SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml rekonstituovaného infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Livellin 5 mg/ml Prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml rekonstituovaného infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 5 mg. Lahvička 50 mg: Jedna lahvička obsahuje oxaliplatinum 50 mg pro rekonstituci v 10 ml rozpouštědla. Lahvička 100 mg: Jedna lahvička obsahuje oxaliplatinum 100 mg pro rekonstituci ve 20 ml rozpouštědla. Lahvička 150 mg: Jedna lahvička obsahuje oxaliplatinum 150 mg pro rekonstituci ve 30 ml rozpouštědla. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována: - K adjuvantní léčbě III. stadia (Duke C) karcinomu tlustého střeva po úplné resekci primárního nádoru. - K léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování POUZE PRO DOSPĚLÉ Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m 2 intravenózně, opakovaně každé 2 týdny ve 12 cyklech (6 měsíců). Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m 2 intravenózně, opakovaně každé 2 týdny. Uvedené dávkování je třeba upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4). Oxaliplatina by měla být vždy podávána před fluoropyrimidiny. 1/17

2 Oxaliplatina se podává formou 2 až 6 hodinové intravenózní infúze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m 2 v klinické praxi. Oxaliplatina byla užívána hlavně v kombinaci s kontinuální infuzí 5-fluorouracilu. Při dvoutýdenním léčebném schématu byl kombinován bolus a kontinuální infúze 5-fluorouracilu. - Zvláštní skupiny populace - Poškození ledvin: Podávání oxaliplatiny nebylo studováno u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým renálním poškozením lze začít léčbu normální doporučenou dávkou (viz bod 4.4). Dávku není třeba upravovat u pacientů s mírnou renální dysfunkcí. - Poškození jater: Ve fázi I klinické studie zahrnující pacienty s různým stupněm poškození jater se prokázalo, že frekvence a stupeň závažnosti hepato-biliární poruchy měly vztah k progresi onemocnění a zhoršení funkčních jaterních testů při počátečním vyšetření. Ve skupině pacientů s abnormálními jaterními testy nebylo třeba zvláštní úpravy dávkování během klinického sledování. - Starší osoby: Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) osobám starším 65 let nebylo pozorováno závažné zvýšení toxicity. V důsledku toho tedy nebylo nutno u starších osob speciálně upravovat dávkování. Způsob podání Oxaliplatina se podává formou intravenózní infúze. Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci ne menší než 0,2 mg/ml se musí podávat formou infúze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin. Infúze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluorouracilu. V případě extravazace musí být podávání okamžitě přerušeno. Návod k použití Oxaliplatina se musí před použitím rekonstituovat a dále naředit. K rekonstituci a následnému ředění lyofilizovaného přípravku je zapotřebí používat pouze schválená rozpouštědla (viz bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů, kteří - mají v anamnéze známou hypersenzitivitu na oxaliplatinu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; - kojí; - mají myelosupresi zjištěnou před začátkem prvního cyklu léčby, což je zřejmé při počtu neutrofilů <apple 2x10 9 /l a/nebo počtu krevních destiček < 100x10 9 /l; 2/17

