VYŠETŘENÍ KONDENZÁTU VYDECHOVANÉHO VZDUCHU U PACIENTŮ S CHRONICKÝM PLICNÍM ONEMOCNĚNÍM ASTHMA BRONCHIALE A CYSTICKÁ FIBRÓZA

Transkript

1 VYŠETŘENÍ KONDENZÁTU VYDECHOVANÉHO VZDUCHU U PACIENTŮ S CHRONICKÝM PLICNÍM ONEMOCNĚNÍM ASTHMA BRONCHIALE A CYSTICKÁ FIBRÓZA Autoři: Markéta Kučerová, Šárka Lýsková Školitel: prof. MUDr. František Kopřiva. Ph.D. Výskyt Asthma bronchiale (AB) je chronický zánět dýchacích cest, který vyvolává hyperreaktivitu průdušek. To se projevuje epizodami dušnosti, kašle a pískotů při dýchání. Je nejčastějším chronickým onemocněním dětského věku. Prevalence astmatu dětí v České republice je 9,9%. V 80% případů se první projevy astmatu objeví do 5 let věku. Nejvyšší výskyt je v kategorii 13letých dětí. Vyskytuje se častěji u chlapců (12,2%) ve srovnání s dívkami (7,5%). Souvislost s alergií byla nalezena v 56% případů. Cystická fibróza (CF) je autozomálně recesivní genetické onemocnění, které postihuje hlavně dýchací cesty, plíce, slinivku břišní, ale i některé další orgány. Je nejčastější smrtelnou geneticky podmíněnou chorobou indoevropského obyvatelstva. Řadí se mezi vzácná onemocnění. V ČR bylo k registrováno celkem 831 nemocných. Každý zhruba 27. člověk v české populaci je zdravým nosičem mutace genu pro CF. Přestože je CF stále nevyléčitelná choroba, kvalita života a průměrné dožití pacientů s CF se v posledních letech markantně zvýšily. Etiologie, patogeneze Asthma bronchiale je dědičné onemocnění, na kterém se uplatňuje řada genů do dnešní doby bylo objeveno více než 100 kandidátních genů, které se více či méně podílí na vzniku astmatu. Predispozici k rozvoji astmatu má až 30% populace. Nejvíce ohroženy jsou děti, jejichž oba rodiče trpí astmatem (pravděpodobnost až 60%). V případě, že asthma má jen jeden z rodičů, je riziko pro dítě asi 20% a pokud rodiče nejsou astmatici, riziko pro potomka je asi 5%. Asthma je komplexní onemocnění, vzniká na základě působení vlivů vnějšího prostředí a genetických faktorů. Právě činitelé vnějšího prostředí spouštějí epigenetické mechanismy, které vedou ke změně genů (jiné než mutaci) a tím k rozvoji onemocnění. Za zmínku stojí metylace DNA, která je potlačována oxidativním působením polycyklických aromatických uhlovodíků, vdechovaných při pasivním kouření. Také víme, že epitel dýchacích cest, dříve považovaný za prostou bariéru

2 mezi vnějším prostředím a organismem, je naopak vysoce aktivní vrstvou epiteliálních buněk, které se účastní na zahájení nespecifické imunitní a zánětlivé odpovědi provádějí mukociliární očistu, produkují antimikrobiální peptidy a uvolňují cytokiny a chemokiny, které aktivují buněčnou kaskádu pro boj s cizorodými látkami. U astmatiků i nepatogenní podněty spouští rozvoj neadekvátní imunitní odpovědi a vzniká chronický zánět, který je dále potencován aktivitou eozinofilů a žírných buněk. Onemocnění cystickou fibrózou je způsobeno mutací v genu označovaném jako CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Tento gen řídí uvnitř buněk tvorbu bílkoviny, která pak vycestuje k povrchu buňky, kde vytvoří chloridový kanál v membráně buněk. Důsledkem mutace v CFTR genu je porucha této bílkoviny a tudíž i chloridového kanálu, která způsobí, že chloridy jsou nedostatečně přenášeny přes buněčnou membránu a pro zachování elektricky neutrálního prostředí je nadměrně absorbován sodík a s ním i voda. Tak se mění složení a vlastnosti sekretů, především jejich vazkost, což je příčinou většiny klinických příznaků. Hlavní příznaky AB se projevuje opakujícími se epizodami výdechové dušnosti zejména v noci a nad ránem či ponámahově. Dušnost se ovšem může překlenout i v nádechovou a provází ji kašel, pocity tlaku na hrudi a charakteristické poslechové fenomény pískoty a vrzoty. Současně se rozvíjí reverzibilní obstrukce dýchacích cest, která ustupuje buď spontánně, nebo po podání léků. První příznaky CF se u většiny nemocných dají pozorovat již v prvních měsících či rocích života. V dýchacích cestách vede porucha transportu iontů chloridovými kanály buněk v hlenových žlázách k produkci vazkého hlenu, důsledkem je porucha očistné funkce výstelky dýchacích cest a uzávěr dýchacích cest hlenem, který je ideální živnou půdou pro bakterie. Infekce pak vede k rozvoji zánětu, čímž se roztáčí bludný kruh destrukce plicní tkáně. Nemocní CF mohou mít plíce osídleny bakteriemi specifickými pouze pro takto nemocné (Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia). U 85% nemocných je opět v důsledku poruchy transportu iontů chloridovými kanály nedostatečná sekreční činnost pankreatu. Pacienti proto neprospívají, nepřibývají na váze, ačkoli většinou hodně jedí, a mívají objemné mastné stolice. Pot nemocných CF obsahuje až 5 více solí. Častou komplikací je diabetes mellitus vázaný na CF, cirhóza, osteoporóza. Mužský pohlavní systém je postižen neplodností.

