SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp.zn. sukls202798/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TRANDOLAPRIL-RATIOPHARM 2 mg TRANDOLAPRIL-RATIOPHARM 4 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tobolka obsahuje trandolaprilum 2 mg a 4 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Trandolapril 2 mg: monohydrát laktosy 24 mg, oranžová žluť (E110) 1,26 mg Trandolapril 4 mg: monohydrát laktosy 24 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Vzhled přípravku: 2 mg: světle červená tobolka velikosti 2 obsahující bílý prášek 4 mg: oranžová tobolka velikosti 2 obsahující bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Mírná nebo středně těžká hypertenze Dysfunkce levé komory po infarktu myokardu Bylo prokázáno, že trandolapril zlepšuje přežívání po infarktu myokardu u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce 35 %) s projevy srdečního selhání i bez nich a/s reziduální ischemií i bez ní. Dlouhodobá léčba trandolaprilem významně snižuje celkovou mortalitu, zejména kardiovaskulární. Významně se snižuje riziko náhlé smrti a výskyt závažného či rezistentního srdečního selhání. Symptomatická léčba městnavého srdečního selhání. 4.2 Dávkování a způsob podání Tobolky Trandolapril-ratiopharm nejsou určeny pro úvodní léčbu nebo úpravu léčby u pacientů, kteří trpí závažným onemocněním ledvin nebo jater. Tobolky Trandolaprilratiopharm se používají pouze po úpravě dávkování u pacientů s ustálenou udržovací dávkou 2 mg nebo 4 mg trandolaprilu. Dávkování Dospělí s normální funkcí ledvin a jater, bez městnavého srdečního selhávání Doporučená úvodní denní dávka při hypertenzi: 0,5 mg trandolaprilu 1x denně. Tuto dávku lze zdvojnásobit po 2 až 4 týdnech, a to v závislosti na reakci pacienta; maximální denní dávka jsou 4 mg 1x denně. Obvyklá udržovací dávka je 1-2 mg 1x 1/14

2 denně. Pokud je reakce pacienta na dávku 4 mg nedostačující, pak musí být zvážena kombinovaná léčba. Pacienti s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu U pacientů po infarktu myokardu smí být léčba zahájena až třetí den, denní dávkou 0,5 mg trandolaprilu. Dávka se postupně zvyšuje, až do dosažení maximální denní dávky 4 mg 1x denně. Pokud se objeví symptomy nesnášenlivosti, jako je symptomatická hypotenze, pak se může zvyšování dávky přechodně přerušit. Dojde-li k hypotenzi, pak veškerá podpůrná hypotenzní terapie (např. vazodilatancia, včetně nitrátů a diuretik) musí být pečlivě monitorována a v případě potřeby také dávka těchto léků musí být snížena. Dávka trandolaprilu by měla být snížena pouze tehdy, pokud předchozí opatření nebyla dostatečně účinná nebo nebyla možná. Městnavé srdeční selhání V úvodní fázi se podává nízká dávka, zejména u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem. Léčba začíná podáním tobolky 0,5 mg za současného monitorování krevního tlaku. Dávka se postupně zvyšuje na 1-2 mg, maximálně na 4 mg 1x denně. Cílem dlouhodobé léčby je dosáhnout podávání dávky 4 mg jednou denně během několika málo týdnů. V případě hypotenze je třeba přehodnotit podpůrnou antihypertenzní léčbu a podle možnosti snížit dávkování těchto léků. Dospělí s předchozí léčbou diuretiky Doporučuje se ukončit diuretickou léčbu minimálně 3 dny před začátkem léčby trandolaprilem. Léčba začíná dávkou 0,5 mg trandolaprilu 1x denně, tato dávka může být později zvýšena v závislosti na odpovědi pacienta. V případě potřeby může léčba diuretiky pokračovat později. Pacient musí být monitorován. Dospělí s poruchou funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu mezi ml/min je vhodná úvodní dávka 0,5 mg trandolaprilu jednou denně. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 1 mg jednou denně. U pacientů s clearance kreatininu 10 ml/min a u dialyzovaných pacientů se podává dávka 0,5 mg trandolaprilu jednou denně. U těchto pacientů je nezbytné monitorovat hladiny kalia a kreatininu v séru. Dospělí s poruchou funkce jater Léčba začíná dávkou 0,5 mg trandolaprilu a zvyšuje se podle individuální odpovědi pacienta. Neměla by být překročena maximální denní dávka 2 mg. Starší pacienti U starších pacientů s normální funkcí jater a ledvin není třeba upravit dávkování. Jestliže někteří pacienti reagují citlivě na ACE inhibitory, doporučuje se začít léčbu nízkou dávkou a monitorovat krevní tlak a funkci ledvin na začátku léčby. Zvláštní pozornost se musí věnovat starším pacientům s podpůrnou léčbou diuretiky, s městnavým srdečním selháním nebo selháním funkce jater nebo ledvin. Dávka se zvyšuje v závislosti na reakci krevního tlaku. Způsob podání Protože nebyly pozorovány žádné interakce trandolaprilu s potravou, může být podáván před jídlem, s jídlem nebo po jídle. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku, jiné ACE inhibitory nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Přecitlivělost v anamnéze zahrnující angioedém ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru 2/14

