Ing. Markéta Kepková Regulatory Expert, GlaxoSmithKline s.r.o. 27.4.2017 1 Formát registrační dokumentace CTD Požadavky na dokumentaci, typy žádostí Dokumentace v elektronické formě ectd NeeS Elektronická komunikace Závazná data pro předkládání dokumentace v ectd Elektronický formulář (eaf) Elektronické podávání dokumentace Společná úložiště 27.4.2017 2 1
CTD = Common Technical Document určuje strukturu a formát dokumentace tj. KDE a JAK má být daná informace předložena. výsledek ICH konference (domluva mezi státy EU, USA a Japonskem) základní princip: stejný dossier pro všechny země povinný v EU od roku 2003 Struktura a podrobné požadavky jsou uvedeny v Notice to Applicants Volume 2B: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm Podrobné požadavky a struktura v češtině jsou uvedeny ve vyhlášce č. 228/2008 Sb. 27.4.2017 3 27.4.2017 4 2
5 modulů: Module 1: Regional Administrative Information - administrativní informace specifické pro daný region Module 2: Overviews/Summaries (non-clinical/clinical) Module 3: Quality (CMC = chemistry, manufacturing and control) Module 4: Non-clinical study reports Module 5: Clinical study reports 27.4.2017 5 Module 1 1.0 Cover Letter 1.1 Comprehensive Table of Contents 1.2 Application Form 1.3 Product Information 1.3.1 SPC, Labelling and Package Leaflet 1.3.2 Mock-up 1.3.3 Specimen 1.3.4 Consultation with Target Patient Groups 1.3.5 Product Information already approved in the Member States 1.3.6 Braille 27.4.2017 6 3
Module 1 - pokračování 1.4 Information about the Experts 1.4.1 Quality 1.4.2 Non-Clinical 1.4.3 Clinical 1.5 Specific Requirements for Different Types of Applications 1.5.1 Information for Bibliographical Applications 1.5.2 Information for Generic, Hybrid or Bio-similar Applications 1.5.3 (Extended) Data/Market Exclusivity 1.5.4 Exceptional Circumstances 1.5.5 Conditional Marketing Authorisation 27.4.2017 7 Module 1 pokračování 1.6 Environmental risk assessment 1.6.1 Non-GMO 1.6.2 GMO 1.7 Information relating to Orphan Market Exclusivity 1.7.1 Similarity 1.7.2 Market Exclusivity 1.8 Information relating to Pharmacovigilance 1.8.1 Pharmacovigilance System 1.8.2 Risk-management System 1.9 Information relating to Clinical Trials 1.10 Information relating to Paediatrics Responses to Questions Additional Data 27.4.2017 8 4
Module 2 2.1 CTD Table of Contents (Module 2 5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary Introduction 2.3.S Quality Overall Summary Drug Substance 2.3.P Quality Overall Summary Drug Product 2.3.A Quality Overall Summary Appendices 2.3.R Quality Overall Summary Regional Information 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 27.4.2017 9 Module 2 - pokračování 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries 2.6.1 Introduction 2.6.2 Pharmacology Written Summary 2.6.3 Pharmacology Tabulated Summary 2.6.4 Pharmacokinetics Written Summary 2.6.5 Pharmacokinetics Tabulated Summary 2.6.6 Toxicology Written Summary 2.6.7 Toxicology Tabulated Summary 27.4.2017 10 5
Module 2 - pokračování 2.7 Clinical Summaries 2.7.1 Summary of Biopharmaceutic and Associated Analytical Methods 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy 2.7.4 Summary of Safety 2.7.5 References 2.7.6 Synopses of Individual Studies 27.4.2017 11 Module 3 3.1 Module 3 Table of Contents 3.2 Body of Data 3.2.S - Drug Substance 3.2.P - Drug Product 3.2.A - Appendices 3.2.R - Regional information 3.3 Literature References Module 4 4.1 Module 4 Table of Contents 4.2 Study Reports 4.3 Literature References 27.4.2017 12 6
Module 5 5.1 Module 5 Table of Contents 5.2 Tabular Listing of All Clinical Studies 5.3 Clinical Study Reports 5.4 Literature References 27.4.2017 13 Liší se podle typů žádosti Legislativa upravující požadavky na registrační dokumentaci: V ČR: Zákon č. 378/2007 Sb. ve znění pozdějších předpisů, Vyhláška č. 228/2008 Sb., Pokyny SÚKLu Na úrovni EU: Eudralex Volume 1: Nařízení (Regulations), Směrnice (Directives) Volume 2B: Notice to Applicants 27.4.2017 14 7
