SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg

Transkript

1 Sp.zn. sukls144872/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oxaliplatina Medac 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg. 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 100 mg 40 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 200 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirá, bezbarvá tekutina bez viditelných částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Oxaliplatina Medac se používá v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) k adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stadia III (Dukes C) po úplném odstranění primárního nádoru, k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování POUZE PRO DOSPĚLÉ Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m² tělesného povrchu (body surface area, BSA) intravenózně každé 2 týdny po dobu 12 cyklů léčby (6 měsíců). Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m² tělesného povrchu (BSA) intravenózně každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Dávku je třeba upravit podle její snášenlivosti (viz bod 4.4).

2 Oxaliplatina by měla být vždy podávána před fluorpyrimidiny tj. 5-fluoruracilem (5 FU). Oxaliplatina se podává jako intravenózní infuze trvající 2 až 6 hodin ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je nejvyšší koncentrace pro oxaliplatinu v dávce 85 mg/m² v klinické praxi. Oxaliplatina se používá především v kombinaci s léčebnými režimy založenými na kontinuální infuzi 5-fluoruracilu. Při 2týdenním léčebném schématu se 5-fluoruracil podává jako kombinace bolusu a kontinuální infuze. Pacienti s poruchou funkce ledvin Oxaliplatina se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je doporučená dávka oxaliplatiny 85 mg/m² (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater Ve studii fáze I zahrnující pacienty s různým stupněm poruchy funkce jater se ukázalo, že frekvence a závažnost hepatobiliárních poruch souvisí s progresí onemocnění a zhoršením testů jaterních funkcí na začátku léčby. Během klinického vývoje nebyly u pacientů s abnormálními testy jaterních funkcí prováděny zvláštní úpravy dávkování. Starší osoby Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem pacientům starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. Proto není u starších pacientů nutná zvláštní úprava dávkování. Pediatrická populace Neexistuje žádná relevantní indikace pro použití Oxaliplatiny Medac u dětí. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u dětí a dospívajících se solidními nádory nebyla stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Oxaliplatina se podává intravenózní infuzí. Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace minimálně 0,2 mg/ml se musí podávat infuzí do centrálního žilního katetru nebo periferní žíly po dobu 2 až 6 hodin. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluoruracilu. V případě extravazace musí být podávání okamžitě přerušeno. Oxaliplatina musí být před použitím naředěna. K ředění koncentrátu pro infuzní roztok lze použít pouze 5% roztok glukózy. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení.

3 Myelosuprese před začátkem prvního cyklu, doložená výchozím počtem neutrofilů < 2 x 10 9 /l a/nebo počtem krevních destiček < 100 x 10 9 /l. Periferní senzorická neuropatie s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) (viz bod 5.2). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oxaliplatinu lze podávat pouze ve zdravotnických zařízeních specializujících se na podávání cytotoxické chemoterapie a pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa. Porucha funkce ledvin Pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat ohledně výskytu nežádoucích účinků a dávku je třeba upravit podle toxicity (viz bod 5.2). Hypersenzitivní reakce Pacienty, kteří mají v anamnéze alergické reakce na jiné přípravky obsahující platinu, je třeba zvlášť pečlivě sledovat. V případě výskytu anafylaktoidních reakcí je třeba infuzi okamžitě přerušit a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. Opětovné podání oxaliplatiny takovým pacientům je kontraindikováno. U všech sloučenin platiny byly hlášeny zkřížené reakce, které byly v některých případech fatální. V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a musí být zahájena běžná lokální symptomatická léčba. Neurologické příznaky Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště při současném podávání s jinými léčivými přípravky vykazujícími specifickou neurologickou toxicitu. Neurologické vyšetření by mělo být provedeno před každým podáním a v pravidelných intervalech po něm. Pacientům, u kterých se během 2hodinové infuze nebo během několika prvních hodin po ní vyskytne akutní laryngofaryngeální dysestezie (viz bod 4.8), by následující dávka oxaliplatiny měla být podána infuzí trvající 6 hodin. Periferní neuropatie Pokud se vyskytnou neurologické příznaky (parestezie, dysestezie), doporučuje se provést následující úpravy dávek oxaliplatiny v závislosti na délce trvání a závažnosti těchto příznaků: Pokud příznaky trvají déle než sedm dnů a jsou obtěžující, následující dávka oxaliplatiny by měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastatického onemocnění) nebo 75 mg/m² (adjuvantní léčba). V případě parestezie bez funkčního poškození přetrvávající do následujícího cyklu by následující dávka oxaliplatiny měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastatického onemocnění) nebo 75 mg/m² (adjuvantní léčba). V případě parestezie s funkčním poškozením přetrvávající do následujícího cyklu by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno. Pokud se tyto příznaky po přerušení léčby oxaliplatinou zlepší, lze zvážit znovuzahájení léčby. Pacienty je třeba informovat o možnosti přetrvání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestezie nebo parestezie, které mohou narušovat funkční aktivity, mohou přetrvávat až 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