3 Dědičný/idiopatický angioedém Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) Pro nedostatek terapeutických zkušeností nesmí být Trandolapril-ratiopharm podáván dětem. Současné užívání Trandolaprilu-ratiopharm s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ), (viz body 4.5 a 5.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Trandolapril se nemá podávat pacientům se stenózou aorty nebo obstrukcí výtoku. Symptomatická hypotenze U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí byla vzácně pozorována po úvodní dávce trandolaprilu symptomatická hypotenze, stejně jako po zvýšení dávky trandolaprilu. S větší pravděpodobností se objeví u pacientů s deplecí objemu krve a solí po dlouhotrvající terapii diuretiky, dietním omezení soli, dialýze, průjmu nebo zvracení. Proto by u těchto pacientů měla být léčba diuretiky přerušena a nedostatek objemu/soli upraven před začátkem terapie trandolaprilem. Podobně je třeba zvažovat možný symptomatický pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých výrazný pokles krevního tlaku může vyústit v infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu. Neutropenie, agranulocytóza a útlum kostní dřeně U pacientů léčených ACE inhibitory byla pozorována neutropenie, agranulocytóza a útlum kostní dřeně. Tyto reakce jsou častější u pacientů s poruchou funkce ledvin, zvláště u pacientů s kolagenním cévním onemocněním. Proto je třeba pravidelně provádět monitorování počtu bílých krvinek a hladin proteinů v moči u pacientů s kolagenním vaskulárním onemocněním (např. systémový lupus erythematodes, sklerodermie), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin a souběžnou léčbou, především kortikosteroidy a antimetabolity, a/nebo u pacientů s dědičnou tendencí k leukopenii. Neutropenie je vratná po ukončení léčby. Nejlepší způsob prevence rizika je striktní dodržování doporučeného dávkování. Pokud je léčba ACE inhibitory u těchto rizikových pacientů nezbytná, všechna rizika a výhody léčby mají být pečlivě zváženy. Angioedém Trandolapril může způsobit angioedém zahrnující otok obličeje, končetin, jazyka, hrtanové záklopky a/nebo hrtanu. Bylo prokázáno, že ACE inhibitory ve vyšší míře způsobují angioedém u pacientů černé pleti než u pacientů bílé pleti. Také intestinální angioedém byl hlášen u pacientů léčených ACE inhibitory. To by mělo být zváženo u pacientů na trandolaprilu s bolestí břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení). Pacienti s angioneurotickým edémem musí okamžitě přerušit léčbu a být monitorováni až do vymizení edému. Angioedém v obličeji obvykle sám odezní. Edém, který nepostihuje pouze obličej, ale také záklopku hrtanu, může být život ohrožující kvůli riziku obstrukce dýchacích cest. Angioedém postihující jazyk, hrtanovou záklopku nebo hrtan vyžaduje okamžité subkutánní podání roztoku adrenalinu 0,3 až 0,5 ml (1:1 000) spolu s další vhodnou léčbou. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s anamnézou idiopatického angioneurotického edému a trandolapril je kontraindikován, pokud je angioneurotický edém nežádoucí reakcí na ACE inhibitor (viz. bod 4.3) Pacienti s renovaskulární hypertenzí ACE inhibitory se smí podávat, pokud nemůže být ovlivněna léčba renovaskulární hypertenze, nebo pokud taková procedura neprobíhá. Riziko závažné arteriální hypotenze a poruchy funkce ledvin se zvyšuje, pokud jsou pacienti s preexistující jednostrannou nebo oboustrannou renální arteriální stenózou léčeni ACE inhibitory. Diuretika mohou dále zvyšovat riziko. Zhoršení renální funkce se může objevit s pouze malými změnami sérového kreatininu, dokonce u pacientů s jednostrannou renální arteriální stenózou. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena nízkými dávkami a s pečlivým nastavením dávky v nemocnici. Léčba diuretiky by měla být přerušena a ledvinné funkce a 3/14