3 - mají periferní senzorickou neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu léčby; - mají těžké poškození renálních funkcí (clearance creatininu je menší než 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaných onkologických odděleních a pod dohledem zkušeného onkologa. Užívání během těhotenství viz bod 4.6. V předklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje užívat spolehlivou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení léčby. Před léčbou je doporučeno zjistit možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilní efekt, který může být nevratný. Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Vhodná antikoncepce se musí používat během léčby a po jejím ukončení ještě 4 měsíce u žen a 6 měsíců u mužů. Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti podání pacientům se středně těžkým poškozením renálních funkcí by před podáním přípravku měl být zvážen poměr prospěch/ riziko pro pacienta. V tomto případě by renální funkce měly být důkladně monitorovány a dávka by měla být upravena dle toxicity. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na jiné sloučeniny platiny, by měli být pečlivě sledováni pro odhalení symptomů alergické reakce. V případě reakce anafylaktického typu po podání oxaliplatiny je nutno okamžitě ukončit infúzi a nasadit odpovídající symptomatickou léčbu. Opakované podání oxaliplatiny je v tomto případě kontraindikováno. V případě extravazace oxaliplatiny musí být infúze okamžitě ukončena a zahájena běžná lokální symptomatická léčba. Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími specifickou neurologickou toxicitu. Před každým podáním a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen. Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2-hodinové infúze, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou 6-ti hodinové infúze. Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), jsou doporučeny následující úpravy dávek oxaliplatiny v závislosti na trvání a závažnosti těchto příznaků: - Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka oxaliplatiny by měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba). - V případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu by následující dávka měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba). - Pokud přetrvávají parestézie s funkčním poškozením do následujícího cyklu, měla by být léčba oxaliplatinou přerušena. - Pokud se tyto symptomy po přerušení léčby oxaliplatinou zmírní, lze zvážit obnovení léčby. 3/17

4 Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestézie nebo parestézie, které mohou překážet ve funkčních aktivitách, mohou přetrvávat až 3 roky po ukončení adjuvantní léčby. Gastrointestinální toxické účinky oxaliplatiny projevující se nauseou a zvracením opravňují preventivní a/ nebo terapeutické podání antiemetické léčby (viz bod 4.8). Těžký průjem/zvracení může způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a renální poškození zejména při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluorouracilem. Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < apple1,5x10 9 /l a/nebo počet krevních destiček <apple apple50x10 9 /l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálu bílých krvinek by měl být vyšetřen na počátku léčby a dále před každým cyklem. Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluorouracilu tak, aby dokázali urgentně kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě. Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud nedojde ke zotavení z mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není apple apple1,5x10 9 /l. Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (s kyselinou folinovou či bez ní), měla by se dávka 5-fluorouracilu upravit podle jeho toxických účinků. V případě průjmu 4. stupně (WHO), neutropenie stupně (počet neutrofilů < 1,0x10 9 /l), trombocytopenie stupně (počet trombocytů < 50x10 9 /l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba) za současného snížení dávky 5-fluorouracilu podle potřeby. V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, která není obvyklým důsledkem jaterních metastáz, je třeba zvážit možnost velmi zřídka se vyskytujících případů vaskulárních poruch vyvolaných léky. V případě nevysvětlených respiračních symptomů, jako je neproduktivní kašel, dušnost, plicní chrůpky nebo radiologicky zjištěné plicní infiltráty, by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo pulmonální fibrózu (viz bod 4.8). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m 2 oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5- fluoruacilu, nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluorouracilu na organismus. In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny následujícími látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný. 4.6 Těhotenství a kojení V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita. Proto se nedoporučuje užívání oxaliplatiny během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci. Podávat oxaliplatinu lze pouze po důkladném zvážení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem pacientky. Spolehlivá antikoncepce musí být užívána během léčby a po vysazení léčby ještě 4 měsíce u žen a 6 měsíců u mužů. Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Oxaliplatina je proto po dobu kojení kontraindikována. 4/17

5 Oxaliplatina může mít antifertilní účinek (viz bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nausey a zvracení a ostatních neurologických symptomů, které ovlivňují chůzi a rovnováhu a mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nausea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní senzorická neuropatie po kumulativní dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u oxaliplatiny kombinované s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU)/FA) než u kombinace s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou samostatně. Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416, resp pacientů v rameni FOLFOX) a z postmarketingových zkušeností. Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekční a parazitární onemocnění* Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné - Infekce - Rhinitida, - Infekce horních cest dýchacích - Febrilní neutropenie/ neutropenická sepse - Anémie - Neutropenie, - Trombocyto-penie - Leukopenie - Lymfopenie - Alergie/alergická reakce+ - Anorexie - Abnormality glykémie - Hypokalémie - Abnormality natrémie - Dehydratace - Metabolická acidóza - Deprese - Insomnie - Nervozita - Imunoalergická trombocytopenie, - Hemolytická anémie 5/17

