POSOUZENÍ PŘÍČINNÉ SOUVISLOSTI NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ KOSMETICKÝCH PŘÍPRAVKŮ

Transkript

1 Ref. Ares(2015) /10/2015 Příloha 1: POSOUZENÍ PŘÍČINNÉ SOUVISLOSTI NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ KOSMETICKÝCH PŘÍPRAVKŮ

2 SHRNUTÍ Skupina odborníků vyvinula metodu pro posuzování příčinné souvislosti nežádoucích účinků potenciálně způsobených kosmetickými přípravky. Tato opakovatelná, racionální, harmonizovaná a standardizovaná metoda má posuzovat souvislosti mezi příčinou a následkem použití kosmetických přípravků a výskytem daných klinických a/nebo paraklinických účinků. Metoda je založena na šesti kritériích rozdělených do dvou skupin. Ty se používají k výpočtu skóre časové posloupnosti a symptomatického skóre. Metoda musí být vždy použita zvlášť pro každý kosmetický přípravek bez ohledu na úroveň příčinných souvislostí souvisejících přípravků. Úroveň příčinných souvislostí se stanoví za použití rozhodovací tabulky, v níž jsou uvedeny kombinace jednotlivých skóre. Metoda nabízí pět úrovní posouzení příčinných souvislostí: velmi pravděpodobná, pravděpodobná, sporná, nepravděpodobná a vyloučená. 2

3 Systémy vigilance v oblasti zdraví mají dva hlavní cíle: zaznamenávat a zjišťovat nežádoucí účinky pro člověka přímo či nepřímo způsobené technikou, ošetřením či přípravkem; analyzovat sebrané údaje a na jejich základě přijmout nápravná nebo preventivní opatření. Vigilance může sloužit v mnoha oblastech: ke zlepšování povědomí, v epidemiologii, při dohledu, odhalování projevů a při rychlém varování. Nežádoucí účinky se mohou projevit náhodně nebo mohou být spojeny se zvláštními okolnostmi nebo kombinací okolností nebo s konkrétními charakteristikami jednotlivce. Z mnoha důvodů, zejména kvůli epidemiologii, může být užitečné vytvořit seznam již známých účinků, aby se zjistila jejich frekvence a podrobně se analyzovaly jejich determinanty. Kombinací frekvence a závažnosti lze určit, do jaké míry jsou nežádoucí účinky kritické, což je jedním z hlavních faktorů řízení rizika. Je však zásadní, abychom byli schopni nežádoucí účinky identifikovat bez ohledu na současné vědecké poznání, konkrétně vědecké poznání subjektu, který je ohlašuje, a subjektu, který je sleduje. Je proto nesmírně důležité, abychom nepodceňovali nežádoucí účinky, jež jsou hlášeny, avšak nelze zjistit příčinou souvislost. Všichni zdravotníci se shodují v tom, že nežádoucí účinky způsobené léčivy nelze posuzovat čistě subjektivně. Související důsledky pro zdraví a rozhodnutí v oblasti průmyslu jsou natolik závažné, že ospravedlňují využití objektivní a specifické diagnostické metody. Cílem takových metod posuzování příčinných souvislostí je odhadnout, do jaké míry má léčivo (či více léčiv) a výskyt nežádoucího účinku vztah příčiny a následku. Jedná se o standardizovaný postup, jehož hlavními výhodami je eliminace rozdílných stanovisek jednotlivých pozorovatelů [1 až 3]. Tyto metody se běžně používají u většiny léčiv ve Francii a na evropské úrovni se doporučují pro kosmetické přípravky (Colipa [7], Rada Evropy [8]). První metodou posuzování příčinných souvislostí, jež byla použita a publikována ve Francii, byla metoda příčinných souvislostí v oblasti farmakovigilance [4, 5], avšak pro kosmetické přípravky ve Francii neexistovala harmonizovaná metoda. Na žádost Francouzské agentury pro bezpečnost zdravotnických výrobků (AFSSAPS) vyvinula skupina odborníků metodu posuzování příčinných souvislostí přizpůsobenou specificky nežádoucím účinkům, jež se váží na použití kosmetických přípravků. Přístup, který se využíval k rozvoji tohoto nástroje, stanoví řadu zásad: Celkový záměr: vytvořit generickou metodu použitelnou pro všechny kosmetické přípravky a všechny druhy pozorovaných účinků. Cíle metody: umožnit posoudit míru souvislosti mezi podezřelým kosmetickým přípravkem a pozorovaným nežádoucím účinkem. Zjištění relevantních kritérií pro stanovení příčinné souvislosti. 3