4 draslík v séru monitorován během prvních týdnů léčby. Ostatní U některých pacientů již léčených diuretiky, zvláště pokud byla léčba nedávno zavedena, může být pokles krevního tlaku v počátcích léčby trandolaprilem významný. Poruchy funkce jater Protože je trandolapril prekurzor, metabolizovaný na aktivní látku v játrech, je třeba zvláštní opatrnosti a pečlivého monitorování u pacientů s poruchou funkce jater. Sérové koncentrace trandolaprilátu jsou zvýšeny, léčba má začít dávkou 0,5 mg, která je nastavena v závislosti na reakci. Porucha funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu menší než 30 ml/min může být potřebné snížení dávek trandolaprilu: jejich funkce ledvin musí být pečlivě monitorována. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kongestivním srdečním selháním nebo jednostrannou nebo oboustrannou renální arteriální stenózou, se solitární ledvinou, stejně jako po transplantaci ledvin, je riziko zhoršení renálních funkcí. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího renálního onemocnění se může zvýšit močovina v krvi a sérový kreatinin, pokud je trandolapril podáván současně s diuretiky. Může se objevit proteinurie. U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být navíc bráno v potaz riziko hyperkalémie a pravidelně kontrolován pacientův stav elektrolytů. Hyperkalémie Zvýšený sérový draslík je pozorován u pacientů s hypertenzí (viz také bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce ). Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují poruchu funkce ledvin, kalium šetřící diuretika a současně užívané látky k léčbě hypokalémie, léčbě onemocnění diabetes mellitus a /nebo léčbě dysfunkce levé srdeční komory po infarktu myokardu. Použití v pediatrii Bezpečnost a účinnost trandolaprilu u dětí nebyla studována. Starší pacienti Farmakokinetická studie s trandolaprilem u pacientů nad 65 let věku s hypertenzí a věku odpovídající funkcí ledvin prokázala, že žádná úprava dávky není nezbytná. Protože ale někteří starší pacienti mohou být zvlášť sensitivní na léčbu ACE inhibitory, je vhodnější začít s podáváním nízkých dávek a monitorovat reakce krevního tlaku a renální funkce. Těhotenství Během těhotenství by neměla být zahájena léčba ACE inhibitory. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. V případě, že je těhotenství diagnostikováno, má být léčba ACE inhibitory ihned přerušena, a je-li potřeba, má být zahájena alternativní léčba (viz body Kontraindikace a Fertilita, těhotenství a kojení ). Kašel Během léčby ACE inhibitory může dojít k rozvoji suchého a neproduktivního kašle, který vymizí po ukončení léčby. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo 4/14

