Biochemie myokardu, biochemie plic Karel Kotaška
Kardiomyocyt Svazky myofibril obsahující myofilamenta. Myofibrily tvoří cca 45 60 % objemu. Sarkomera hlavní funkční část kardiomyocytu místo, kde probíhá svalová kontrakce Vzdálenost mezi Z liniemi je v lidském kardiomyocytu cca 1.6 2.2μm http://www.cardio-research.com/cardiomyocytes
Svalová kontrakce v kardiomyocytu
Polarizace a repolarizace srdečního svalu
Mechanismus svalové kontrakce v kardiomyocytu
Regulace srdeční kontrakce
Myosinkináza (MLCK) jako regulátor kontrakce hladkého svalstva
Regulace kontrakce hladkého svalstva
Procesy, které vyžadují energii Kardiomyocyt myofibrilární aktin-myosin ATPasa proces kontrakce a relaxace Ca 2+ ATPasa v sarkoplasmatickém retikulu Na + /K + ATPasa v sarkolemě udržení membránového potenciálu Anabolické reakce a signální procesy Kreatinfosfát syntéza ATP kreatinkinázovou reakcí Kreatinfosfát + ADP + H + kreatin + ATP Kreatinkinázová reakce dočasné udržení vysoké hladiny ATP, nízké ADP přenos vysokoenergetického fosfátu z místa syntézy do místa spotřeby (CKmi a CK cytoplasmatická)
Specifičnost metabolismu myokardu Srdce je jedním z nejaktivnějších orgánů v těle. 100 000 kontrakcí za den (při TF = 70/min). spotřebuje se asi 15 % denního energetického výdeje těla. Denně se v srdci nasyntetizuje (recykluje) asi 6 kg ATP, tedy 20-30x více, než srdce samo váží. Funkce myokardu závisí na velmi jemné rovnováze mezi srdeční prací a energií, kterou musí myokard získat ze syntetických reakcí, které převádí do energeticky bohaté fosfátové vazby. Udržuje se tak plynulá návaznost mezi excitací a kontrakcí.
Specifičnost metabolismu Vysoká spotřeba kyslíku myokardu Pro zachování vysokého srdečního výkonu je metabolismus uzpůsoben tak, aby oxidativní fosforylací produkoval maximální množství ATP. Za bazálních aerobních podmínek: 60% energie pochází z volných mastných kyselin a triacylglycerolů, 35% ze sacharidů, 5% z aminokyselin a ketolátek.
Specifičnost metabolismu myokardu Mitochondriální dýchací řetězec produkuje více než 90% energie. Mitochondrie zaujímají v kardiomyocytu ~30% celkového prostoru. > 95% ATP pochází z oxidativní fosforylace v mitochondriích ~ 60-70% ATP se hydrolyzuje při svalové kontrakci ~ 30-40% ATP spotřebují Ca 2+ -ATPasa v sarkoplasmatickém retikulu a ostatní iontové pumpy.
Přehled metabolických drah v myokardu
Metabolismus sacharidů Zdravé srdce - ~ 60-90% acetyl-coa pochází z b-oxidace, 10 40% z glykolýzy. Zdravé srdce metabolizuje laktát jen v případě téměř maximálního výkonu nebo za ischemie (zrychlení glykolýzy v důsledku nedostatečné oxidace pyruvátu). transport laktátu do myocytu pomocí transportéru pro monokarboxylové kyseliny (MCT-1) Substráty pro glykolytickou dráhu (glukosa a glykogen) pocházejí z exogenních zdrojů.
Metabolismus sacharidů Transport glukosy do buňky srdečního svalu je regulován transmembránovým glukosovým gradientem a množstvím glukosových transportérů v sarkolemě GLUT-4 (v menší míře GLUT-1). Glukosové transportéry se přemisťují z intracelulárních vesikulů do sarkolemy stimuluje insulin, zvýšená srdeční práce, ischemie. Hotovost glykogenu v srdeční svalovině ~30 mmol/g vlhké tkáně. Hotovost glykogenu v kosterní svalovině ~150 mmol/g vlhké tkáně.