Samostatné žádosti Samostatná žádost (full/stand alone application) vlastní dokumentace v celém rozsahu Dobře zavedené léčebné použití (well-established use/bibliographical application) vlastní Moduly 1, 2 a 3, Moduly 4 a 5 podrobná vědecká bibliografie Fixní kombinace (fixed combination application) vlastní dokumentace pro kombinaci (ne pro jednotlivé látky) Žádost se souhlasem držitele (informed consent application) ne vlastní dokumentace, ale odkaz na již registrovaný LP (se stejným kvalitativním a kvantitativním složením léčivých látek a stejnou lékovou formou) a souhlas držitele 27.4.2017 15 Žádosti s odkazem Generická žádost (generic application) odkazuje se na referenční LP, vlastní Moduly 1, 2 a 3 a údaje prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci Kombinované žádosti o registraci (hybrid application) vlastní Moduly 1, 2 a 3, Modul 4 a/nebo 5 sestává z kombinace zpráv o neklinických a/nebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů Podobné biologické léčivé přípravky (biosimilars) odkazuje se na referenční biologický LP, ale jsou rozdíly v surovinách nebo v postupech výroby. Nutno doložit vlastní dokumentaci týkající se těchto odlišných podmínek 27.4.2017 16 8
Specifické požadavky na dokumentaci podle povahy určitých léčivých přípravků Biologické léčivé přípravky (Přípravky pocházející z plazmy, vakcíny) specifické požadavky na Modul 3 (plasma master file, vaccine antigen master file) Radiofarmaka a prekurzory specifické požadavky na Moduly 3, 4, 5 Homeopatické přípravky - specifické požadavky na Moduly 3, 4, 5 (homeopatika bez indikací, specifické homeopatické přípravky) Rostlinné léčivé přípravky - specifické požadavky na Modul 3 (tradiční rostlinné přípravky zjednodušený postup registrace) 27.4.2017 17 Povinnost předkládat dokumentaci v elektronické podobě stanovena ve vyhlášce č. 228/2008 Sb. Podrobné pokyny jsou uvedeny v pokynu SÚKLu REG-84 (verze 5, platná od 3.4.2017) a na stránkách esubmission: http://esubmission.ema.europa.eu/index.htm Od 1.1.2014 je registrační dokumentace v ČR pro všechny typy žádostí (nové registrace, změny, prodloužení registrace, převod registrace) povinně předkládána elektronicky (formáty ectd nebo NeeS) 27.4.2017 18 9
Elektronická forma CTD formátu XML formát Umožňuje: jednoduché hledání (provázání/hyperlinky) vždy aktuální verze dokumentace při zachování historie 27.4.2017 19 Pokyny a podrobnosti k tvorbě ectd na stránkách esubmission: http://esubmission.ema.europa.eu/ectd/index.html http://estri.ich.org/ectd/ectd_specification_v3_2_2.pdf Preferovaný formát souborů je PDF, případně některé grafické formáty (JPEG, PNG, SVG, GIF) Soubory v jiném formátu (např. DOC) musí být mimo strukturu (working documents) 27.4.2017 20 10
Obsah - páteř (backbone) XML formát: není to jen obsah - je vlastně mapou žádosti s odkazy na jednotlivé soubory a uvedením stavu každého souboru zaznamenává vývoj dokumentace LP v čase (nová žádost, doplnění, změny...) umožňuje rychlou orientaci hodnotitele při změnách v dokumentaci umožňuje zasílání pouze změněných souborů a jejich začlenění do struktury formát XML je standardizovaný s možností strojového čtení 27.4.2017 21 Pro jednotlivé moduly je dána struktura (vychází z CTD) a povinné názvosloví. Příklad - Modul 2 názvosloví a struktura: 27.4.2017 22 11
ectd umožňuje zaznamenávání historie každé podání je tvořeno jako samostatná sekvence s vlastním číslem: 27.4.2017 23 Přechod na formát ectd Při přechodu do ectd formátu je třeba vytvořit tzv. baseline sekvenci (nejčastěji sekvence 0000). SÚKL vyžaduje, aby obsahovala alespoň Modul 3 jedná se o opětovné předložení již schválené dokumentace, tj. není to změna ani doplnění. Měla by být předložena v době, kdy neprobíhá jiné řízení (např. změna v registraci). 27.4.2017 24 12
Požadavky na software Pro vytvoření dokumentace v ectd je potřeba speciální software, který umožní tvorbu páteře v XML formátu. Každá předložená dokumentace musí být technicky validní dle platných validačních kritérií (aktuálně verze 6.1:http://esubmission.ema.europa.eu/tiges/cmbdocument ation.html). K validaci slouží validační software (validátor aktuální verze!). Speciální software je potřeba i na straně posuzovatele (SÚKL), aby bylo možné využít všechny výhody, které ectd formát nabízí. 27.4.2017 25 NeeS = Non-eCTD Electronic Submission Rozdíl mezi ectd a NeeS je v tom, že NeeS nemá XML backbone, ale tzv. Table of Contents založený na záložkách a hypertextových odkazech v PDF souborech. Struktura ale rovněž vychází z CTD. Pokyny a podrobnosti k tvorbě NeeS: http://esubmission.ema.europa.eu/tiges/docs/nees%20eguidance%20documen t%20v4%200_final%20for%20publication%20nov%202013.pdf 27.4.2017 26 13