4 Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS) U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinované chemoterapii byly hlášeny případy syndromu reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS, také známý pod názvem PRES, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvaty, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, slepotu a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na potvrzení pomocí zobrazovacího vyšetření mozku, nejlépe MRI (magnetickou rezonancí). Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny Gastrointestinální toxicita, která se projevuje nauzeou a zvracením, vyžaduje profylaktickou a/nebo terapeutickou antiemetickou léčbu (viz bod 4.8). Těžký průjem/zvracení může způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a poruchu funkce ledvin, zejména při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluoruracilem. Pokud se vyskytne hematologická toxicita (počet neutrofilů < 1,5 x 10 9 /l nebo počet krevních destiček < 50 x 10 9 /l), podání dalšího cyklu léčby je třeba odložit až do návratu hematologických parametrů k přijatelným hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek by měl být vyšetřen před zahájením léčby a před každým dalším cyklem. Pacienty je třeba řádně informovat o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluoruracilu, aby mohli urgentně kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli příslušné léčbě. Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud se mukozitida/stomatitida neupraví na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 10 9 /l. Při podávání oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (s kyselinou folinovou nebo bez ní) je třeba provádět obvyklé úpravy dávky 5-fluoruracilu podle jeho toxických účinků. V případě výskytu průjmu 4. stupně (podle WHO), neutropenie stupně (počet neutrofilů < 1,0 x 10 9 /l), trombocytopenie stupně (počet krevních destiček < 50 x 10 9 /l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastatického onemocnění) nebo 75 mg/m² (adjuvantní léčba) spolu se snížením dávky 5-fluoruracilu podle potřeby. Plicní příznaky V případě nevysvětlených respiračních příznaků, jako je např. neproduktivní kašel, dyspnoe, chrůpky nebo radiologicky zjištěné plicní infiltráty, by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud další plicní vyšetření nevyloučí intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.8). Jaterní poruchy V případě abnormálních výsledků testů jaterních funkcí nebo portální hypertenze, která zřejmě není následkem jaterních metastáz, by se měly zvážit velmi vzácné případy polékových jaterních cévních poruch. Těhotenství Použití u těhotných žen viz bod 4.6. Fertilita V předklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Proto se mužským pacientům léčeným oxaliplatinou nedoporučuje počít dítě během léčby a až po

5 dobu 6 měsíců po ní, a doporučuje se, aby se před léčbou poradili o konzervaci spermií, jelikož oxaliplatina může mít antifertilní účinek, který může být ireverzibilní. Ženy by neměly během léčby oxaliplatinou otěhotnět a měly by používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka 85 mg/m² oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5-fluoruracilu, nebyla pozorována žádná změna hladiny expozice 5-fluoruracilu. In vitro nebylo pozorováno významné vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické bílkoviny následujícími látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a natriumvalproát. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání oxaliplatiny těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto se podávání Oxaliplatiny Medac v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po náležitém poučení pacientky o riziku pro plod a s pacientčiným souhlasem. Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 4 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži musí používat účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po ukončení terapie. Kojení Není známo, zda se oxaliplatina/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Podávání Oxaliplatiny Medac je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Oxaliplatina může mít negativní vliv na fertilitu (viz bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Léčba oxaliplatinou však vede ke zvýšenému riziku závratě, nauzey a zvracení, a další neurologické příznaky, které ovlivňují chůzi a rovnováhu, mohou mít malý nebo středně velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta zraku (reverzibilní po vysazení terapie), mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit na potenciální vliv těchto účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