Metabolismus sacharidů Stimulace insulinem, zvyšující se srdeční práce, ischemie transport glukosy do buněk, rychlost jejího vychytávání. V glykolytické dráze se glukosa 6- fosfát a NAD + přeměňuje na pyruvát a NADH. Vzniknou 2 mol ATP /1 molekulu glukosy. Pyruvát a NADH do mitochondriální matrix tvorba CO 2 a NAD + - kompletní aerobní oxidativní glykolýza 36 ATP/ /1 molekulu glukosy. http://www.nature.com/nrc/journal/v4/n11/fig_tab/nrc1478_f1.html
Metabolismus sacharidů Přesun redukovaných ekvivalentů do mitochondrií http://themedicalbiochemistrypage.org/
Metabolismus sacharidů Fosfofruktokinasa-1 (PFK-1) klíčový regulační enzym glykolýzy katalýza ireverzibilního kroku tvorba fruktosa 1,6-bisfosfátu (F1,6BP) za spotřeby 1 mol ATP. PFK-1 je aktivována ADP, AMP a Pi, inhibována ATP a poklesem ph (míra inhibice [H + ] závisí na hladině ATP). PFK-1 stimuluje také fruktosa 2,6-bisfosfát (F2,6PB) F2,6BP je tvořen z fruktosa 6-fosfátu bifunkčním enzymem fosfofrukto-kinasou- 2/fruktosa-2,6-bisfotatasou (PFK-2). F2,6BP zvyšuje afinitu PFK-1 k F6P W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005
Glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenasa (GAPDH) přeměna glyceraldehyd-3- fosfátu na 1,3-difosfoglycerát za vzniku NADH+H +. GAPDH - + NAD + NADH+H GAPDH jeden z hlavních regulačních mechanismů inhibice zvýšenou konc. NADH+H + v cytoplasmě a aktivace zvýšenou konc. NAD +. Při ischemii dochází k akumulaci NADH+H + a laktátu v cytoplasmě a tím k inhibici GAPDH. Enzymy glykolýzy lokalizace kolem sarkoplasmatického retikula a sarkolemy, jen asi 10% glykolýzy probíhá v cytoplasmě.
Metabolismus sacharidů pyruvát v mitochondrii: dekarboxylace a oxidace pyruvátdehydrogenasou (PDH) na acetyl CoA, nebo karboxylace pyruvátkarboxylasou na oxalacetát, případně redukce na laktát. Regulace aktivity PDH je zásadní pro řízení celého glukosového metabolismu. Adrenergní stimulace Ca 2+ v cytosolu a v mitochondriích aktivace PDH oxidace pyruvátu zvýší se srdeční činnost. Zvýšená rychlost oxidace mastných kyselin PDH inhibuje, tím se snižuje oxidace glukosy a pyruvátu.
Metabolismus mastných kyselin FAT/CD36 - translokáza mastných kyselin, FABPpm - proteinem vázajícím mastné kyseliny FACS - syntasa acyl-coa mastných kyselin, CPT-I - karnitinpalmitoyltransferasa-i CAT karnitinacyltranslokasa, CPT-II - karnitinpalmitoyltransferasa-ii Malonyl-CoA velmi silně inhibuje CPT-I (na cytosolické straně). CPT-I má dvě izoformy: jaterní CPT-1a a CPT-Tb v srdci CPT-1b je 30krát více senzitivní k inhibici malonylem-coa.
Vzájemná regulace mezi oxidací mastných kyselin a metabolismem sacharidů Hlavní fyziologický regulační mechanismus toku a rychlosti oxidace glukosy přes PDH v srdci je oxidace mastných kyselin. PDH inhibuje vysoká rychlost oxidace mastných kyselin zvýšením mitochondriálního poměru acetyl-coa/volný CoA a NADH/NAD + aktivuje se PDH kinasa. Inhibice oxidace mastných kyselin zvyšuje absorpci glukosy a laktátu a jejich oxidaci.