Všechny soubory musí být ve formátu PDF a musí mít provedena specifická nastavení. Názvosloví souborů a složek je stejné jako u ectd. Základem struktury dokumentace jsou jednotlivé obsahy (Table Of Contents, toc), které odkazují na všechny soubory předkládané s danou žádostí v jednotlivých modulech. K vytvoření NeeS není potřeba speciální software, ale pro usnadnění se používají tzv. toc builders, které vytvoří obsah (Table of Contents) včetně odkazů na jednotlivé soubory. Každá předložená dokumentace musí být technicky validní dle platných validačních kritérií (aktuálně verze 4.1). K validaci slouží validační software (validátor - aktuální verze!). 27.4.2017 27 Příklady Table of Contents Obsah celého dossieru (Main/CTD Table of Contents): Obsah jednotlivého modulu (Module Table of Contents) Module 1: 27.4.2017 28 14
esubmission roadmap - plán elektronické komunikace mezi lékovými agenturami a farmaceutickými společnostmi cílem je definovat procesy elektronického předkládání dokumentace k léčivým přípravkům a plná digitalizace této agendy je společnou aktivitou HMA (Heads of Medicines Agency) a EMA (European Medicines Agency) poskytuje plán v horizontu několika let určený národním lékovým agenturám i farmaceutickým společnostem. Definuje konkrétní cíle s konkrétními daty implementace více na webových stránkách esubmission: http://esubmission.ema.europa.eu/tiges/cmbdocumentation.html 27.4.2017 29 Od 1. 1. 2010 povinné použití ectd formátu pro všechny typy žádostí u CP procedury Od 1. 7. 2015 povinné použití ectd formátu pro nové žádosti o registraci cestou decentralizované procedury (DCP), včetně duplikátů Od 1. 1. 2017 povinné použití ectd formátu pro nové žádosti o registraci cestou procedury vzájemného uznávání (MRP, včetně RUP a rozšíření registrací (line extension) v rámci DCP i MRP) 27.4.2017 30 15
Od 1. 1. 2018 povinné použití ectd formátu pro všechny typy žádostí u MRP a DCP procedur (např. žádosti o změny a prodloužení platnosti registrace) Od 1. 7. 2018 povinné použití ectd formátu pro nové žádosti o registraci národní cestou Od 1. 1. 2019 povinné použití ectd formátu pro všechny typy žádostí u národních procedur (např. žádosti o změny a prodloužení platnosti registrace) ASMF (Active Substance Master File) pro povinný formát platí stejná pravidla jako pro registrační dokumentaci 27.4.2017 31 Povinně používán od 1.1.2016 pro žádosti o novou registraci, změny i prodloužení registrace. Nepoužívá se pouze pro formuláře vydané SÚKL (zrušení registrace, převod registrace viz. REG-84) Nahradil původní AF ve wordu obsah je stejný, ale eaf je v PDF formátu Výhody automatické doplnění dat z jiných sekcí, využití předdefinovaných seznamů, možnost automatizovaného exportu/importu, validace Nevýhody delší čas na vyplnění, soubor se otevírá pomalu, nutné připojení k internetu 27.4.2017 32 16
Více informací a pokyny k používání v REG 84 a na http://esubmission.ema.europa.eu/eaf/index.html 27.4.2017 33 EMA esubmission Gateway pro podání v rámci centralizované procedury Common European Submission Portal (CESP) pro podání v rámci ostatních procedur (MRP, DCP, NAR): https://cespportal.hma.eu/ Eudralink zabezpečený systém pro výměnu (obousměrnou) dokumentace mezi EMA, národními agenturami, farmaceutickými společnostmi, členy výborů a pracovních skupin EMA, experty Common European Single Submission Portal (CESSP) spojení CESP a EMA esubmission gateway implementace 2018-2020, od konce 1Q 2018 první verze pro nové žádosti a pak postupně pro prodloužení a změny, nahradí i eaf 27.4.2017 34 17
Způsoby podání dokumentace v ČR k MRP, DCP, NAR procedurám podle REG-84: Podání na elektronickém nosiči dat - osobně přes podatelnu Podání přes e-podatelnu - s elektronickým podpisem, zkomprimovaná do jednoho souboru (ZIP), do 15 MB Podání přes datovou schránku nezkomprimovaná, do 10 MB Podání přes portál CESP zkomprimovaná do jednoho souboru (ZIP), bez omezení velikosti 27.4.2017 35 Common Repository jednotné úložiště dokumentace k CP není nutné posílat kopie dokumentace jednotlivým členům CHMP. Funguje povinně od 1.7.2015. PSUR Repository jednotné úložiště PSUR dokumentů povinně od 13.6.2016 veškerá podání související s PSUR/PBRER pouze přes PSUR Repository. http://esubmission.ema.europa.eu/psur/psur_repository.html 27.4.2017 36 18
Děkuji Vám za pozornost marketa.m.kepkova@gsk.com 27.4.2017 37 19