6 Poruchy nervového systému* Oční poruchy - Periferní senzorická neuropatie - Senzorické poruchy - Poruchy chuti - Bolest hlavy - Závratě - Motorická neuritida - Meningismus - Konjunktivitida - Poruchy zraku - Dysartrie - Přechodně snížená ostrost vidění -Poruchy zorného pole Ušní poruchy - Ototoxicita - Hluchota Cévní poruchy - Epistaxe - Krvácení - Návaly horka - Hluboká žilní trombóza - Plicní embolie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy* Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému, pojivové tkáně a kostí Poruchy ledvin a močových cest Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání - Dušnost - Kašel - Nausea - Průjem - Zvracení - Stomatitida/ mukozitida - Bolest břicha - Zácpa - Poruchy kůže - Alopecie - Bolest na hrudi - Škytavka - Dyspepsie - Gastroezofageální reflux - Krvácení z rekta - Exfoliace kůže (např. Syndrom rukou a chodidel) - Erytematózní vyrážka - Vyrážka - Nadměrné pocení - Onemocnění nehtů - Bolest zad -Artralgie - Bolest kostí - Únava, - Horečka++ - Astenie - Bolest - Reakce v místě vpichu+++ - Dysurie - Hematurie - Abnormální frekvence močení 6/17 - Ileus - Střevní obstrukce - Intersticiální plicní onemocnění - Plicní fibróza** - Kolitida včetně průjmu vyvolaného Clostridium difficile - Neuritida optiku - Syndrom obstrukce jaterních sinů - Akutní tubulointersticiální neuropatie vedoucí k selhání ledvin

7 Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde * viz podrobně v dalším textu. ** viz bod Zvýšení jaterních enzymů - Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (v případě - Zvýšení bilirubinu metastáz) v krvi - Zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi - Zvýšení hmotnosti (adjuvantní léčba) - Zvýšení kreatininu v krvi - Snížení hmotnosti + Často alergické reakce jako např. vyrážka (zejména kopřivka), konjunktivitida, rhinitis. Často anafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenze a anafylaktického šoku. ++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekční (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo izolovaná horečka vzniklá na imunologickém podkladě. +++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu včetně lokální bolesti, zarudnutí, otoku a trombózy. Extravazace může rovněž vést k lokální bolesti a zánětu, které mohou být závažné a způsobovat komplikace včetně nekrózy, zejména je-li oxaliplatina infúzně podávána periferní žílou (viz bod 4.4). Hematologická toxicita Tabulka č. 2: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-fluorouracil Léčba metastáz Adjuvantní léčba (5-FU)/kyselina folinová (FA) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 85 mg/m 2 každé 2 týdny stupně stupně Anémie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenická sepse 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Gastrointestinální toxicita Tabulka č. 3: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-fluorouracil Léčba metastáz Adjuvantní léčba (5-FU)/kyselina folinová (FA) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 85 mg/m 2 každé 2 týdny stupně stupně Nauzea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Průjem 60, ,3 8,3 2,5 Zvracení 49, ,2 5,3 0,5 Mukozitida / Stomatitida 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 7/17