Metabolismus laktátu Za anaerobních podmínek (ischémie) se pyruvát redukuje na laktát anaerobní glykolýza. Laktát se uvolňuje přes specifický transportér MCT do krve. MCT má zásadní význam pro regulaci a udržování intracelulárního ph (odstraňuje také protony vzniklé během glykolýzy). Během hladovění se laktát mění zpět na pyruvát. Oxidace 1 mol laktátu na pyruvát NAD + se redukuje na NADH a vzniknou 3 mol ATP pyruvát se aerobně metabolizuje v citrátovém cyklu za vzniku 14 mol ATP.
Metabolismus ketolátek Srdce během hladovění nebo špatně léčeného diabetu využívá a oxiduje ketolátky (bhydroxybutyrát a acetoacetát). Málo insulinu a vysoká hladina mastných kyselin ketolátky. Ketolátky jsou pak pro srdce hlavním substrátem. Ketolátky inhibují PDH a b-oxidaci.
PPARa - regulace PPARa (peroxisome proliferator-activated receptor-a) jaderné receptory mastných kyselin Váže se na responsivní elementy a stimuluje transkripci genů oxidace či syntézu lipidů PPARα reguluje expresi genů účastnících se oxidace lipidů (hlavně v srdci, játrech, svalech) Vysoká exprese v tkáních s intenzivní β-oxidací: játra, srdce, kosterní sval, ledviny, hnědý tuk Exprese se zvyšuje během hladovění a stresu (tj. při stimulaci uvolňování FA z tukové tkáně) Funkce: regulace transkripce genů pro proteiny: - příjmu FA do buněk - aktivace FA - β-oxidace FA stimuluje hlavně peroxisomální β-oxidaci, v menší míře i mitochondriální
Energetická bilance ve zdravém myokardu
Srdeční sval a ischemie Okluse koronární artérie ischemie výrazná změna struktury buněk, chemismu a jejich funkcí ztráta kontraktilní funkce arytmie smrt buněk Pokles poměru ATP/ADP, hromadění AMP, P i, produkty metabolismu nejsou odstraňovány (laktát). Rychlý pokles kreatinfosfátu kreatinkinasa + ADP fosforylace ADP ATP (jen krátkodobý mechanismus, nekompenzuje sníženou produkci ATP v mitochondriích)
Srdeční sval a ischemie Již mírná ischemie snižuje koncentraci ATP a kreatinfosfátu, zvyšuje hladinu anorganického fosfátu aktivace glykolýzy (potřeba glukosy z krevního řečiště do srdečních buněk) zvýšení koncentrace pyruvátu přeměna LDH na laktát. Delší ischemie hromadění substrátů (laktát, NADH + a H + ) zpomalení glykolýzy na úrovni fosfofruktokinasy a glyceraldehyd-3-dehydrogenasy.
Metabolismus v myokardu při různých stavech
Časový sled klíčových změn v kardiomyocytech při akutní ischemii Změna Nástup deplece ATP Čas Několik sekund Ztráta kontraktility Snížení ATP: - na 50 % - na 10 % Nekróza kardiomyocytu Mikrovaskulární poškození Do 2 min 10 min 40 min 20-40 min po 1 hod
Hypertrofie myokardu Oxidace MK je alterována Pokles ATP Srdeční ischemie Kompenzovaná hypertrofie myokardu Anapleróza a jiné metabolické cykly negenerující ATP pentose hexosamine Doenst et al., Circ Res 2013 ROS a mitochondriální postižení
Souhrn metabolismu selhávajícího srdce
Hypertrofie myokardu - Hypertrofie myokardu je kompenzační mechanismus (adaptace) způsobený přetížením. - Trvale zvýšená srdeční práce navozuje zvětšení rozměru kardiomyocytu (přidání sarkomer a kontraktilního aparátu), takže kardiomyocyt se zvětší z normálních 15 mm na 25 mm (kardiomyocyty dospělých jedinců se nemohou dělit). - Počáteční adaptační hypertrofie se při dalším přetěžování mění v patologický stav navozující selhávání srdeční činnosti. - Dochází k reexpresi genů pro fetální isoformy kontraktilního aparátu, které nemají stejnou funkčnost jako isoformy dospělých.