6 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní a na kumulativní dávce závislá periferní senzorická neuropatie). Celkově byly tyto nežádoucí účinky častější a závažnější u oxaliplatiny kombinované s 5-FU/FA než při samostatném podávání 5-FU/FA. Frekvence uvedené v tabulce níže vycházejí z klinických hodnocení léčby metastatického onemocnění a adjuvantní léčby (do léčebného ramene s oxaliplatinou + 5-FU/FA bylo zahrnuto 416 pacientů léčených pro metastatické onemocnění a 1108 pacientů dostávajících adjuvantní léčbu) a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Frekvence v této tabulce jsou definovány na základě následující konvence: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Bližší údaje jsou uvedeny pod tabulkou. Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace * Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému* Poruchy oka Velmi časté Časté Méně časté Vzácné - infekce - rhinitida - infekce horních cest dýchacích - neutropenická sepse - anémie - neutropenie - trombocytopenie - leukopenie - lymfopenie - alergie / alergická reakce+ - anorexie - hyperglykémie - hypokalémie - hypernatrémie - periferní senzorická neuropatie - senzorická porucha - dysgeuzie - bolest hlavy - febrilní neutropenie - dehydratace - metabolická acidóza - deprese - insomnie - závrať - motorická neuritida - meningismus - konjunktivitida - porucha zraku - nervozita - imunoalergická trombocytopenie - hemolytická anémie - dysartrie - syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS či PRES)** (viz bod 4.4) - přechodný pokles zrakové ostrosti

7 Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy* - dyspnoe - kašel - epistaxe - nauzea - průjem - zvracení - stomatitida/muko zitida - bolest břicha - zácpa - krvácení - zrudnutí - hluboká žilní trombóza - hypertenze - škytavka - plicní embolie - dyspepsie - gastroezofageál ní reflux - gastrointestináln í krvácení - krvácení z rekta - poruchy zorného pole - neuritida optiku - přechodná ztráta zraku, reverzibilní po ukončení léčby - ototoxicita - hluchota - ileus - střevní obstrukce - intersticiální plicní onemocnění - plicní fibróza** - kolitida včetně průjmu vyvolaného Clostridium difficile - pankreatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření - porucha kůže - alopecie - exfoliace kůže (tj. syndrom ruka-noha) - erytematózní vyrážka - vyrážka - hyperhidróza - onemocnění nehtů - bolest zad - artralgie - bolest kostí - únava - horečka++ - astenie - bolest - reakce v místě vpichu+++ - zvýšení jaterních enzymů - zvýšení alkalické -hematurie - dysurie - abnormální frekvence močení - zvýšení kreatininu v krvi - snížení tělesné hmotnosti (léčba

8 fosfatázy v krvi - zvýšení bilirubinu v krvi - zvýšení laktátdehydrogená zy v krvi - zvýšení tělesné hmotnosti (adjuvantní léčba) metastatického onemocnění) * Podrobnosti viz odstavec níže ** Viz bod Velmi časté alergie / alergické reakce, vyskytující se především během infuze, v některých případech fatální. Časté alergické reakce jako např. kožní vyrážka (zejména kopřivka), konjunktivitida, rhinitida. Časté anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, včetně bronchospasmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenze a anafylaktického šoku. ++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekčního původu (s febrilní neutropenií nebo bez ní) nebo eventuálně na imunologickém podkladě. +++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující lokální bolest, zarudnutí, otok a trombózu. Extravazace může také způsobit lokální bolest a zánět, který může být závažný a vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána infuzí do periferní žíly (viz bod 4.4). Poruchy krve a lymfatického systému Výskyt u pacientů (%) podle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA Léčba metastatického onemocnění Adjuvantní léčba 85 mg/m² každé 2 týdny Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Anémie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrilní 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 neutropenie Neutropenická sepse 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s neznámou frekvencí Hemolyticko-uremický syndrom Poruchy imunitního systému Výskyt alergických reakcí u pacientů (%) podle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² každé 2 týdny Alergické reakce / alergie Léčba metastatického Adjuvantní léčba onemocnění Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 9,1 1,0 < 1 10,3 2,3 0,6 Poruchy nervového systému Toxicitou limitující dávku oxaliplatiny je toxicita neurologická. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestezií a/nebo parestezií v končetinách s křečemi nebo bez nich, často vyvolanými chladem. Tyto příznaky se vyskytují až u 95 % léčených