3 Vyšetření Při AB dochází k přestavbě epitelu dýchacích cest. Zlatým standardem jsou proto vyšetření spirometrické, bronchodilatační a bronchoprovokační testy a alergologická vyšetření kožní prick testy a vyšetření specifických IgE protilátek. Přítomnost klinických příznaků CF je indikací k provedení potního testu, diagnózu následně potvrdí molekulárně genetické vyšetření DNA nálezem dvou mutací v CFTR genu. V případě nejednoznačných výsledků lze diagnózu upřesnit průkazem abnormálního transepiteliálního rozdílu potenciálů na nosní, případně rektální sliznici. Od října roku 2009 se v České republice provádí celoplošný novorozenecký screening cystické fibrózy. Pomocí novorozeneckého screeningu se zachytí děti s CF do 2 měsíců věku, kdy ještě většina z nich nemá rozvinuté příznaky onemocnění. Novorozenecký screening má ale svoje úskalí a nelze na něj stoprocentně spoléhat, proto je na CF nutno stále myslet i u těch dětí, které NSCF prošly jako negativní, a v případě, že mají jakékoliv příznaky suspektní k diagnóze CF, indikovat potní test. Vyšetření kondenzátu vydechovaného vzduchu je slibná, rozvíjející se metoda, díky které lze zachytit zánět již v bezpříznakovém období. Kondenzát vydechovaného vzduchu (KVV) je tekutina, kterou získáme zchlazením vzduchu vydechovaného ústy při klidovém dýchání. Tato tekutina odráží složení bronchoalveolární tekutiny, jsou v ní obsaženy mediátory a znaky aktivního zánětu dolních cest dýchacích. Tyto látky se zde ovšem nachází ve velmi nízkých koncentracích, a jejich analýza je proto náročná na provedení i přístrojové vybavení ideální je kombinace plynové/kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie. Proteomika kombinuje metody dvourozměrné gelové elektroforézy a hmotnostní spektrometrie k měření spektra proteinů, díky čemuž můžeme rozpoznat abnormální expresi proteinů u některých nemocí. Jasnou výhodou je neinvazivnost a dobrá spolupráce i nejmenších pacientů, neboť nejsou nuceni k usilovnému dýchání. Odběr se provádí při klidovém dýchání s nosním klipsem musíme zajistit, aby pacient nevydechoval nosem a zároveň zamezit kontaminaci vzorku slinami. Vydechovaný vzduch prochází do sběrné nádoby a následně je v chladicím systému při -10 až - 30 C zkapalněn v tekutinu. Po 10 minutách získáme asi 2-3 ml kondenzátu, který je následně analyzován na jednotlivé složky. První složkou, která se v KVV u astmatiků nachází ve zvýšené míře, je H2O2. U steroid-naivních pacientů s astmatem byly zjištěny až 26krát vyšší hladiny H2O2 než u zdravé populace, po nasazení IKS se jejich hladina v KVV snižuje. U astmatiků před