Biochemická podstata reperfuze Mo Yin Mok & Chak Sing Lau Nature Reviews Rheumatology 6, 430-434 (July 2010) doi:10.1038/nrrheum.2010.65
Patobiochemie reperfuze
Akutní vs chronická reperfuze
Hlavní metabolické děje tvorby ROS v kardiomyocytu Yang et al. Circ Res 2015
Oxidativní fosforylace a tvorba ROS v mitochondriích
ADP jako hlavní mitochondriální regulátor produkce ROS mitochondrial calcium channels Mitochondrial permeability transition pore Sokolova N, Pan S, PSrovazza S, Beutner G, Vendelin M, Birkedal R, Sheu SS PLoS ONE 2013;8(12):e83214
Energetická bilance reperfuze myokardu
Regulační systémy
Reviews: Literatura W.C. Stanley, F.A. Recchia, G.D. Lopaschuk: Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev. 85:1093-1129, 2005 CH. Depré, M.H. Rider, L. Hue: Mechanism of control of heart glycolysis. Eur. J. Biochem. 258:277-290, 1998 R. Ventura-Clapier, A. Garnier, V. Veksler: Energy metabolism in heart failure. J. Physiol. 555:1-13, 2003 Mudd, JO and Kass DA.: Tackling heart failure in the twenty-first century. Nature, Vol 451(21 February): 919-928, 2008. Yang, KC et al.: Mechanisms of Sudden Cardiac Death Oxidants and Metabolism. Circ Res. 116:1937-1955, 2015 Doenst, T et al.: Cardiac Metabolism in Heart Failure - Implications Beyond ATP Production, Circ Res. 113:709-724, 2013.
BIOCHEMIE PLIC
Složení plic 1. Alveolární makrofágy 2. Alveolární pneumocyty typu II 3. Alveolární fibroblasty 4. Kapiláry s vrstvou endotelu a erytrocyty 5. Alveolární pneumocyty typu I CB Stavební proteiny lamel Endo endocytóza Exo exocytóza GB Golgi aparát LB lamelární tělíska mito mitochondrie MVB multivesikuly N jádra alveolárních pmeumocytů AT II TM tubulární myelin SM monovrstva surfaktantu
Produkují: surfaktant Inaktivují: ROS Aktivují: PLÍCE kolagen + elastin hlen (mukolpolysacharidy + IgA) kininy (hydrolýza peptidové vazby u bradykininu kininasou II) serotonin (z oběhu aktivním transportem přes endotelium, rychlé odbourávání MAO, žírné buňky) noradrenalin acetylcholin angiotensin
Intermediární metabolismus plic Primární fyziologická role plic udržovat intermediární metabolismus orgánů - O 2, CO 2 O 2 a jeho využití: stejný jako u jiných orgánů mitochondriální cytochromoxidasa redukce kyslíku na H 2 O a produkci ATP různé oxidasy se smíšenou funkcí a transferasy přenášející O 2. významná funkce - hydroxylace xenobiotik a endogenních substrátů jako mastné kyseliny pomocí cytochromu P450 v endoplasmatickém retikulu.
Intermediární metabolismus plic Významné dráhy dependentní na O 2 syntéza eikosanoidů (lipoxygenasa a cykloxygenasa), hydroxylace prolinu a lysinu (prolyl a lysylhydroxylasa) pro pojivovou tkáň, oxidace aminů jako 5-hydroxytriptamin, noradrenalin (MAO a aldehydoxidasa), respirační vzplanutí (NADPH-oxidasa makrofágy, neutrofily), oxidace hypoxanthinu (xanthinoxidasa), různé reakce v peroxisomech (urátoxidasa).
Intermediární metabolismus plic Glukosa Hlavní substrát, uhlíková kostra se přemění: 20% na CO 2 z toho 75% produkce CO 2 z mitochondriální dekarboxylace pyruvátu a z TCA, 25% pentosové dráhy 30% inkoporace do proteinů, nukleových kyselin, glykogenu a dalších makromolekul (18%), polysacharidy (5%) zbytek ~ 50% se odvádí jako laktát (43%), pyruvát (5%).