9 pacientů. Délka trvání těchto příznaků, které obvykle ustoupí v období mezi jednotlivými léčebnými cykly, se prodlužuje s počtem léčebných cyklů. Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou, v závislosti na délce trvání příznaků, indikací k úpravě dávky nebo i vysazení léčby (viz bod 4.4). Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu přetrvávajících příznaků při kumulativní dávce 850 mg/m² (10 cyklů) je přibližně 10 % a při kumulativní dávce 1020 mg/m² (12 cyklů) 20 %. Ve většině případů se neurologické projevy a příznaky zlepší nebo zcela vymizí po vysazení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva se 6 měsíců po ukončení léčby u 87 % pacientů nevyskytly žádné nebo se vyskytly jen mírné příznaky. Po sledování trvajícím až 3 roky vykazovala přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestezie středně těžké intenzity (2,3 %) nebo parestezie, které narušovaly funkční aktivity (0,5 %). Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Nastupují do několika hodin po podání a často se vyskytují po vystavení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestezie, dysestezie a hypestezie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestezie se vyskytuje u 1 % 2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity dysfagie nebo dyspnoe / pocitu dušení, bez objektivního průkazu respirační tísně (bez cyanózy nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (bez stridoru nebo sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní i bez jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá snižovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). K dalším příznakům, které byly občas pozorovány, patří křeč čelisti, svalové křeče nebo svalové kontrakce, mimovolní svalové záškuby či myoklonus, abnormální koordinace, abnormální chůze, ataxie nebo poruchy rovnováhy, svírání, tlak, dyskomfort a bolest hrdla nebo na hrudi. K výše uvedeným účinkům mohou být navíc přidruženy poruchy hlavových nervů, které se také mohou vyskytnout jako izolované účinky jako např. ptóza, diplopie, afonie/dysfonie/chrapot, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormální čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako afázie, neuralgie trigeminu / bolest obličeje / bolest očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole. Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické příznaky jako např. dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu. Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s neznámou frekvencí Křeče Gastrointestinální poruchy Výskyt u pacientů (%) podle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA Léčba metastatického onemocnění Adjuvantní léčba 85 mg/m² každé 2 týdny Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Nauzea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Průjem 60, ,3 8,3 2,5 Zvracení 49, ,2 5,3 0,5 Mukozitida/stomatitida 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Je indikováno profylaktické a/nebo terapeutické podání účinných antiemetik. Těžký průjem/zvracení může způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a poruchu funkce ledvin, zejména při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5 FU) (viz bod 4.4).

10 Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, také známý jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy spojené s touto poruchou jater, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Neexistuje žádné známé antidotum oxaliplatiny. V případě předávkování lze očekávat zhoršení nežádoucích účinků. Měla by být zahájena monitorace hematologických parametrů a podána symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, platinová cytostatika, ATC kód: L01XA 03 Oxaliplatina je protinádorový léčivý přípravek z nové třídy sloučenin na bázi platiny, ve kterých je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ( DACH ) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN, kn'] [ethandioato(2-)-ko 1, ko 2 ] platinu. Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak cytotoxicity in vitro, tak protinádorové aktivity in vivo v různých nádorových modelových systémech včetně modelů kolorektálního karcinomu u člověka. Oxaliplatina má také účinky in vitro a in vivo u různých modelů rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-fluoruracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo. Studie mechanismu účinku oxaliplatiny, i když tento není zcela objasněn, ukazují, že hydroderiváty vznikající biotransformací oxaliplatiny vstupují do interakce s DNA za tvorby mezi- i vnitrořetězcových můstků s následným narušením syntézy DNA, což vede k cytotoxickým a protinádorovým účinkům. Klinická účinnost a bezpečnost U pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem byla účinnost oxaliplatiny (85 mg/m ² opakovaně každé 2 týdny) v kombinaci s 5-fluoouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) dokumentována ve třech klinických studiích:

11 - Při léčbě první linie bylo v dvouramenné komparativní studii fáze III s názvem EFC2962 randomizováno 420 pacientů buď k léčbě 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 210) nebo ke kombinaci oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210). - U předléčených pacientů bylo v komparativní tříramenné studii fáze III s názvem EFC4584 randomizováno 821 pacientů refrakterních na kombinaci irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA k léčbě buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 275), oxaliplatinou v monoterapii (N = 275) nebo kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271). - Závěrem, do nekontrolované studie fáze II s názvem EFC2964 byli zařazeni pacienti refrakterní na 5-FU/FA samostatně, kterým byla podávána kombinace oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57). Tyto dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u předléčených pacientů, prokázaly významně vyšší míru odpovědi na léčbu a prodloužení přežití bez progrese (PFS) / doby do progrese (TTP) ve srovnání se samostatnou léčbou 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené u refrakterních předléčených pacientů nedosáhl rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA statistické významnosti. Míra odpovědi na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2 Míra odpovědi na léčbu, % (95 % CI) analýza ITT na základě nezávislého radiologického hodnocení LV5FU2 FOLFOX4 Léčba první linie 22 (16 27) 49 (42 56) EFC2962 Hodnocení odpovědi každých hodnota p = 0, týdnů Předléčení pacienti EFC4584 0,7 (0,0 2,7) 11,1 (7,6 15,5) (refrakterní na CPT FU/FA) Hodnocení hodnota p < 0,0001 odpovědi každých 6 týdnů Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní na 5-FU/FA) Hodnocení odpovědi každých 12 týdnů * NA: Neuplatňuje se NA* 23 (13 36) Oxaliplatina samostatně NA* 1,1 (0,2 3,2) NA* Medián přežití bez progrese (PFS) / medián doby do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

12 Medián PFS/TTP, měsíce (95 % CI) analýza ITT na základě nezávislého radiologického hodnocení Léčba první linie EFC2962 (PFS) Předléčení pacienti EFC4584 (TTP) (refrakterní na CPT FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní na 5-FU/FA) * NA: Neuplatňuje se LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina samostatně 6,0 (5,5 6,5) 8,2 (7,2 8,8) Log-rank hodnota p = 0,0003 2,6 (1,8 2,9) 5,3 (4,7 6,1) Log-rank hodnota p < 0,0001 NA* 5,1 (3,1 5,7) NA* 2,1 (1,6 2,7) NA* Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián OS, měsíce (95 % CI) analýza ITT Léčba první linie EFC2962 Předléčení pacienti EFC4584 (refrakterní na CPT FU/FA) LV5FU2 FOLFOX 4 Oxaliplatina samostatně 14,7 (13,0 18,2) 16,2 (14,7 18,2) Log-rank hodnota p = 0,12 8,8 (7,3 9,3) Log-rank hodnota p = 0,09 NA* 9,9 (9,1 10,5) 8,1 (7,2 8,7) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní na 5-FU/FA) *NA: Neuplatňuje se NA* 10,8 (9,3 12,8) NA* U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na začátku studie symptomatičtí, bylo významného zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním dosaženo u vyššího procenta pacientů léčených oxaliplatinou a 5-FU/FA ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7 % vs. 14,6 %; p = 0,0033). U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl mezi těmito dvěma léčebnými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového zdravotního stavu a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v rameni léčeném oxaliplatinou. Při adjuvantní léčbě bylo v komparativní studii fáze III (EFC3313) s názvem MOSAÏC randomizováno 2246 pacientů (899 ve stádiu II/Dukes B2 a 1347 ve stádiu III/Dukes C) po kompletní resekci primárního zhoubného nádoru tlustého střeva buď k léčbě 5-FU/FA