5 aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Riziko hypotenze a/nebo selhání ledvin Byla zjištěna nadměrná stimulace renin-angiotensin-aldosteronového systému, nejčastěji při snížení vodní a solné bilance (neslaná dieta nebo dlouhodobá terapie diuretiky), renální arteriální stenóze, městnavém srdečním selhání, cirhóze jater s edémem a/nebo s ascitem. Inhibicí tohoto systému inhibitorem konvertujícího enzymu může hlavně v počáteční fázi a v průběhu prvních dvou týdnů terapie dojít k těžké hypotenzi a/nebo selhání funkce ledvin. Nadměrná hypotenze může vést k bezvědomí a/nebo k ischemii orgánů postižených arteriálním onemocněním (např. infarkt myokardu, cerebrovaskulární poškození). U všech těchto rizikových pacientů, včetně pacientů s koronárním nebo s cerebrovaskulárním onemocněním je třeba zahájit terapii nižší dávkou trandolaprilu (0,5 mg) a opatrně ji zvyšovat pod lékařským dohledem. Případnou terapii diuretiky je vhodné ukončit nejméně 3 dny před zahájením terapie trandolaprilem a/nebo zahájit terapii dávkou 0,5 mg trandolaprilu denně. Při vzniku hypotenze nebo renálního selhávání v průběhu terapie je nutno buď dávku snížit nebo terapii trandolaprilem a/nebo diuretiky ukončit. Při výskytu těžké hypotenze je nutno položit pacienta naznak, v případě nutnosti zvýšit plazmatický objem intravenózním podáním fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi po zahájení terapie, doporučuje se zvyšovat dávku trandolaprilu s velkou opatrností, a to i v případě, že je podávání účinné. Riziko hypoglykémie V prvním měsíci léčby ACE inhibitory musí být pečlivě monitorovány hladiny glykémie u pacientů s cukrovkou léčenými perorálními antidiabetiky nebo insulinem. Chirurgie/anestézie U pacientů podstupujících chirurgický výkon nebo během anestezie látkami způsobujícími hypotenzi může trandolapril blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně při kompenzačním uvolnění reninu. V případě chirurgického zákroku či případného použití anestetik s možnými hypotenzními účinky mohou inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu vyvolat hypotenzi, kterou lze upravit plazma expandéry. Pokud je podávání ACE inhibitorů nezbytné, je nutné dbát při úpravě plazmatického objemu zvýšené opatrnosti. Anafylaktoidní a možné příbuzné reakce Desenzibilizace Anafylaktoidní reakce (v některých případech život ohrožující) se mohou vyvinout u pacientů léčených ACE inhibitory a současně desenzibilizací proti živočišným alergenům. Lipoproteiny s nízkou molekulární hmotností (LDL)-aferéza Život ohrožující anafylaktoidní reakce byly zaznamenány u pacientů na LDL afereze užívajících ACE inhibitory ve stejnou dobu. 5/14

6 Pacienti, kteří musí dostat LDL aferézu nebo desenzibilizační terapii proti hmyzímu jedu, musí být převedeni z ACE inhibitoru na náhradní léčivý přípravek. Pacienti s vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potrava Nebyly zjištěny žádné interakce potravy s trandolaprilem. Interakce s jinými léky - Žádné lékové interakce: Ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce s digoxinem, furosemidem, nifedipinem SR, glibenklamidem, propranololem a cimetidinem. Nebyly pozorovány žádné změny při současném podávání trandolaprilu a warfarinu. Žádné klinické interakce nebyly pozorovány u pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu, pokud byl trandolapril podáván souběžně s trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, betablokátory, blokátory kalciového kanálu, nitráty, hydráty, antikoagulancii, diuretiky nebo digoxinem. - Kombinace, které se nedoporučují: Kombinace trandolaprilu s draselnými solemi a s kalium šetřícími diuretiky vede k vzestupu koncentrace draslíku v séru, především při selhání ledvin. Pokud je tato kombinace nezbytná, pak je nutná častá kontrola koncentrace kalia v séru. - Kombinace, které vyžadují zvýšenou pozornost: Diuretika: Kombinace s diuretiky nebo jinými antihypertenzivy může potencovat antihypertenzní odpověď trandolaprilu. Léky blokující adrenergní receptory mohou být kombinovány s trandolaprilem pouze pod pečlivým dohledem. Kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo suplementy draslíku mohou zvyšovat riziko hyperkalémie, zvláště u renálního selhání, diabetu mellitu a/nebo dysfunkce levé srdeční komory po infarktu myokardu. V randomizované, placebem kontrolované, paralelní skupině studii Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) u pacientů, kteří přežili akutní infarkt myokardu se zbytkovou systolickou dysfunkcí levé srdeční komory, byla pozorována hyperkalémie jako nežádoucí účinek v 5 % (0,2 % ve vztahu) ve skupině užívající trandolapril a u 3 % subjektů (bez vztahu) užívající placebo. 80 % subjektů v této studii dostávalo diuretika (viz bod 4.4). Trandolapril může zmírnit ztráty draslíku zapříčiněné thiazidovými diuretiky. U některých pacientů léčených diuretiky, především u pacientů, kde tato léčba byla zahájena nedávno, může dojít k výraznému snížení krevního tlaku nebo k prerenálnímu selhání hned na počátku léčby trandolaprilem. Výskyt hypotenzních účinků je nižší v případě ukončení léčby diuretiky, kdy dochází ke zvýšenému příjmu solí, několik dní před zahájením léčby nízkými počátečními denními dávkami ACE inhibitoru. Při dalším zvyšování dávky je zapotřebí zvýšená opatrnost. Lithium: Trandolapril může snižovat eliminaci lithia. Plazmatické hladiny lithia musí být často monitorovány. Anestetika: Hypotenzní účinek určitých inhalačních anestetik může být zesílen ACE inhibitory. Narkotika/antipsychotika: Jako u všech antihyperteziv, kombinace s neuroleptiky nebo tricyklickými antidepresivy zvyšuje riziko ortostatické hypotenze. 6/14