Intermediární metabolismus plic Proč je tak relativně velká produkce laktátu? Proč je omezená dráha TCA? V plicích je víc buněk, které mají málo mitochondrií nebo některé mitochondriální enzymy chybí.
Intermediární metabolismus plic Využití dalších substrátů: fruktosa jako alternativní hexosa laktát pyruvát glycerol přeměna na glycerol-3-fosfát (glycerol kinasa) mastné kyseliny (palmitát) biosyntéza komplexních lipidů, ale mohou být metabolizovány až na CO 2
Intermediární metabolismus plic Tvorba redukujících ekvivalentů NADH gykolýza (1,3-bisfosfoglycerát glyceraldehyd-3-fosfát), reakce pyruvátdehydrogenasy, TCA. NADPH pentosofosfátová dráha - glukosa-6-fosfátdehydrogenasa (glukosa-6-fosfát 6-fosfoglukonlakton) a 6-fosfoglukonátdehydrogenasa (6-fosfogluklonát ribulosa-5- fosfát). NADH a NADPH využití v biosyntetických dráhách, NADPH jako kofaktor glutathionreduktasy při oxidačním stresu.
Surfaktant Lipoproteinový komplex snižující povrchové napětí syntéza alveolárními epitelovými buňkami typu II Hydrofilní a hydrofobní složka Hydrofilní složka směřuje dovnitř alveolu (extracelulární tekutina), hydrofóbní vně (vzduch)
Alveolus http://herkules.oulu.fi/isbn9514270584/html/c273.html
Složení surfaktantu Lyra, P.P.R; de Albuquerque Diniz, E.M. Clinics 62: 181, 2007
Fosfolipidy Nepolární část Polární hlava
Proteiny Syntéza epiteliální buňky SP-A a SP-D velké glykosylované proteiny ( SP- D má 355 AK) ve vodě rozpustné kolektiny, kalcium-dependentní, vázající cukry SP-B a SP-C malé peptidy (35 AK), vysoce hydrofobní schopnost snižovat povrchové napětí důležité pro rozprostření surfaktantu na povrchu alveolu
SP-A : tvorba tubulárního myelinu regulace vestavby fosfolipidů do monomolekulární vrstvy modulace absorpce a sekrece fosfolipidů buňkami typu II aktivace alveolárních makrofágů vazba a odstraňování bakterií a virů chemotaktická stimulace alveolárních makrofágů SP-D důležitá role v obraně proti patogenům SP-B a SP-C: zvyšování biofyzikálních vlastností surfaktantu podpora rychlého zabudování a molekulární rozvrstvení fosfolipidů v monomolekulární vrstvě Proteiny
Metabolismus surfaktantu Vrstva surfaktantu Alveolární buňky Tubulární myelin DPPC je syntetizován rer a přenesen do lamelárních tělísek spolu s SP-B a SP-C lamelární tělíska jsou zásobní a sekreční granula obklopená membránou fusují s plasmatickou membránou a vzniká tubulární myelin napínáním a kontrakcemi během respiračního cyklu se část TM dezorganizuje, reabsorbuje a recykluje, malá část se katabolizuje.
Lamelární tělíska a tubulární myelin Lamelární tělíska mají kyselé vnitřní prostředí a mají vysoký obsah vápníku. V alveolárním prostoru se transformují na trojrozměrnou síť - tubulární myelin. TM obsahuje asi ½ obsahu všech fosfolipidů v alveolu.