13 samostatně (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) nebo ke kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)). EFC leté bezpříznakové přežití (analýza ITT)* u celkové populace Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3letého 73,3 (70,6 75,9) 78,7 (76,2 81,1) bezpříznakového přežití (95 % CI) Poměr rizika 0,76 (0,64 0,89) (95 % CI) Stratifikovaný logrank test p = 0,0008 * medián doby sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) Studie prokázala celkovou významnou výhodu ohledně 3letého bezpříznakového přežití u kombinace oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti 5-FU/FA samostatně (LV5FU2). EFC leté bezpříznakové přežití (analýza ITT)* podle stadia onemocnění Stadium pacienta Stadium II (Dukes B2) Stadium III (Dukes C) Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3letého bezpříznakového přežití (95 % CI) 84,3 (80,9 87,7) 87,4 (84,3 90,5) 65,8 (62,2 69,5) 72,8 (69,4 76,2) Poměr rizika 0,79 (0,57 1,09) 0,75 (0,62 0,90) (95 % CI) Log-rank test p = 0,151 p = 0,002 * medián doby sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) Celkové přežití (analýza ITT) V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, které bylo primárním cílovým parametrem studie MOSAIC, bylo stále naživu 85,1 % pacientů v rameni FOLFOX4 oproti 83,8 % v rameni LV5FU2. To představovalo celkové snížení rizika mortality o 10 % ve prospěch FOLFOX4 nedosahující statistické významnosti (poměr rizika = 0,90). U podskupiny pacientů ve stádiu II (Dukes B2) činily tyto hodnoty 92,2 % pro FOLFOX4 oproti 92,4 % pro LV5FU2 (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny pacientů ve stádiu III (Dukes C) 80,4 % pro FOLFOX4 oproti 78,1 % pro LV5FU2 (poměr rizika = 0,87). Pediatrická populace Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a 2 studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve věku 7 měsíců 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u léčených pediatrických populací nebyla stanovena. Nábor do obou studií fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné odpovědi nádoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, představující směs všech nevázaných, aktivních a neaktivních forem platiny, po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² podávané každé tři týdny po

14 dobu 1 až 5 cyklů a oxaliplatiny v dávce 85 mg/m² podávané každé dva týdny po dobu 1 až 3 cyklů byla následující: Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocených v ultrafiltrátu po několikanásobných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m² každé 2 týdny nebo 130 mg/m² každé 3 týdny Dávka C max (µg/ml) AUC 0-48 (µg.h/ml) AUC (µg.h/ml) t 1/2 α (h) t 1/2 β (h) t 1/2 γ (h) V ss (l) CL (l/h) 85 mg/m ² průměr 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/ m ² průměr 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Průměrné hodnoty AUC 0-48 a C max byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m²) nebo 5. cyklu (130 mg/m²). Průměrné hodnoty AUC, V ss a CL byly stanoveny v 1. cyklu. Hodnoty C max, AUC, AUC 0-48, V ss a CL byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. Hodnoty t 1/2 α, t 1/2 β a t 1/2 γ byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu). Distribuce Na konci 2hodinové infuze je 15 % podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85 % je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba na červené krvinky a plazmu vede k tomu, že poločas platiny v těchto složkách se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Po podání 85 mg/m² každé 2 týdny nebo 130 mg/m² každé 3 týdny nebyla pozorována žádná akumulace v ultrafiltrátu plazmy a rovnovážného stavu bylo v této složce dosaženo do prvního cyklu. Inter- a intraindividuální variabilita je obecně nízká. Biotransformace Biotransformace in vitro se považuje za výsledek neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že metabolismus diaminocyklohexanového (DACH) kruhu je zprostředkován cytochromem P450. U pacientů oxaliplatina podléhá extenzivní biotransformaci, a na konci 2hodinové infuze nebyl v ultrafiltrátu plazmy detekován žádný intaktní lék. V delších časových intervalech bylo v systémovém oběhu identifikováno několik cytotoxických produktů biotransformace včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-dach platiny spolu s řadou neaktivních konjugátů. Platina je vylučována převážně močí, a to zejména během 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54 % celkové dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na vylučování oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm renální funkce. Oxaliplatina byla podávána v dávce 85 mg/m² v kontrolní skupině s normální renální funkcí (CLcr > 80 ml/min, N = 12) a u pacientů s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, N = 13) a středně těžkou (CLcr = 30 až 49 ml/min, N = 11) poruchou funkce ledvin a v dávce 65 mg/m² u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetické údaje z 1. cyklu byly v těchto skupinách získány u 11, 13, 10 a 4 pacientů.

