%) 4 ostatní 3(50%) 10(28,6%) 13(31,7%) -celkem infekce u dětí d 6(51,2%) rizikový 35 faktor vzniku 41CIS - ostatní vakcinace nejsou přímép důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka) 8
RS v dětském věku - CIS multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM KIDMUS (47%) 29% ADEM-like nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS) 18% CIS nová ataka = definitivní dg. RS Konverze - CD MS <18 let = agresivita CIS nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně 9
RS v dětském věku prediktory aktivity/prognózy děti s CIS čas 2.ataka monofokáln lní vs multifokáln lní léze mozku a míchym léze CC a solitárn rní jasné léze - vstupní MR prediktory 2. ataky Sub-soubor děti Počet Interval (M) 25%;75% Min-max( ) Σ s 2. atakou 35 10 4;19 2-40 IMS 4 13,5 2,25;32,25 2-40 JMS 31 10 5;19 2-40 M 9 19 6;35,5 3-40 F 26 9,5 3,75;13 2-35 Monofokální 11 12 9;19 4-34 Multifokální 24 8 3;20,5 2-40 Léčba ano 22 10 4;23,75 2-40 Léčba ne 13 9 4;17 2-35 10
RS v dětském věku - léčba Děti F/M = 3:1 dívky - krátký interval konverze CIS Časná léčba akutní léčba relapsu IVMP (10-30mg/kg), PE, IVIG dlouhodobá DMD: I. linie, II. linie off label Cíl: redukce relaps/rate, redukce disability, redukce konverze: CIS CD MS; R/R MS SP MS dívky AE potencionální gravidita léčebná volba Balance rizik: progrese MS vs gravidita AE(SAE) 11
RS v dětském věku - léčba léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS off-label indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) CD MS do 2 let CIS od r. 2008 indikace shodná u dětí s RS Soubor(d) CD MS GA IFN-β-1a IFN-β-1b 0 Switch 41 35 22 11 1 1 7 12
Tolerance a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. Therapeutic Strategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010) Nežádoucí účinky Děti s RS Dospělí s RS Flu-like syndrom 8-71% 47% Reakce v místě inj. 7-75% 61% Bolesti hlavy 8-28% 50% Bolesti ve svalech 5-17% 25% Únava 3-6% 18% Nauzea 3-10% 32% Elevace jaterních enz. 6-33% 0% Dysfunkce št.žl. 8% 0% léčba DMD (GA, IFN-β) ) velmi dobře e tolerována IFN-β 1x flu-like, like, 2x lokáln lní erytém; GA 1x nekonst. lokáln lní reakce 0 dětíd souboru switch z důvodu d intolerance 7 dětíd switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby l (NTB) monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚN nepozorovány ny 13
Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS off-label switch do 2. linie = eskalace natalizumab (NTB) FDA pouze pro D mitoxantron (MiTX) fingolimod data 0 -? indikace nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) agresivita RS (klinika + MR) převažují rizika RS 7 dětí d (5F, 2M), 5 děti d <18 let, 2 děti d >18 let 5 dětí d <18 let: 3 (F) DMD NTB 2 (M) NTB 14
BUR 15 let M0 senzitivní,pyramidová, mozečková symptom. (EDSS=3.5) MR mozek, CSF, SSEP IVMP+taper EDSS-1.0 M3 aktivita MR mozek IVMP M4 DMD(IFNβ-1a i.m.)+ivig(15.0g) M8 relaps (EDSS=3.5) IVMP M9 relaps (EDSS=3.5) M10 eskalace NTB(300 mg) M22 12x NTB EDSS=2.0; MR regrese; relaps 0; anti- JCV negat. 46 infuzí NTB pokračuje potencionální gravidita 15
BUR-15 let 16
HAN 13 let 12 let - vakcinace VARILRIX 13 let vakcinace ENGERIX za 4 dny M0 centr. vestibull. a cerebell. symptom. (EDSS=2.5) MR mozek, CSF,VEP + CIS IVMP+taper (EDSS=1.5) M10 relaps (EDSS=2.5) IVMP+taper M16 aktivita MR IVMP+AZA (EDSS=1.5) M24 relaps DMD (GA)+AZA M36 relaps (EDSS=3.0) IVMP (EDSS=1.5) M47 relaps (24M GA+AZA) IVMP+taper M53 eskalace NTB (300mg IV) EDSS=1.5; MR regrese; relaps0; anti-jcv negat. 32 infuzí NTB pokračuje potencionální gravidita 17
Han 13 let 18
Dvo 12 let dg. CD MS 5 atak do 12 měs.: m klinicky multifokáln lní sy s nárůstem n reziduáln lní disability MR diseminace v prostoru a čase+aktivita CSF - OCB; VEP +; terapie ataky: IVMP (6x), PE (1x - 5) EDSS=1.0 terapie DMD: 11.M - 32.M GA progrese - switch-in in (DMD) EDSS=3.5 od 33.M R 22 od 6. M AZA od 7. M IVIG (cyklus 9x) od 18. M IVIG (indikace MS + hypogamagl. IgG) terapie eskalace 15 atak/36.m progrese disability (EDSS=3.5) hranice invalidity MR diseminace v prostoru a čase s progresí NTB (300mg i.v.) EDSS=1.5; MR regrese; relaps0; N EDSS=1.5; MR regrese; relaps0; NÚ 0; anti-jcv neg. 58 infuzí NTB pokračuje potencionální gravidita 19
Dvo 12 let 20
Závěr u dětí je poměr F/M 3:1 dívky agresivnější průběh konverze CIS CD MS (m=10 M) volba I. linie potencionální gravidita=dívky GA IFN-β spontánní aborty než GA Riziko RS progrese determinuje volbu eskalace bez zřetele na potenciální graviditu relaps/rate; aktivita MR; neúčinnost DMD ev. kombinované terapie (IVIG, PE, IS) eskalace NTB (fingolimod u dětí? ++ anti-jcv) 21
DĚKUJI ZA POZORNOST! 22