Vlastnosti surfaktantu - Jakmile je vyloučen do alveolárního prostoru, rychle vytvoří fosfolipidový film mezi vodnou fází a vzduchem (u novorozenců po prvním nadechnutí). - Snižuje povrchové napětí, když dojde při výdechu, k jeho stlačení (plíce nekolabují). - Proteiny surfaktantu působí jako obrana proti patogenům (rozpoznání a opsonizace bakteriálních, houbových, virových povrchových oligosacharidů). Změna vlastností surfaktantu během dechového cyklu: - na začátku exspirace velmi nízké povrchové napětí - na konci exspirace povrchové napětí vzroste (zabránění kolapsu plic)
Regulace tvorby surfaktantu napnutí alveolární stěny hyperventilace - hluboké dechy, zívání acetylcholin beta-agonisté kortikoidy - zralost novorozenců tyroxin
Syntéza plicních lipidů Substráty pro syntézu de novo glukóza a glykogen cholin, etanolamin, inositol glycerol-3-fosfát polární hlavy mastné kyseliny exogenní
Syntéza DPPC de novo Glukosa Glykogen glycerol-3-fosfát NAD + palmitoyl-coa NADH DHAP CoASH palmitoyl-g3p palmitoyl-coa cholin ATP CoASH dipalmitoylfosfatidová kyselina H 2 O P i dypalmitoylglycerol DPPC CMP fosfocholin CDP-cholin ADP CTP PP i
Fyzikální parametry ovlivňující metabolizmus surfaktantu Teplota a hydrostatický tlak udržení optimální fluidity/rigidity surfaktantu nesaturované fosfolipidy a cholesterol udržují optimální fluiditu při nízkých teplotách, SP-B a SP-C zvyšují fluiditu při vysokém tlaku Hypoxie indukce transkripčního faktoru HIF -1 transcription factor je zásadní pro rozvoj plic a produkci fosfolipidů ve fetálním období zvýšená aktivita sympatiku vede ke zvýšené biosyntéze lipidů prodloužená hypoxie s maternální anemií, hypertenzí a placentálním infarktem způsobuje růstovou reterdaci s postižením vývoje plic akutní hypoxie u dospělých ve vysokých výškách hemodynamické alterace surfaktantu, plicní hypertenze, a edém agregace surfaktantu na povrchu alveolů a porucha organizace spojená s nechopností tvořit stabilní vrstvu s násldnou těžkou deficiencí surfaktantu.
Ozon Fyzikální parametry ovlivňující metabolizmus surfaktantu zvýšený oxidační stres a poškození splic postižení syntézy surfaktantových fosfolipidů a ultrastrukturální aberace lamelárních tělísek, pokles aktivity Sp-A Oxid dusičitý (NO 2 ) indukce oxidativního postižení oxidace lipidů a postižení surfaktantu Oxid siřičitý (SO 2 ) H 2 SO 4 poškozuje epitelové části tkání postižení struktury a funkce AT-II buněk snížení syntézy plicního surfaktantu
Fyzikální parametry ovlivňující metabolizmus surfaktantu Aerosoly (slzný plyn -1- chlor acetofenon, detergenty) zánětlivé procesy, postižení alveolární membrány,destrukce surfaktantu, plicní edém detergenty snižují vaskulární permeability surfaktantu Arteficiální ventilace alterace homeostázy surfaktantu během dlouhotrvající léčby ARDS formace volných rdikálů postižení formace a agregace lipidů uvolnění prozánětlivých biomarkerů (TNFα, IL-6 and IL-10) a jejich interference se signálními cestami Kouř inhibice syntézy SP-A a SP-D proteinů v surfaktantu snížení poměru fospolipid/protein v BAL postižení struktury surfaktantu Prach redukce syntézy SP-A a SP-D v BAL alveolání proteinóza (Azbestózy, chlorid kademnatý)
Zánětlivé mediátory ovlivňující metabolizmus surfaktantu TNF-α, IL-1, IFN-γ, Endotelin -1 Postižení biosyntézy surfaktantu (TNF-α a endotelin, IL-1 ) NO zvýšená sekrece surfaktantu camp zvýšená biosyntéza surfaktantu activace genové exprese