15 Bylo zaznamenáno zvýšení AUC a poměru AUC/dávka pro platinu z ultrafiltrátu plazmy (PUF) a snížení celkové a renální CL a Vss se zhoršující se poruchou funkce ledvin, obzvláště v (malé) skupině pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90 % CI) odhadovaných průměrných poměrů podle stavu ledvin oproti normální renální funkci pro AUC/dávka byly 1,36 (1,08; 1,71) u pacientů s mírným selháním ledvin, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkým a 4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s těžkým selháním ledvin. Eliminace oxaliplatiny významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance PUF platiny činila 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) a 0,21 (0,15; 0,29) a hodnoty Vss byly 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) a 0,27 (0,20; 0,36) u pacientů s mírným, středně těžkým a těžkým selháním ledvin, v tomto pořadí. Celková tělesná clearance PUF platiny byla tedy snížena o 26 % u mírné, 57 % u středně těžké a 79 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Renální clearance PUF platiny byla u pacientů s poruchou funkce ledvin snížena o 30 % u mírné, 65 % u středně těžké a 84 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Beta poločas PUF platiny se zvyšoval se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména u skupiny s těžkou poruchou. Navzdory nízkému počtu pacientů s těžkou renální dysfunkcí jsou tyto údaje u pacientů s těžkým selháním ledvin znepokojující, a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cílové orgány identifikované u předklinických druhů (myší, potkanů, psů a opic) ve studiích s jednorázovými a opakovanými dávkami zahrnovaly kostní dřeň, gastrointestinální systém, ledviny, varlata, nervovou soustavu a srdce. Toxické účinky na cílové orgány pozorované u zvířat jsou v souladu s toxickými účinky vyvolanými jinými léčivými přípravky obsahujícími platinu a cytotoxickými léčivými přípravky poškozujícími DNA používanými v léčbě karcinomů u člověka, s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a zahrnovaly elektrofyziologické poruchy s letální fibrilací komor. Kardiotoxicita se považuje za specifickou pro psy nejen proto, že byla pozorována pouze u psů, ale také proto, že dávky podobné dávkám vyvolávajícím letální kardiotoxicitu u psů (150 mg/m²) byly dobře snášeny u lidí. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů naznačují, že na akutních neurosenzorických příznacích souvisejících s oxaliplatinou se může podílet interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály. Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní v savčích testovacích systémech a způsobovala embryofetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně kancerogenní, i když studie kancerogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Naředěný léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince. Oxaliplatinu lze podávat společně s kyselinou folinovou za použití Y linky (viz bod 6.6).