4 Analýza těchto kritérií na základě očekávaných výsledků a váhy, jež se mají v této souvislosti použít. Kombinace těchto kritérií za použití rozhodovací tabulky. Dvojí validace metody: - teoretická (ověření, zda jsou získané výstupy relevantní); - experimentální (použití metody v reálných situacích). Provádění této metody, stejně jako ostatních metod posuzování příčinných souvislostí [6]: lze provést, pouze bylo-li shromážděno určité minimální množství informací; se musí provádět nezávisle na každém kosmetickém přípravku použitém před výskytem nežádoucího účinku; může vyžadovat odborný lékařský posudek doporučuje se ve složitých případech, nebo pokud se dopad na zdraví uživatele považuje za závažný. Na základě zjištění těchto informací by mělo být možné zjistit všechny další příčiny, které mohou být pravděpodobnějším původcem nežádoucího účinku kosmetického přípravku. Skupina odborníků sestavila soubor základních kritérií (do nichž jsou zahrnuty pouze údaje sebrané v jednotlivých případech) pro výpočet dvou typů skóre: skóre časové posloupnosti a symptomatického skóre. Skóre časové posloupnosti Skóre časové posloupnosti se vypočítá na základě informací o časové posloupnosti mezi použitím kosmetického přípravku a výskytem příznaků. Časová posloupnost mezi použitím kosmetického přípravku a výskytem údajného nežádoucího účinku může být: kompatibilní, tj. běžná s ohledem na hlášené příznaky; jen částečně kompatibilní, tj. neobvyklá s ohledem na hlášené příznaky; neznámá; nekompatibilní, pokud se klinický či paraklinický účinek projevil před použitím kosmetického přípravku nebo pokud doba před tím, než se příznak projevil, byla příliš krátká. Není-li časová posloupnost konzistentní, nelze nežádoucí účinek přičítat použití kosmetického přípravku. Symptomatické skóre Symptomatické skóre se vypočítá na základě informací o povaze nežádoucího účinku a výsledků všech dalších odborných vyšetření, která byla provedena, nebo výsledků opětovné kosmetickému přípravku. 4

5 a) Symptomatologie Symptomatologie je definována jako soubor příznaků, jež jsou během šetření případu zaznamenány v co největší úplnosti a umožňují stanovit diagnózu. Skutečnost, že diagnóza není stanovena, neznamená, že tuto metodu nelze použít. Ukazuje na použití kosmetického přípravku, pokud pozorované příznaky odpovídají povaze přípravku nebo způsobu jeho použití, pokud jde o lokalizaci, účinek nebo vývoj. V jiných případech je souvislost jen částečně vázaná nebo bez vazby na použití přípravku. V některých případech mohou být na základě těchto shromážděných informací zjištěny faktory, jež mohly přispět k nežádoucímu účinku, tj. tlumící nebo zhoršující jeho klinický projev. Ačkoli mohou tyto faktory hrát významnou úlohu, v zájmu zjednodušení k nim tato metoda nepřihlíží. b) vyšetření (DV) Veškerá doplňující vyšetření musí být spolehlivá a odborná s ohledem na pozorovaný účinek a musí je provádět odborný lékař. Výsledky těchto vyšetření se hodnotí takto: DV (+): pozitivní; DV (-): negativní; DV (?): pokud nebylo žádné vyšetření provedeno nebo jsou-li výsledky nejasné. c) Opětovná kosmetickému přípravku (OE) Po vymizení klinických známek existují tři možnosti, objeví-li se účinky po opětovné expozici kosmetickému přípravku znovu, ať již nahodile či nikoli: OE (+, pozitivní): původní symptomatologie se vyskytuje stejně intenzivně nebo s větší intenzitou, dojde-li k opětovné expozici uživatele přípravku; OE (?): k opětovné expozici přípravku nedošlo nebo podmínky opětovné nejsou totožné s podmínkami původního použití; OE (-, negativní): po opětovné expozici uživatele přípravku se účinek již neprojevil. Aby byla přípravku pokládána za negativní, musí k ní dojít za podobných podmínek použití kosmetického přípravku (identický přípravek, identický postup, identická doba trvání atd.), aniž by došlo k totožnému nežádoucímu účinku (identické příznaky a místa výskytu, identická časová posloupnost před výskytem atd.). 5