8 Doporučuje se léčebné nebo preventivní podávání účinných antiemetik. Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a poškození ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s 5- fluorouracilem (viz bod 4.4). V ojedinělých případech byla hlášena pankreatitida. Nervový systém Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle ustoupí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů. Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou v závislosti na trvání symptomů důvodem pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4). Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je možným důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m 2 (tj. 10 cyklů) je přibližně 10 % a při kumulativní dávce 1020 mg/m 2 (tj. 12 cyklů) přibližně 20 %. Ve většině případů se neurologické příznaky zlepšily nebo úplně vymizely po přerušení léčby. Po dobu 6 měsíců od ukončení adjuvantní léčby karcinomu tlustého střeva se u 87 % pacientů nevyskytly žádné příznaky nebo se vyskytly mírné příznaky. Po 3-letém sledování se u cca 3 % pacientů vyskytly buď persistující lokální parestézie mírné intenzity (2,3%) nebo parestézie, které mohly ovlivnit funkce (0,5 %). Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Začínají se objevovat do několika hodin po podání a často se vyskytují při působení chladu. Mohou se projevovat jako přechodná parestézie, dysestézie nebo hypestézie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se vyskytuje u 1-2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání nebo dušnosti/pocitu dušení bez objektivního projevu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor, sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infúze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Zřídka byly pozorovány další příznaky jako spasmy čelisti/svalové křeče/mimovolné svalové stahy/ svalové záškuby/myoklonus, poruchy koordinace/poruchy chůze/ataxie/poruchy rovnováhy, pocity tísně v krku a na hrudi/tlak/dyskomfort/bolest. Dále mohou být přidruženy dysfunkce hlavových nervů, nebo se též mohou objevit izolované příznaky jako ptóza, diplopie, afonie/dysfonie/chrapot, někdy popisovány jako paralýza hlasivek, abnormálni pocity na jazyku nebo dysartrie, někdy popisována jako afázie, neuralgie trigeminu/bolesti v obličeji/bolesti očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole. Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symptomy jako dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu. Alergické reakce Tabulka č. 4: Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina/5-fluorouracil (5- Léčba metastáz Adjuvantní léčba FU)/kyselina folinová (FA) 85 mg/m 2 každé 2 týdny Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Alergické reakce/alergie 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 8/17

9 Poruchy jater a žlučových cest Byl popsán syndrom jaterní sinusoidní obstrukce, též známý jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy spojené s jaterními poruchami, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie nebo perisinusoidní fibróza. Klinickými projevy mohou být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz. 4.9 Předávkování Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Mělo by být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti CYTOSTATIKUM Farmakoterapeutická skupina: jiné antineoplastické přípravky, sloučeniny platiny, ATC kód: L01XA03 Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny derivátů platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ( DACH ) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platinu]. apple Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-fluorouracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo. Studie mechanismu působení oxaliplatiny, ačkoliv není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratované metabolity vznikající biotransformací oxaliplatiny vstupují do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m 2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích: - V první linii léčby dvouramenná komparativní studie III. fáze EFC2962 randomizovala 420 pacientů buď s 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo s kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210). - U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271). - Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57). 9/17

10 Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u předléčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší míru léčebné odpovědi a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. V EFC4584. provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi oxaliplatinou a 5-FU/FA. Tabulka č. 5: Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2 Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT První linie EFC2962 Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů Předléčení pacienti EFC4584 (refrakterní k CPT FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně 22 (16-27) hodnota p = 0,0001 0,7 (0,0-2,7) hodnota p apple< 0, (42-46) 11,1 (7,6-15,5) NA* 23 (13-36) NA* 1,1 (0,2-3,2) Tabulka č. 6: Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián PFS/TTP, LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT První linie EFC2962 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* (PFS) Log-rank hodnota p = 0,0003 Předléčení pacienti EFC4584 (TTP) (refrakterní k CPT FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA) 2,6 5,3 (1,8-2,9) (4,7-6,1) Log-rank hodnota p < 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) 10/17 NA* 2,1 (1,6-2,7) NA*