4 nasazením léčby IKS dále prokazujeme zvýšené hladiny adenosinu, u pacientů s CF zase vyšší koncentraci ATP oproti zdravým jedincům. Stejně tak je zvýšená koncentrace NO, dusitanů a dusičnanů v KVV neléčených astmatiků, která se po zahájení léčby IKS snižuje na hodnoty zdravé populace. U pacientů s CF je naopak snížená hodnota vydechovaného NO, ať už měřeného přímo či nepřímo. Dětem astmatikům byla naměřena zvýšená hladina IL-4 a IL-6 a snížená hladina INF-gama v KVV. Po užívání IKS se stav obrátil, zvýšila se hladina INF-gama a snížila se hladina IL-4, nikoli však IL-6. Obrázek 1 Odběr KVV pomocí systému RTube (zdroj: cit ) Léčba V léčbě akutního astmatického záchvatu jsou podávány rychle působící inhalační beta-2 mimetika, podle potřeby pacienta. Pilířem dlouhodobé udržovací léčby jsou protizánětlivé léky, konkrétně z nich nejúčinnější, inhalační kortikosteroidy (IKS). IKS nasazujeme hned po stanovení diagnózy, poté sledujeme stav pacienta a reakci na léčbu, a po stabilizaci klinického stavu (nejdříve však po třech měsících) postupně snižujeme dávku až na minimální léčebnou dávku potřebnou pro účinnou kontrolu AB. U pacientů s nestabilizovaným AB se doporučuje namísto navýšení dávky IKS raději k léčbě přidat inhalační beta-2 mimetikum s dlouhodobým účinkem. Tyto dvě skupiny léčiv mají prokázaný synergický účinek a dnes jsou již vyvinuty tzv. fixní kombinace (fluticasoni propionas/salmeteroli xinafoas; budesonid/formoteroli fumaras), kde inhalační kortikosteroid a dlouhodobě působící beta-2 mimetikum jsou současně aplikovány z jednoho inhalátoru). Nosné pilíře léčby CF jsou - péče o dobrou průchodnost dýchacích cest inhalacemi, např. roztokem amiloridu, hypertonickým roztokem NaCl, rekombinantní lidskou DNAzou,

5 mukolytiky. V případě kolonizace dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa je součástí léčby inhalační aplikace antibiotika tobramycinu, případně roztok colistinu. Následná fyzioterapie má za cíl vyčistit dýchací cesty od naředěného hlenu. - péče o dobrý stav výživy - je známo, že při udržení dobrého stavu výživy se lépe udrží i dobrá funkce plic. Nemocní CF s nedostatečnou funkcí slinivky břišní musí užívat před každým jídlem substituci pankreatických enzymů. Strava musí být vysokokalorická, na % doporučených denních dávek pro běžnou populaci. - potlačení infekce a zánětu agresivní protizánětlivou antibiotickou léčbou - antibiotické léčbě u CF se právem říká agresivní, neboť antibiotika (ATB) se nasazují ihned při prvních známkách infekce a ve vysokých dávkách. Ordinujeme antibiotika širokospektrá, s protistafylokokovým účinkem. - léčba komplikací - v rámci pravidelných kontrol je nutné neustálé pátrání po příznacích možných komplikací tak, aby se případně začalo včas s jejich léčbou. Častou komplikací CF je na CF vázaný diabetes mellitus, cirhóza jater, osteoporóza a další. - nové možnosti léčby - v zahraničí se objevují inhalační formy ATB dosud používaných nitrožilně. První možnosti kauzální léčby přinášejí tzv. potenciátory a korektory defektního CFTR proteinu. Komplikace Jako komplikace astmatu se mohou objevit růstová retardace, deformity hrudníku, snížená vitální kapacita plic, snížená výkonnost a vadné držení těla. Častou komplikací CF je na CF vázaný diabetes mellitus, cirhóza jater, osteoporóza. Praktické rady pro rodiče pacienta Při prvních příznacích dušnosti, pískotů s prodlouženým výdechem a s ekzémem je třeba dítě vyšetřit alergologem a při potvrzení diagnózy alergie a asthma bronchiale zahájit pravidelnou protizánětlivou léčbu jako prevenci nevratných změn přestavby stěny průdušek. U neprospívajících dětí s recidivujícími infekty DC i přes probíhající screening CF je třeba provést kontrolní potní test.

6 Seznam použité literatury: JAKUBEC, Petr. Cystická fibróza. Interní medicína pro praxi. 2006(5), SKALICKÁ, Veronika. Terapeutické trendy cystické fibrózy. Pediatrie pro praxi. 2014, 2014(6), GVOZDIAKOVÁ, Tatiana, KOPŘIVA, František. Kondenzát vydechovaného vzduchu neinvazivní metoda vyšetření zánětu dýchacích cest. Alergie. 2012(4), KOPŘIVA, František. Kombinovaná léčba asthma bronchiale u dětí. Klinická farmakologie a farmacie. 2003(17), GUTOVÁ, Václava. Dětské astma, rizika a možnosti prevence. Pediatrie pro praxi. 2016, 2017(1), KOPŘIVA, František. Astma bronchiale chronický zánět stále neznámý. Alergie. 2015(2), GASPARIČ, Jiří, HYŠPLER, Radomír, TICHÁ, Alena. Vydechovaný vzduch a poruchy metabolismu. Vesmír. 2004(5), Český registr cystické fibrózy dostupný na Výsledky studie Zdraví dětí 2016 Alergická onemocnění u dětí dostupné na

7 Seznam fotografií, obrázků Obrázek 1 Odběr KVV pomocí systému RTube... 4