6 Tato skóre v kombinaci s rozhodovací tabulkou (tabulka 1) nebo rozhodovacím stromem (tabulka 2) vytvoří pět úrovní příčinné souvislosti: velmi pravděpodobná, pravděpodobná, sporná, nepravděpodobná a vyloučená. V této rozhodovací tabulce je příčinná souvislost v zásadě vyloučena, pokud se časová posloupnost před nástupem příznaků pokládá za nekompatibilní. Pokud by pozorované nežádoucí účinky mohly zapříčinit jiné etiologie, oslabuje se údajná souvislost mezi kosmetickým přípravkem a dotčeným nežádoucím účinkem a příčinná souvislost je v důsledku toho o jeden stupeň zmírněna, avšak nikdy není vyloučena. V případě, kdy se jiná etiologie vysvětlující pozorovaný nežádoucí účinek prokáže, je lékařsky potvrzena a zdokumentována, údajná souvislost mezi příslušným kosmetickým přípravkem a dotčeným nežádoucím účinkem je v tomto konkrétním případě vyloučena. Tato jiná etiologie musí být lékařsky potvrzena odborným lékařem v příslušném oboru a pokud možno potvrzena písemně. Případy, kdy byla příčinná souvislost vyloučena, budou postupně znovu přezkoumávány na základě nových vědeckých poznatků. Tabulka 1: rozhodovací tabulka Příznaky VÁZANÉ na použití kosmetického přípravku ČÁSTEČNĚ VÁZANÉ ČI BEZ VAZBY na použití kosmetického přípravku Časová posloupnost mezi expozicí a výskytem příznaků OE a/nebo DV + OE a/nebo DV? OE a/nebo DV - OE a/nebo DV + OE a/nebo DV? OE a/nebo DV - Kompatibilní Velmi pravděpodo bná Pravděpodo bná Sporná Pravděpodob ná Sporná Nepravděpo dobná Jen částečně kompatibilní nebo neznámá Pravděpodo bná Sporná Nepravděpo dobná Sporná Nepravděpo dobná Nepravděpo dobná Nekompatibil ní Vyloučená Vyloučená Vyloučená Vyloučená Vyloučená Vyloučená 6

7 Tabulka 2: rozhodovací strom Příznaky Kompatibilní časová posloupnost ČP jen část. kompatibilní nebo nekompatibilní negativní neprovedena nebo nejednoznačné výsledky pozitivní pozitivní neprovedena nebo nejednoznačné výsledky negativní Sporná Pravděpodobná Velmi pravděpodobná Pravděpodobná Sporná Nepravděpodobn á Příznaky: nejsou-li příznaky vázané (tj. nenaznačují-li, že přípravek měl nežádoucí účinek), sníží se konečná úroveň příčinné souvislosti o jeden stupeň (z velmi pravděpodobné na pravděpodobnou nebo z pravděpodobné na spornou nebo ze sporné na nepravděpodobnou).

8 Kompatibilní časová posloupnost: časová posloupnost mezi použitím přípravku a výskytem příznaků a mezi ukončením používání přípravku a vymizením příznaků, které je z lékařského hlediska pravděpodobné a lze je rozumně očekávat s ohledem na použití druhu přípravku a nežádoucí účinek. Není-li časová posloupnost kompatibilní, je příčinná souvislost vyloučena. 8