11 *NA = neaplikovatelné Tabulka č. 7: Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza První linie EFC2962 Předléčení pacienti EFC4584 (refrakterní k CPT FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/LV) *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně 14,7 16,2 (13-18,2) (14,7-18,2) Log-rank hodnota p = 0,12 8,8 9,9 (7,3-9,3) (9,1-10,5) Log-rank hodnota p = 0,09 NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* 8,1 (7,2-8,7) NA* U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA, ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033). U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení jakýchkoli aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolní skupině v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení ve skupině s oxaliplatinou. Komparativní studie fáze III MOSAÏC (EFC3313) randomizovala 2246 pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium III/ Duke C) při adjuvantní léčbě po kompletní resekci primárního karcinomu tlustého střeva, kteří užívali buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) anebo kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)). Tabulka č. 8: EFC leté přežívání bez projevu choroby (ITT analýza)* Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3letého přežití bez projevu choroby (95% CI) 73,3 (70,6-75,6) 78,7 (76,2-81,1) Hazard ratio (95% CI) 0,76 (0,64-0,89) Stratifikovaný log-rank test P = 0,0008 *medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let) Studie prokázala celkovou významnou výhodu u 3-letého přežití bez projevu choroby u kombinované léčby oxaliplatinou + 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5FU2). Tabulka č. 9: EFC leté přežití bez projevů choroby (analýza ITT)* podle stádia choroby Stádium pacienta Stádium II Stádium III (Duke B2) (Duke C) Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 11/17

12 Procento 3letého přežití bez progrese (95% CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,1-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Hazard ratio (95% CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Stratifikovaný log-rank test P = 0,151 P = 0,002 *medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let) Přežití (OS) analýza ITT: V době provádění analýzy tříletého přežití bez projevu choroby, což byl primární ukazatel hodnocení studie MOSAIC, bylo 85,1% pacientů ze skupiny FOLFOX4 stále naživu ve srovnání s 83,8% pacientů ze skupiny LV5FU2. To znamená celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch skupiny FOLFOX4, ale bez statistické významnosti (hazard ratio = 0,90). V subpopulaci Stádium II (Duke B2) činily tyto hodnoty 92,2% (FOLFOX4) oproti 92,4% (LV5FU2), (hazard ratio = 1,01) a v subpopulaci Stádium III (Duke C) 80,4% (FOLFOX4) oproti 78,1% (LV5FU2), (hazard ratio = 0,87). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, reprezentované směsí všech nevázaných aktivních i neaktivních druhů platiny po 2-hodinové infúzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m 2, každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v následující tabulce: Tabulka č. 10: Souhrn farmakokinetických parametrů stanovených v ultrafiltrátu po několikanásobných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny Dávka Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl 85 mg/m 2 [µg/ml] [µg.hod/ml] [µg.hod/ml] [hod] [hod] [hod] [l] [l/hod] střední hodnota 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 střední hodnota 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,10 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Střední hodnota AUC0-48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m 2 ) nebo v 5. cyklu (130 mg/ m 2 ). Střední hodnoty AUC, Vss, Cl a CL R 0-48 byly stanoveny v 1. cyklu. Cend, Cmax, AUC, AUC0-48,, Vss, Cl hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. T1/2α, t1/2β a t1/2γ byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3). Na konci 2-hodinové infúze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu 12/17

13 plazmy po podání 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny a rovnovážného stavu bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká. Biotransformace in vitro je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu. Oxaliplatina podléhá u pacientů extenzivní biotransformaci a na konci 2-hodinové infúze není v plazmatickém ultrafiltrátu intaktní látka detekovatelná. V systémové cirkulaci byly identifikovány některé cytotoxické produkty biotransformace včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech. Platina je převážně vylučována močí během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54 % celkové podané dávky vyloučeno močí a <3 % stolicí. Při renální insuficienci byl pozorován významný pokles clearance oxaliplatiny ze 17,6 ± 2,18 l/hod na 9,95 ± 1,91 l/hod spolu se statisticky významným poklesem distribučního objemu ze 330 ± 40,9 l na 241 ± 36,1 l. Vliv těžké renální insuficience na clearance platiny nebyl hodnocen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cílové orgány vybrané pro preklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá toxicitě ostatních přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se pokládá za specifickou pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také proto, že dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m 2 ), byla dobře tolerována u lidí. Preklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými sodíkovými kanály. Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo-fetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu přípravku dosud nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy. 6.2 Inkompatibility Naředěný léčivý přípravek by neměl být mísen s jinými léčivými přípravky ve stejném infúzním vaku nebo infúzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6 lze oxaliplatinu podávat společně s kyselinou folinovou za použití Y linky. - NEPOUŽÍVEJTE SPOLEČNĚ se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5- fluorouracilem, bazickými roztoky, trometamolem a s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6). 13/17