Nemoci způsobené nedostatkem surfaktantu Syndrom dechové tísně (RDS respiratory distress syndrom) - akutní onemocnění postihující především nedonošence způsobené nedostatkem surfaktantu Terapie podávání umělého surfaktantu intratracheálně prevence prematurity, preventivní prenatální podání steroidů matce. Syndrom akutní dechové tísně (ARDS) u dospělých zánětlivé onemocnění, masivní infiltrace neurofilů (poškozený je alveolární epitel a endotel), otok plic a změny surfaktantu proteiny surfaktantu štěpeny neutrofilovými proteázami (elastasa) Potenciální terapie podávání surfaktantu a antiproteas (a 1 - antitrypsin), glukokortikoidy
Proteasy a antiproteasy u chronického plicního zánětu Emfyzém (rozedma plic) nerovnováha mezi proteasami a antiproteasami, převažují proteasy nad antiproteasami a poškozují tak plicní tkáň Proteasy serinové, cysteinylové, aspartylové a metaloproteinasy,nejvíce zastoupená neutrofilová elastasa, zvýšená exprese mucinu. Dušnost. Potíže s vydechováním. Jedincům se při vydechování zužují dýchací cesty, a tudíž mají pocit, že nemůžou vydechnout. Za normálního zdraví systém antiproteas serinové antiproteasy - a1at, sekreční leukocytární inhibitor proteas (SLPI), elafin cysteinylové katepsiny - cystatiny TIMPs tkáňové inhibitory matrixových metaloproteinas
Pneumokoniózy skupina profesních onemocnění plic a způsobené vdechováním prachu (často uhelného v dolech), Vyznačují se fibrózou (depozice vazivové tkáně - kolagen, elastin) ztuhnutí plicní tkáně Podkladem plicních změn je reakce imunokompetentních buněk na prachové částečky, která vede k poškození intersticia plic. Zánětlivé změny závisí na velikosti vdechovaných částeček silikóza azbestóza uhlokopská pneumokonióza berylióza Dlouhá prodleva mezi dobou expozice prachu a nástupem skutečné pneumokoniózy - často více než 10 let.
Reaktivní formy kyslíku (ROS). O 2 + e + H + HO 2 hydroperoxidový radikál. HO 2. H + + O - 2 superoxidový radikál. O - 2 + 2H + + e H 2 O 2 + e H 2 O 2. OH - + OH peroxid vodíku hydroxylový radikál. OH + e + H + H 2 O
Zdroje ROS v buňce Fentonova reakce Superoxid se v buňce tvoří ve značném množství cytosol a mitochondrie (hlavně z elektronů, které unikly z mitochondrie z dýchacího řetězce). Dvě molekuly O - 2. rychle dismutují na O 2 a H 2 O 2. H 2 O 2 neustále proudí mezi buněčnými kompartmenty jako zdroj ROS. Endogenní zdroje ROS: O 3, NO, NOx, SiO 2, kouření, infekce, radiace, hypoxie/reoxygenace, ischemie/reperfuse.
Reaktivní formy dusíku (RNS) L-arginin NOS II L-citrulin + NO HbO 2 O 2 O 2 - NO 3 - + methb NO 2 - HOCl + MPO oxidace ONOOH nitrosace nitrace thilylový radikál S-nitrosothiol nitrotyrosin
Ochrana proti ROS Neenzymatická: nízkomolekulární scavengery vitamin E - lipoperoxidy vitamin C - O 2-,. OH, Fe 3+ Fe 2+ β-karoten (O 2- ), kys. močová (O 2- ), glukóza (OH), bilirubin (LOO. ) Sekvestrace redoxně aktivních kovů (Fe) (bezpečná vazba) transferin, feritin, ceruloplasmin, haptoglobin, laktoferin Plíce: nitrobuněčné enzymy, tekutina lemující epiteliální buňky (GSH 100x vyšší než v plazmě, kataláza, SOD, GPx)
Kolagen 90% tvoří kolagen I a III Intersticium kol I, III, V, VI bronchy kol II cévy kol I, III, VIII bazální membrány kol IV, V Syntéza + depozice Degradace fibróza emfyzém
Literatura Akella, A. et al.: Pulmonary surfactants and their role in patophysiology of lung disorders. Ind J Exp Biol 51: 5-22, 2013 Chakraborty, M. et al.: Pulmonary surfactant in newborn infants and children. Breathe, Vol 9., No 6: 476-488, 2013