9 Na základě rozhodovací tabulky byly vytvořeny tyto definice: P ř í č inná souvislost VELMI PRAVDĚ PODOBN Á - a provedená doplňující odborná vyšetření jsou pozitivní a relevantní( 1 ) nebo je přípravku pozitivní( 2 ). P ř í č inná souvislost PRAVDĚ PODOBN Á P ř í č inná souvislost SPORNÁ - a nebyla provedena relevantní doplňující odborná vyšetření( 1 ), ani nedošlo k opětovné expozici přípravku( 2 ), nebo jsou výsledky opětovné přípravku nebo výsledky doplňujícího odborného vyšetření nejednoznačné. - a provedená doplňující odborná vyšetření jsou pozitivní a relevantní( 1 ) nebo je přípravku pozitivní( 2 ). - a provedená doplňující odborná vyšetření jsou pozitivní a relevantní( 1 ) nebo je přípravku pozitivní( 2 ). - a provedená relevantní doplňující odborná vyšetření( 1 ) nebo přípravku( 2 ) jsou negativní. - a nebyla provedena relevantní doplňující odborná vyšetření( 1 ), ani nedošlo k opětovné expozici přípravku( 2 ), nebo jsou výsledky opětovné přípravku nebo výsledky doplňujícího odborného vyšetření nejednoznačné. - a nebyla provedena relevantní doplňující odborná vyšetření( 1 ), ani nedošlo k opětovné expozici přípravku( 2 ), nebo jsou výsledky opětovné přípravku nebo výsledky doplňujícího odborného vyšetření nejednoznačné. - a provedená doplňující odborná vyšetření jsou 9 pozitivní a relevantní( 1 ) nebo je přípravku pozitivní( 2 ).

10 P ř í č inná souvislost NEPRAVDĚ PO DOBNÁ P ř í č inná souvislost VYLOUČ ENÁ - a provedená doplňující odborná vyšetření( 1 ) nebo přípravku( 2 ) jsou negativní. - a provedená doplňující odborná vyšetření( 1 ) nebo přípravku( 2 ) jsou negativní. - a nebyla provedena relevantní doplňující odborná vyšetření( 1 ), ani nedošlo k opětovné expozici přípravku( 2 ), nebo jsou výsledky opětovné přípravku nebo výsledky doplňujícího odborného vyšetření nejednoznačné. - a provedená doplňující odborná vyšetření( 1 ) nebo přípravku( 2 ) jsou negativní. - časová posloupnost mezi použitím přípravku a výskytem příznaků není kompatibilní. - byla prokázána, lékařsky potvrzena a zdokumentována jiná etiologie. ( 1 ) vyšetření, jež mají objektivizovat nežádoucí účinek, musí být odborná a relevantní: musí dodržovat zavedený protokol a umožnit standardizovanou interpretaci. Tato odborná a relevantní vyšetření musí být jasně definována. ( 2 ) K opětovné expozici přípravku může dojít kontrolovaně či nekontrolovaně. K opětovné expozici uživatele přípravku, který způsobil nežádoucí účinky, může dojít buď spontánně, nebo na základě zvláštního protokolu. 10

11 Metoda posuzování příčinných souvislostí je klíčovým nástrojem zaručujícím, že posouzení vztahů mezi léčivy a výskytem nežádoucích účinků bude prováděno jednotně a důsledně. Tento nástroj pro posuzování bude používán ve spojení s klinickými odbornými znalostmi a znalostmi příslušných přípravků, které jsou i nadále zásadní. Zde navrhovaná metoda, využívaná konkrétně u kosmetických přípravků, doplňuje metody, jež se běžně používají pro jiná léčiva. Na tuto metodu nelze pohlížet jako na konečnou a je třeba ji modernizovat ve světle zkušeností nabytých při rozsáhlém používání. Použitá literatura 1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Srovnání čtyř metod imputace nežádoucích účinků léčivům]. Thérapie, 1981, 36, H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d effets indésirables par une méthode d imputabilité [Ověření publikace nežádoucích účinků za použití imputační metody]. Thérapie, 1980, 35, J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d imputabilité: modélisation et méthodologie [Srovnání imputačních metod: modeling a metodika]. Thérapie, 1984, 39, J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Imputační metody nežádoucích účinků lěčiv]. Thérapie, 1978, 33, B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [Aktualizace metody používané ve Francii]. Thérapie, 1985, 40, G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Imputace jednotlivých léčiv v rámci farmakovigilance]. Thérapie, 1983, 38, COLIPA Guidelines on the management of undesirable event reports. 23 August 2005 (online: 8. Council of Europe, Committee of Ministers, 979th meeting of the Ministers Deputies: Resolution ResAP(2006)1E on a vigilance system for undesirable effects of cosmetic products ( cosmetovigilance ) in Europe in order to protect public health (online: 11