14 - NEREKONSTITUUJTE ANI NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného). - NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infúzním vaku nebo infúzní lince (viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou). - NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník. 6.3 Doba použitelnosti Léčivý přípravek v prodejním balení: 2 roky Rekonstituovaný koncentrovaný roztok v originální lahvičce: Z mikrobiologického a chemického hlediska má být rekonstituovaný koncentrovaný roztok okamžitě. naředěn Roztok pro infuzi po naředění: Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na 24 hodin při 2 až 8 C. Z mikrobiologického hlediska má být infúzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Léčivý přípravek v prodejním balení: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3. Rekonstituovaný koncentrovaný roztok: má být naředěn okamžitě. Infúzní roztok po naředění: uchovávejte při 2 C a 8 C nejdéle 24 hodin. Před použitím vizuálně zkontrolujte. Používat by se měly pouze čiré roztoky neobsahující částice. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nespotřebovaný roztok je nutno zlikvidovat. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou. Velikosti balení: Jedna lahvička obsahující 50 mg, 100 mg a 150 mg oxaliplatiny. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě roztoku oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost. Návod k zacházení s přípravkem Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Příprava injekčního roztoku cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost přípravku, ochranu 14/17

15 životního prostředí a zejména ochranu personálu zacházejícího s přípravkem v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostory vymezené k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst anebo pít. Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad. S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností. Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami. S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec Likvidace. Pokud dojde ke kontaktu prášku, rekonstituovaného nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Pokud se dostane prášek, rekonstituovaný nebo infuzní roztok oxaliplatiny na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Zvláštní upozornění pro použití - NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník. - NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné. - K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy (50 mg/ml). - NEREKONSTITUUJTE ANI NEŘEĎTE k infúzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy. - NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infúzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infúzní lince. - NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny. Návod k použití s kyselinou folinovou (jako kalcium-folinát nebo natrium-folinát) Intravenózní infuze oxaliplatiny v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) v dávce 85 mg/m 2 se podává současně s intravenózní infúzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy, po dobu 2 až 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infúze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infúzním vaku. Kyselina folinová nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze isotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy NE zásaditými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy. Návod k použití s 5-fluorouracilem Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluoropyrimidiny tj. před 5-fluorouracilem. Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluorouracil. Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku. Příprava rekonstituovaného roztoku z prášku - K rozpuštění přípravku může být použita voda na injekci nebo 5% roztok glukózy. - Pro lahvičku s 50 mg oxaliplatiny: přidejte 10 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml. 15/17

16 - Pro lahvičku se 100 mg oxaliplatiny: přidejte 20 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml. - Pro lahvičku se 150 mg oxaliplatiny: přidejte 30 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml. Před použitím vizuálne zkontrolujte. Použitý může být pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je pouze pro jednorázové použití. Nepoužitelný roztok musí být zlikvidován. Ředění roztoku před infuzí Naberte požadované množství rekonstituovaného koncentrovaného roztoku z lahvičky a rozřeďte jej 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml, což je rozmezí koncentrací, pro které byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny. Podávejte intravenózní infuzí. Po rozředění 5% roztokem glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 24 hodin při 2 C až 8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 C až 8 C, pokud naředění neproběhlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok by měl být zlikvidován. NIKDY nepoužívejte k rekonstituci/ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy. Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním aplikačním setem na bázi PVC. Infuze Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána buď do periferní žíly nebo centrálním venózním katétrem po dobu 2 až 6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5- fluorouracilem, je nutné, aby infuze oxaliplatiny předcházela infuzi 5-fluorouracilu. Likvidace: Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro rekonstituci, ředění a infúzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu se současnými požadavky zákonů na likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapešť Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/605/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16/17

17 DATUM REVIZE TEXTU /17