7 Alopurinol, cytostatika, imunosupresiva, systémově podávané kortikoidy nebo prokainamid: Společné podávání s ACE inhibitory mohou zvyšovat riziko leukopenie. - Opatření, která je třeba zvážit: Nesteroidní antiflogistika (NSA): Jako všechna antihypertenziva, nesteroidní antiflogistika mohou snižovat antihypertenzní účinek trandolaprilu. Má být zpřísněno monitorování krevního tlaku, pokud jsou nesteroidní antiflogistika přidána nebo léčba přerušena u pacienta léčeného trandolaprilem. Kromě toho bylo zjištěno, že NSA a ACE inhibitory působí dodatečně na zvýšení kalia v séru, zatímco funkce ledvin může být snížena. Tyto účinky jsou v zásadě reverzibilní a dochází k nim u pacientů s mírnými poruchami ledvin. Antihypertenziva: Zvýšení antihypertenzního účinku ACE inhibitorů. Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Sympatomimetika: Antihypertenzní účinek ACE inhibitorů může být snížen sympatomimetiky.; pacienti musí být pečlivě monitorováni, aby se potvrdilo, že byl požadovaný účinek dosažen. Antidiabetika: Jako u všech ACE inhibitorů, současná léčba antidiabetiky (inzulin nebo perorální hypoglykemika) může být příčinou zvýšeného účinku na snížení hladiny krevní glukosy s větším rizikem hypoglykémie. K těmto jevům dochází nejčastěji v prvních týdnech léčby u pacientů s renálním selháním. Diabetici léčení hypoglykemizujícími léky a trandolaprilem musí být pečlivě monitorováni, a to především při zahájení léčby nebo při zvyšování dávky ACE inhibitorů. Ostatní Anafylaktoidní reakce na vysoce propustné polyakrylonitrilové membrány používané při hemodialýze byla hlášeny u pacientů léčených ACE inhibitory. Stejně jako u jiných antihypertenziv této chemické třídy je třeba se této kombinace vyvarovat, pokud jsou předepisovány ACE inhibitory dialyzovaným pacientům. Antacida mohou být příčinou snížené biologické dostupnosti ACE inhibitorů, Alkohol zvyšuje riziko hypotenze. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Užívání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání ACE inhibitorů ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly 7/14

8 v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. Kojení Podávání trandolaprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Podle farmakologických vlastností trandolaprilu není žádný zvláštní efekt očekáván. Avšak u některých osob mohou ACE inhibitory ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje, zvláště na začátku léčby, při změně z jiné farmakoterapie nebo během současné konzumace alkoholu. Proto po první dávce nebo následném zvýšení dávky se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje několik hodin. 4.8 Nežádoucí účinky Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u hypertenze (n = 2520) a po infarktu myokardu (n = 876) a z postmarketingových zkušeností s trandolaprilem. Reakce považované za alespoň v možném vztahu k trandolaprilu jsou zobrazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence za použití následující konvence: časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1000) a není známo (nežádoucí reakce z postmarketingových zkušeností; z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky prezentovány podle klesající závažnosti, pokud lze závažnost hodnotit. Třída orgánových systémů Infekce a infestace Frekvence Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest, bronchitida, faryngitida Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Leukopenie, anémie, poruchy krevních destiček, poruchy bílých krvinek Hypersenzitivita Hyperglykémie, hyponatrémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hyperurikémie, dna, anorexie, zvýšená chuť k jídlu, abnormality enzymů, hyperkalémie nebo snížení koncentrace draslíku Agranulocytóza, pancytopenie, snížení počtu krevních destiček, snížení hemoglobinu, snížení hematokritu Hyperkalémie 8/14

9 Třída orgánových systémů Psychiatrické poruchy Frekvence Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Nespavost, snížené libido Halucinace, deprese, poruchy spánku, úzkost, agitace, apatie; podezíravost, zmatenost Poruchy nervového systému Bolest hlavy, točení hlavy Ospalost Cerebrovaskulární příhoda, synkopa, myoklonus, parestézie, migréna, migréna bez aury, dysgeusie Krátkodobá symptomatická porucha krevního zásobení mozku Transitorní ischemická ataka, krvácení do mozku, porucha rovnováhy Poruchy oka Poruchy vidění Blefaritida, Edém spojivky, postižení zraku, poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Závrať Zvonění v uších Srdeční poruchy Palpitace Infarkt myokardu, myokardiální ischémie, angina pectoris, srdeční selhání, komorová tachykardie, tachykardie, bradykardie Atrioventrikulární blok, srdeční zástava, arytmie, abnormální elektrokardiogra m Cévní poruchy Hypotenz e* Návaly horka Hypertenze, angiopatie, ortostatická hypotenze, periferní vaskulární poruchy, křečové žíly; renovaskulární hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Zánět horních cest dýchacích, Městnání v horních dýchacích cestách Dušnost, epistaxe, zánět faryngu, orofaryngeální bolest, Produktivní kašel, respirační poruchy, astma, sinusitida, rinitida Bronchospasmus, glositida Gastrointestiná lní poruchy Nausea, průjem, bolest trávicího systému, zácpa, gastrointestinál ní porucha, zažívací potíže Hemateméza, gastritida, bolest břicha, zvracení, sucho v ústech, plynatost Ileus, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Hepatitida, hyperbilirubinémie žloutenka, abnormální jaterní funkční testy, zvýšení transamináz 9/14

10 Třída orgánových systémů Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Frekvence Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Svědění, vyrážka Bolest v zádech, svalové spasmy, Bolest v končetinách Angioedém, psoriáza, zvýšená potivost, ekzém, akné, suchá kůže, poruchy kůže Artralgie, bolest kostí, osteoartritida Selhání ledvin, azotémie, polyurie, polakisurie. proteinurie Alopecie, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza; Erythema multiforme, zarudnutí Myalgie Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení močoviny v krvi Kopřivka Poruchy reprodukčního systému a prsu Erektilní dysfunkce Vrozené, familiární a genetické vady Kongenitální arteriální malformace, ichtyóza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie malátnost, bolest na hrudi, periferní edém, abnormální pocity Edém, únava Horečka Vyšetření Zvýšení bílkoviny v moči Zvýšení jaterních enzymů, zvýšené titry ANA (antinukleárních protilátek) Zvýšení krevní alkalické fosfatázy, zvýšení krevní laktátdehydrogenázy, abnormální laboratorní testy Poranění, otravy, a procedurální komplikace Poranění * Hypotenze se objevuje často u pacientů s dysfunkcí levé srdeční komory po infarktu myokardu podle TRACE klinické studie TRACE (n = 876). Avšak má méně častou frekvenci u pacientů z klinických studií hypertenze (n = 2520). 10/14

11 Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u ACE inhibitorů jako výskyt s neznámou frekvencí. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Nežádoucí účinek Hemolytická anémie, eozinofilie a/nebo zvýšení ANA (antinukleární protilátky) Stav zmatenosti Rozmazané vidění Sinusitida, rinitida, glositida Intestinální angioedém Erythema multiforme, Psoriasiformní dermatitida Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Symptomy Symptomy předávkování jsou závažná hypotenze, šok, stupor, bradykardie, poruchy elektrolytů a renální selhání. Po zjištění předávkování by měl být pacient pečlivě monitorován, nejlépe na jednotce intenzivní péče. Často musí být měřeny elektrolyty v séru a sérový kreatinin. Terapeutické postupy závisí na závažnosti příznaků. Bezprostředně po podání je třeba uplatnit opatření na eliminaci trandolaprilu (např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, podání absorbentu a natrium-sulfátu). V případě symptomatické hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy a má být co nejdříve zahájena léčba fyziologickým roztokem nebo jiným plazmaexpanderem. Musí být zvážena léčba angiotensinem II. Bradykardie nebo závažná vazovagální reakce má být léčena atropinem. Má být zváženo použití kardiostimulátoru. Zda může být trandolaprilát eliminován z těla hemodialýzou, není známo. Léčba Neexistuje žádné specifické antidotum při předávkování trandolaprilem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: C09A A10 Tobolky přípravku Trandolapril-ratiopharm obsahují prodrug trandolapril, nepeptidový ACE inhibitor s karboxylovou skupinou, ale bez sulfhydrylové skupiny. Trandolapril je rychle absorbován a poté nespecificky hydrolyzován na účinný, dlouhodobě působící aktivní metabolit trandolaprilát. Trandolaprilát se pevně a saturačně váže na ACE. Podání trandolaprilu způsobuje pokles koncentrace angiotenzinu II, aldosteronu a síňového natriuretického faktoru a zvyšuje aktivitu reninu a koncentraci angiotenzinu I v plazmě. Trandolapril moduluje systém renin-angiotenzin-aldosteron, který hraje hlavní roli v regulaci objemu krve a krevního tlaku, a následně má dobrý antihypertenzní účinek. 11/14

12 Podávání obvyklých terapeutických dávek trandolaprilu pacientům s hypertenzí vede k signifikantnímu snížení krevního tlaku jak vleže, tak ve stoje. Antihypertenzní efekt je patrný již během jedné hodiny s vrcholem za 8-12 hodin a přetrvává minimálně 24 hodin. Kvalitu trandolaprilu lze doložit výsledky dosaženými při regresi hypertrofie srdce se zlepšením diastolické funkce a zlepšením arteriální compliance u lidí. Nehledě na to, snížení vaskulární hypertrofie bylo potvrzeno také u laboratorních zvířat. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Trandolapril je po perorálním podání velmi rychle absorbován. Absorbované množství odpovídá % podané dávky, příjem potravy nemá na absorpci vliv. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 30 minut po podání. Hladina trandolaprilu v plazmě klesá velmi rychle s poločasem kratším než 1 hodina. Trandolapril je hydrolyzován na trandolaprilát, specifický ACE inhibitor. Příjem potravy nemá vliv na množství vytvořeného trandolaprilátu. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo během 4-6 hodin. Více než 80 % trandolaprilátu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Váže se saturačně s vysokou afinitou k ACE. Velká část cirkulujícího trandolaprilátu je také vázána na albumin nesaturačně. Po opakovaném podání trandolaprilu v jedné denní dávce je dosaženo ustáleného stavu asi za 4 dny jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých či starších hypertoniků. Efektivní poločas trandolaprilátu je hodin. Terminální poločas eliminace je hodin v závislosti na dávce. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje kinetiku poměru vazba/disociace komplexu trandolaprilát/ace. Trandolaprilát je eliminován močí v nezměněné formě v množství, které představuje % podané dávky trandolaprilu. Po perorálním podání radioaktivně značeného přípravku je 33 % radioaktivity nalezeno v moči a 66 % ve stolici. Renální clearance trandolaprilátu odpovídá clearance kreatininu. Plazmatické koncentrace trandolaprilátu jsou signifikantně vyšší u pacientů s clearance kreatininu 30 ml/min. Nicméně, po opakovaném podání přípravku pacientům s chronickou renální insuficiencí je ustáleného stavu dosaženo také asi za 4 dny bez jakéhokoliv vztahu ke stupni renální insuficience. 12/14

13 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nejsou dostupné relevantní preklinické údaje, které by nebyly uvedeny v jiných částech tohoto Souhrnu údajů o přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob, mikrokrystalická celulosa, dimetikon, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, želatina, oxid titaničitý (E171), erythrosin (E127) Každá síla přípravku obsahuje také: 2 mg: oranžová žluť (E110) 4 mg: červený oxid železitý (E172) a žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení Bílý neprůhledný PVC/PE/PVDC/AL blistr, příbalová informace, krabička. Velikost balení: Trandolapril-ratiopharm 2 mg: 28, 30, 40, 60, 98, 100 tobolek. Trandolapril-ratiopharm 4 mg: 28, 30, 40, 60, 98, 100 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Trandolapril-ratiopharm 2 mg: 58/308/07-C Trandolapril-ratiopharm 4 mg: 58/309/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE /14

14 10. DATUM REVIZE TEXTU /14