16 NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště 5-fluoruracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých přípravků. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6). NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného). NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6 návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou). NEPOUŽÍVEJTE injekční vybavení obsahující hliník. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita po naředění 5% roztokem glukózy byla prokázána na 48 hodin při teplotě +2 C až +8 C a na 6 hodin při teplotě +25 C. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 C až 8 C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě Druh obalu a obsah balení Injekční lahvičky z čirého skla (typu I) o obsahu 10 ml, 20 ml a 40 ml s pryžovou zátkou ze směsi chlorobutyl-isopren potaženou polytetrafluorethylenem a s odklápěcím plastovým krytem s hliníkovou zátkou. Velikost balení: Balení s 1 injekční lahvičkou obsahující 10 ml, 20 ml nebo 40 ml koncentrátu pro infuzní roztok. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při zacházení s roztoky oxaliplatiny a jejich přípravě postupovat s opatrností. Návod k zacházení s přípravkem Zdravotní sestra nebo zdravotnický personál musí zacházení s touto cytotoxickou látkou věnovat co nejvyšší pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným odborným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků a v podmínkách, které zaručují neporušenost přípravku, ochranu prostředí a především ochranu personálu zacházejícího s léčivými přípravky, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje přípravný prostor vyhrazený k tomuto účelu. V tomto prostoru je zakázáno kouřit, jíst či pít. Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami pro manipulaci, a to pláštěm s dlouhým rukávem, ochrannou maskou, pokrývkou hlavy, ochrannými brýlemi, sterilními rukavicemi pro jednorázové

17 použití, ochrannými kryty pracovní plochy, nádobami a sběrnými vaky na odpad. S exkrety a zvratky se musí zacházet opatrně. Těhotné ženy je třeba upozornit, že nesmí zacházet s cytotoxickými látkami. S veškerými rozbitými nádobami se musí nakládat se stejnou opatrností jako s kontaminovaným odpadem. Kontaminovaný odpad je třeba spálit ve vhodně označených pevných nádobách. Viz odstavec Likvidace níže. Pokud koncentrát nebo infuzní roztok oxaliplatiny přijde do styku s pokožkou, omyjte postižené místo okamžitě a důkladně vodou. Pokud koncentrát nebo infuzní roztok oxaliplatiny přijde do styku se sliznicemi, omyjte postižené místo okamžitě a důkladně vodou. Zvláštní opatření při podávání NEPOUŽÍVEJTE injekční vybavení obsahující hliník. NEPODÁVEJTE nenaředěné. K ředění lze použít pouze 5% infuzní roztok glukózy. NEŘEĎTE k infuzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy. NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku ani nepodávejte současně ve stejné infuzní lince. NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých přípravků. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny. Návod k použití s kyselinou folinovou (ve formě kalcium-folinátu nebo dinatrium-folinátu) Intravenózní infuze oxaliplatiny 85 mg/m² ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy po dobu 2 až 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být ředěna pouze izotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy ne zásaditými roztoky nebo roztokem chloridu sodného či roztoky obsahujícími chloridy. Návod k použití s 5-fluoruracilem Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny tj. 5-fluoruracilem. Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluoruracil. Další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající souhrn údajů o přípravku od výrobce. Koncentrát pro infuzní roztok Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic. Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý koncentrát musí být zlikvidován (viz bod Likvidace ). Ředění před infuzí Odeberte požadované množství koncentrátu z injekční lahvičky (injekčních lahviček) a pak nařeďte 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace oxaliplatiny mezi 0,2 mg/ml a 2 mg/ml, což je koncentrační rozmezí, pro které byla prokázána fyzikálně chemická stabilita oxaliplatiny. Podávejte intravenózní infuzí. Chemická a fyzikální stabilita po naředění 5% roztokem glukózy byla prokázána na 48 hodin při teplotě +2 C až +8 C a na 6 hodin při teplotě +25 C. Z mikrobiologického hlediska má být tento infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti

18 uživatele, a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 C až 8 C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic. Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý infuzní roztok musí být zlikvidován. NIKDY nepoužívejte k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy. Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním aplikačním setem na bázi PVC. Infuze Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci. Oxaliplatina naředěná ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace minimálně 0,2 mg/ml se musí podávat infuzí buď do periferní žíly, nebo centrálního žilního katetru po dobu 2 až 6 hodin. Podává-li se oxaliplatina spolu s 5-fluoruracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet podání 5-fluoruracilu. Likvidace Zbytek léčivého přípravku jakož i veškerý materiál použitý pro ředění a podání musí být zlikvidován v souladu se standardními nemocničními postupy vztahujícími se na cytotoxické látky a za dodržování platných právních předpisů týkajících se likvidace nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.h. Theaterstr Wedel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/423/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU