Midlle.gif (12243 bytes)

Transkript

1 Left.gif (10785 Midlle.gif (12243 Right.gif (10788 SPÁNEK A SNY - NEUROFYZIOLOGIE, NEUROANATOMIE, NEUROCHEMIE, CIRKADIÁNNÍ RYTMICITA, EVOLUCE SLEEP AND DREAMING - NEUROPHYSIOLOGY, NEUROANATOMY, NEUROCHEMISTRY, CIRCADIAN RHYTHMS, EVOLUTION PETR SMOLÍK Psychiatrická klinika FN a LF UK, Hradec Králové SOUHRN Spánek sestává z dvou fází, NREM a REM. Obě fáze tvoří jeden spánkový cyklus, který trvá u člověka asi 90 minut. Fáze NREM má 4 stadia a je generována neurony v bázi předního mozku a prodloužené míše, které se vzájemně ovlivňují s neurony ve středním mozku a diencefalu. Fáze REM je generována neurony v kaudálním středním mozku a pontu, přičemž se vzájemně ovlivňují s neurony prodloužené míchy a předního mozku. Spánek je takto aktivně generován souhrou různých populací neuronů, které využívají několika různých neurotransmiterů. Cirkadiánní rytmus spánku je kontrolován suprachiazmatickým jádrem hypotalamu. Spánek je ovlivňován mnoha endogenními substancemi, žádná z mnoha takto postulovaných látek nebyla však všeobecně akceptována jako látka rozhodující pro vznik a průběh spánku. Spánek slouží důležitým funkcím organizmu. Vyplývá to z jeho prokazatelného výskytu v různých prostředích napříč evolucí, z rebound fenoménu spánku po jeho nedostatku a z celkového funkčního zhoršení (až k úmrtí), způsobeného spánkovou deprivací. Jedním z velkých přínosů novodobého výzkumu spánku bylo zjištění souvislosti mezi spánkem REM a sněním. Nicméně i když sny jsou nejspolehlivěji vybavovány po probuzení z fáze REM, víme také, že spánek REM není pro vznik snů nezbytný a že sny se mohou vyskytovat i v průběhu spánku NREM. Kromě toho jsou pro vznik snů nezbytné určité kognitivní předpoklady. Dosud nerozřešenou otázkou jsou zdroje specifických obsahů snů a porozumění faktu, že v období snu si velkou většinou nejsme vědomi toho, že sníme. Žádná z několika teorií o funkci spánku není dosud natolik přesvědčivá, aby vedla ke shodnému názoru mezi výzkumníky. K nejdůležitějším úkolům soudobého výzkumu spánku a snů patří identifikace těch nervových okruhů, které jsou zodpovědné za kritickou sebereflexi v průběhu bdění a nejsou přitom funkční při snění ve spánku. Klíčová slova: spánek, sny, neurofyziologie, neurochemie, cirkadiánní rytmy, evoluce, spánková architektura SUMMARY The Sleep Cycle-NREM and REM sleep alternate cyclically throughout the night beginning with NREM sleep, which lasts about 80 minutes. NREM sleep is generated by neurons in the basal forebrain and medulla interacting with neurons in the midbrain and diencephalon. REM sleep is generated by neurons in the caudal midbrain and pons interacting with neurons in the medulla and forebrain. Sleep is actively generated by an iterplay of several neuronal populations using several different neurotransmitters. The circadian rhythm of sleep is controlled by the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. Several endogenous substances affected sleep were defined, however, no substance is yet widely accepted as being the driving force for sleep. Sleep serves important functions. It is indicated by its ubiquitous persistence in different environments and across evolution, the rebounds of sleep following sleep loss, and the functional impairments produced by sleep deprivation. The discovery of a relationship between REM sleep and dreaming was a major impetus for modern sleep research. However, even if REM sleep is the state from which long vivid dreams can be retrieved most reliably, it is not necessary for dreaming. Dreams can also occur during NREM sleep, and dream-like experiences can be elicited during quiet wakefulness. The development and integrity of certain cognitive skills are also necessary. Studies of REM sleep have greatly increased knowledge about the number, temporal characteristics, perceptual features, stimulus determinants, and cognitive properties of dreams. Major unresolved issues are the nervous circuits as the sources of specific dream contents and, an understanding of why we are usually unaware that we are dreaming while the dream is in progress. The functions of sleep are not yet known. Several ideas have been advanced, but they have been challenged by contrary evidence or proven to have limited generality. Key words: sleep, dreaming, neurophysiology, neuroanatomy, neurochemistry, circadian rhythms, evolution, sleep architecture Smolík P. Spánek a sny neurofyziologie, neuroanatomie, neurochemie. cirkadiánní rytmicita, evoluce. Psychiatrie 2002;6(2):

2 Mystérium spánku zaměstnává myslitele a vědce od starověku až po současnou epochu výzkumu spánku a bdění. Proč trávíme tolik času ve spánku? Proč máme ve spánku sny? Jaké jsou neuronální a neurochemické mechanizmy spánku? Těmto základním otázkám se v současné době věnuje relativně mladý, rychle se rozvíjející obor lékařství, spánková medicína. Tradiční vysvětlení smyslu spánku vycházelo z představy, že spánek je výsledkem snížené aktivity mozku, vyvolané únavou. Až do roku 1950 převládal mezi odborníky názor, že stav bdění je udržován aktivní senzorickou stimulací a v období únavy, kdy senzorické stimulace ubývá, upadá mozek do spánku. Koncem čtyřicátých a začátkem padesátých let 20. století vyvrátila tuto hypotézu série originálních výzkumů Giuseppe Moruzziho a Horace Magouna, kteří zjistili, že stimulace ascendentních senzorických drah u koček neovlivňuje spánek ani bdění. Naopak léze retikulární formace, které ponechaly nedotčené ascendentní senzorické dráhy, vedly ke stuporu a k dlouhodobému záznamu EEG, připomínajícímu spánek. Moruzzi a Magoun uzavřeli svůj výzkum poznatkem, že přední mozek není udržován při bdění přímými impulzy ze senzorických drah, ale tonickou aktivitou drah z retikulární formace do mozkové kůry. Podle jejich tehdejšího názoru je spánek výsledkem snížení aktivity retikulární formace, bdění opětným návratem této aktivity. Představa o pasivní podstatě spánku trvala celé následující desetiletí. Koncem padesátých let 20. století zjistil Moruzziho tým, že přerušení mozkového kmene na úrovni pontu značně redukuje spánek v oblasti předního mozku u koček. Tento výsledek prokázal, že rostrální retikulární formace obsahuje neurony, jejichž aktivita přispívá ke bdění a že tato aktivita je za normálních okolností inhibována neurony kaudální retikulární formace. Dalším krokem k soudobému chápání spánku byl výzkum Nathaniela Kleitmana a jeho dvou postgraduálních studentů, Eugena Aserinského a Williama Dementa. Zjistili, že spánek není jednolitý proces, ale že sestává ze dvou zřetelně odlišných typů: (1) spánku s rychlými očními pohyby REM (rapid eye movement) a (2) spánku bez rychlých očních pohybů non-rem (NREM). Prokázali, že tyto dvě fáze se v průběhu noci velmi pravidelně střídají. Společně s výsledky výzkumu Moruzziho změnily tyto poznatky zcela zásadně starou představu o tom, že spánek je pouze stavem redukované aktivity mozku, způsobené sníženou aktivací. Ukázalo se, že spánek je aktivní, vysoce organizovaný proces. Behaviorální definice, spánková architektura, neurofyziologické vymezení spánkových fází REM a NREM Behaviorální definice Spánek je behaviorálně definován čtyřmi kritérii: 1. redukovaná motorická aktivita, 2. snížená odpověď na stimulaci, 3. stereotypní poloha (např. u člověka ležení se zavřenýma očima), 4. relativně snadná reverzibilita (na rozdíl od kómatu nebo hibernace).

3 Spánková architektura Spánek a jeho stadia REM a NREM mohou být pohodlně monitorovány záznamem elektrické aktivity. Svalová aktivita se hodnotí elektromyograficky (EMG), oční pohyby jsou zaznamenávány elektrookulograficky (EOG) a sumace aktivity korových neuronů je monitorována elektroencefalograficky (EEG) (viz obrázek 1). Člověk obvykle usíná ve fázi NREM, která je prokazatelná typickým záznamem EEG. Fáze REM není charakterizována pouze rychlými očními pohyby, ale též podstatnou inhibicí tonu kosterního svalstva (atonie) a u člověka a některých dalších živočichu také aktivitou EEG podobnou aktivitě v období bdění. Předpokládá se, že většina snů se vyskytuje právě v této fázi spánku. Bdění Při bdění vykazují lidé a mnozí další obratlovci nízkovoltážní (10 30?V) rychlou (16 25 Hz) aktivitu EEG. V době relaxace a při zavřených očích se objevuje sinusová aktivita alfa, 20 40?V a 10 Hz. Spánek NREM Přechod z bdění do spánku NREM je charakteristický postupně se zpomalující frekvencí a vyšší voltáží aktivity EEG. Spánek NREM má čtyři stadia (viz obr. 2): 1. stadium: Trvá pouze několik minut a je přechodem od bdění k začátku spánku. V průběhu tohoto stadia můžeme zaznamenat pomalé valivé pohyby očních bulbů a v EEG vlny s nízkou voltáží a smíšenou frekvencí. V tomto stadiu a v průběhu celé fáze NREM je patrná určitá aktivita (tonus) kosterního svalstva, ale nikoliv rychlé oční pohyby. 2. stadium: Při základní aktivitě EEG s nízkou voltáží se občas objevují výboje sinusových vln s frekvencí Hz, nazývané spánková vřeténka a vysokovoltážní bifázické vlny, nazývané K-komplexy. 3. stadium: V EEG se objevují vlny delta, tj. pomalé (0,5 2 Hz) vlny s vysokou amplitudou. 4. stadium: Aktivita pomalých vln vzrůstá a převládá v záznamu EEG. Stadia 3 a 4 se někdy nazývají u člověka hluboký NREM nebo delta spánek. U některých druhů živočichů je jako hluboký NREM spánek (delta) označován celý spánek NREM. V průběhu čtyř stadií spánku NREM je aktivita neuronů celkově nízká. To se odráží v nízké úrovni metabolizmu a nízké teplotě mozku. Spolu se snižováním aktivity sympatického nervstva se zpomaluje srdeční akce a klesá krevní tlak. Zornice se zužují v

4 souvislosti s vysokou aktivitou parasympatiku. Spánek REM Spánek REM je aktivní formou spánku. Při fázi REM se EEG vrací k nízké voltáži, podobné jako v 1. stadiu spánku NREM. Záznam EEG v průběhu spánkové fáze REM značně připomíná záznam při bdění, a proto se tato fáze nazývá též paradoxní spánek. Výboje většiny neuronů během stadia REM připomínají aktivní bdění a některé neurony, zejména v pontu, v n. geniculatus lateralis a v okcipitální kůře, jsou dokonce aktivnější než při bdění. Jejich výboje generují v EEG ostré vlny s vysokou voltáží, tzv. ponto-genikulo-okcipitální nebo PGO hroty. PGO hroty patří k fázickým (krátkodobým) dějům při spánku REM vedle krátkých poryvů očních pohybů a nepravidelností srdeční akce a dýchání. Vlny podobné PGO hrotům mohou být vyvolány i při bdění, obvykle náhlými prudkými podněty, po kterých následuje poplachová reakce. Z toho lze usuzovat, že PGO hroty, objevující se při spánku REM, by mohly být generovány vnitřní aktivací neuronálních okruhů určených pro spuštění poplachové reakce. V souladu s celkovým nárůstem neuronální aktivity v průběhu REM spánku je teplota mozku a metabolická aktivita vysoká, stejná nebo vyšší než při bdění. Překvapivě ale dochází k současné ztrátě napětí téměř veškerého kosterního svalstva (atonie). Čas od času se objevují jen krátké (fázické) záškuby a svůj tonus uchovávají pouze kosterní svaly kontrolující pohyby očí, kůstek středouší a bránice. V REM spánku jsou zornice nejvíce zúžené (mióza) jako důsledek vysoké aktivity parasympatiku oproti sympatiku. Při REM fázích spánku se pravidelně vyskytují penilní erekce. Tato fáze spánku je také charakteristická redukcí homeostatických mechanizmů. Dýchání jen málo odpovídá na změny koncentrace CO2 a reakce na teplo a chlad chybí, nebo je značně snížená. Výsledkem je dočasná poikilotermie, tj. vnitřní tělesná teplota se v této fázi podřizuje teplotě vnější. Spánkové cykly a jejich změny v průběhu života (obr. 3) Uvedená pozorování jasně prokázala, že spánek není kontinuálním procesem, který se vyvíjí jednoduše od lehkého po hluboký. Každá fáze spánku znamená naopak svébytný behaviorální komplex, s vlastní konfigurací různě aktivovaných fyziologických mechanizmů. Podle některých kritérií by mohl být považován spánek REM za lehčí než NREM (např. probuzení člověka je snazší ve fázi REM než ve 3. a 4. stadiu fáze NREM). Podle jiných může být naopak považován za lehčí spánek NREM (např. udržuje se svalový tonus, spinální reflexy a tělesná teplota, zatímco ve fázi REM jsou zredukovány). V průběhu spánku se fáze NREM a REM cyklicky střídají. Spánek dospělého člověka obvykle začíná postupným střídáním stadií NREM od 1. do 4. Tento postup je občas přerušen tělesnými pohyby a částečným probuzením. Asi po minutách se spící obvykle krátce vrací do 3. nebo 2. stadia a následuje první fáze REM, která trvá asi 5 10 minut. Délka celého cyklu, od začátku 1. stadia NREM až po ukončení první fáze REM, je asi minut. V typických případech se tento NREM-REM cyklus opakuje 4 6 za noc. V každém následujícím cyklu se zkracuje 3. a 4. stadium NREM, zatímco narůstá délka fáze REM. U mladých dospělých osob tvoří fáze REM % celkového množství spánku, 3. a 4. stadium NREM asi % a 1. stadium NREM asi 5 %. Největší část spánku, tj %, probíhá ve 2. stadiu NREM.

5 Změny spánkových period v průběhu života Celková doba spánku se po narození rychle zkracuje od hodin po porodu k hodinám ve věku 4 let a dále pozvolněji k celkem stabilní době 7 8,5 hodin ve věku 20 let. Krátké, 3 4 hodiny trvající intervaly spánku novorozence se střídají s krátkými intervaly krmení a jsou postupně nahrazovány plynulejším spánkem. Ve věku 4 let je již spánek konsolidován do jediné dlouhé noční periody a několika kratších usnutí v průběhu dne. U novorozence tvoří spánkové fáze REM asi 50 % celkové doby spánku, ale liší se v několika ohledech od dospělého jedince: atonie svalů je velmi nepravidelná a při celkově nízkém svalovém tonu a relativně nediferencovaném EEG se vyskytují rychlé oční pohyby a svalové záškuby. Tato časná forma fáze REM je často nazývána aktivní spánek, aby byla odlišena od dospělé, diferencovanější formy spánku REM. Podíl spánku REM na celkové době spánku se rychle snižuje přibližně do věku 4 let, kdy tvoří % a zůstává v tomto množství po celý mladší věk dospělosti. Ve vyšším věku REM postupně klesá k %. V záznamu EEG po narození chybí při spánkové fázi NREM pomalé vlny s vysokou amplitudou. Tyto pomalé vlny se začnou objevovat a jejich amplituda stoupat v průběhu prvního roku života (zřetelněji obvykle od 4 měsíce) a dosahují maxima ve věku 3 11 let. V průběhu dalšího života jich postupně ubývá. Ve stáří se u mnoha jedinců aktivita EEG s vysokou amplitudou téměř vůbec nevyskytuje, podobně jako u novorozenců. Noční spánek ve stáří má také tendenci ke stále častějšímu přerušování krátkým probuzením (viz obr. 3). Neuronální mechanizmy spánku Neuronální mechanizmy spánku NREM (obr. 4) Regulace spánku NREM spočívá ve vzájemné interakci systémů spouštějících NREM a budivých systémů. Experimenty Moruzziho a Magouna prokázaly, že elektrická stimulace středního mozku silně podporuje buzení. Naopak zničení retikulární formace středního mozku způsobuje komatózní stav, který je následován dlouhodobou redukcí bdění. Střední mozek je normálně inhibován systémy v prodloužené míše a pontu. Přerušení inhibiční oblasti přetnutím mozkového kmene těsně za středním mozkem způsobí u pokusného zvířete téměř trvalé bdění. Před středním mozkem je uložen zadní hypotalamus. Stimulace zadního hypotalamu způsobuje vybuzení (arousal), připomínající stav po stimulaci středního mozku. Toto vybuzení je zčásti zprostředkováno histaminergními neurony, které propojují buňky mozkového kmene a středního mozku. Zničení nebo chemická inhibice těchto histaminergních a přilehlých neuronů v zadním hypotalamu způsobuje spánek. Stejně tak může vyvolat spánek blokáda histaminergního přenosu antihistaminikem. Přední hypotalamus (nucleus praeopticus) a přilehlá oblast bazálního předního mozku mají nejmohutnější, spánek vyvolávající účinek ze všech oblastí mozku. Elektrická stimulace této oblasti velmi rychle indukuje spánek, léze způsobují trvalou insomnii. Za tento účinek je s největší prvděpodobností zodpovědný zvláštní typ neuronu, který byl v této oblasti nalezen a nazván neuron spouštějící NREM (NREM-on neuron). Předpokládá se, že neuromediátorem těchto neuronů je GABA. Jsou maximálně aktivní ve fázi NREM a inaktivní při bdění a ve spánkové fázi REM. Mnohé z neuronů spouštějících NREM lze aktivovat teplem a předpokládá se, že by mohly zprostředkovávat uspávající účinek zvýšené teploty. Zjištění, že neurony spouštějící NREM jsou tepločivné, podporuje představu o funkčním spojení mezi spánkem a termoregulačními procesy. Spánek NREM charakterizují v záznamu EEG vřeténka a pomalé vlny. Pomalé vlny jsou výsledkem synchronizovaného výskytu excitačních a inhibičních postsynaptických potenciálů neuronů mozkové kůry. Vlny vřetének vznikají interakcí mezi talamokortikálními neurony a neurony retikulárního jádra, které pokrývá talamus. Jak vznikají vřeténka a proč chrání spánek? Retikulární jádro talamu je složeno z gabaergních neuronů, které jsou schopné generovat zcela zvláštní typ akčního potenciálu kalciovou ostrou vlnu s nízkým prahovým potenciálem (a low threshold calcium spike). Tento depolarizující potenciál má klíčový význam pro vznik a sekvenci membránových proudů, které generují vřeténka. Vzniká v okamžiku, kdy kalcium proniká do buňky membránovými kanály citlivými na elektrické napětí. Otevírají se pouze v případě, že se buňka nachází ve stavu hyperpolarizace. Během průniku kalcia produkuje buňka retikulárního jádra výboj akčního potenciálu. Po kalciovém průniku se vrátí buňka znovu do hyperpolarizovaného stavu a celý proces se opakuje. Cyklus depolarizací a hyperpolarizací vede k rytmickým výbojům těchto buněk. Retikulární neurony uvolňují v okamžicích výbojů

6 GABA a způsobují hyperpolarizaci talamokortikálních neuronů. Důsledkem hyperpolarizace jsou (zpětnovazebné rebound) kalciové ostré vlny těchto buněk. Rytmické výboje talamokortikálních neuronů vytvářejí synchronizované postsynaptické potenciály v neuronech mozkové kůry, vlastní příčinu vzniku vřetének. Rytmické výboje buněk talamu a kůry (vřeténka v záznamu EEG) brání přenosu senzorických informací talamem a mozkovou kůrou, blokují tak nepravidelný, nárazový příliv informací a chrání spánek. V průběhu spánkové fáze REM a při bdění jsou vlny vřetének blokovány. Jak je toho docíleno? Cholinergní a přilehlé neurony ve středním mozku a dorzálním pontu vytvářejí společně důležitou součást budivého systému středního mozku. V průběhu bdění a při spánku REM uvolňují acetylcholin a dalších neurotransmitery, které depolarizují gabaergní buňky retikulárního jádra talamu. Zamezují tím jejich hyperpolarizaci, nezbytnou pro vznik rytmických výbojů (zdroj vřetének). Chybí-li tato rytmická aktivita, prosazuje se z pozadí aktivita buněk talamu, která je asynchronní, s vyšší frekvencí. Talamická aktivita, projikovaná do mozkové kůry, je potom zdrojem EEG s nízkou voltáží (typickým pro bdění a spánkovou fázi REM). Neuronální mechanizmy spánku REM (obr. 5) Klíčové mechanizmy pro spánkovou fázi REM jsou lokalizovány mezi středním mozkem a pontem. Nejdůležitější lokalitou pro spánek REM je retikulární jádro orální části pontu (nucleus reticularis pontis oralis), které se nachází v kaudální části středního mozku a v přední části pontu. Oboustranná destrukce tohoto jádra způsobuje dlouhodobé vymizení fáze REM. Mikroinjekce karbacholu (antagonisty acetylcholinu) do stejné části pontu vyvolá naopak dlouhodobé periody REM. Z toho vyplývá, že značná část neuronů, nezbytných pro vznik fáze REM, jsou neurony acetylcholinergní. Nejběžnější typ buněk mozkového kmene vykazuje nejvyšší aktivitu ve spánku REM a při aktivním bdění, nejnižší v průběhu spánku NREM (neurony REM/BDĚNÍ). Některé neurony s tímto typem aktivity vysílají vlákna k míšním motoneuronům a k jádrům okohybných svalů. Jejich výboje zprostředkují v období bdění pohyby hlavy, krku, končetin a očí, v období spánkové fáze REM rychlé oční pohyby a navzdory periferní motorické inhibici občasné (fázické) svalové záškuby. Ponto-genikulo-okcipitální (PGO) ostré vlny, charakteristické pro spánek REM, mají původ ve skupině cholinergních neuronů pontu (PGO spouštěcí zóna). Salvy elektrické aktivity těchto PGO buněk jsou příčinou PGO výbojů v buňkách nucleus geniculatus lateralis talamu (obr. 6). Předpokládá se, že výboje neuronů pontu vznikají mechanizmem kalciových ostrých vln, podobně jako výboje vyvolávající vřeténka. Zničení těchto buněk blokuje PGO aktivitu, ale ostatní součásti fáze REM nerušené probíhají. Naopak stimulace této oblasti vede ke vzniku PGO vln i mimo spánkovou fázi REM. Aktivita serotoninergních neuronů n. raphes, skupiny buněk ležící podél střední čáry mozkového kmene, fázi REM blokuje. Tyto buňky hrají důležitou úlohu při regulaci výbojů cholinergních buněk, zodpovědných za PGO ostré vlny. V průběhu bdění blokuje serotonin výboje většiny PGO buněk jejich hyperpolarizací. Ukončení elektrické aktivity serotoninergních buněk při přechodu z NREM do REM spánku dovoluje zahájit výboje PGO buněk a generovat tak PGO vlny. Noradrenergní neurony v locus coeruleus a histaminergní neurony v zadním hypotalamu mají podobnou schopnost blokovat fázi REM jako serotonergní buňky n. raphe. Přerušení aktivity serotoninergních, noradrenergních a histaminergních buněk v průběhu spánku REM může přispívat ke změnám tonu vegetativní soustavy, EEG a k dalším nejrůznějším změnám neuronální aktivity. K přerušení aktivity noradrenergních buněk locus coeruleus a serotonergních buněk n. raphe v průběhu fáze REM dochází uvolněním GABA při výbojích gabaergních neuronů spouštějících REM. Jejich lokalizace a původ jejich aktivity dosud nejsou známé. Předpokládá se, že další podrobná analýza podmínek, které mění excitabilitu neuronů spouštějících REM a neuronů blokujících REM poskytne důležitý klíč k pochopení úlohy spánkové fáze REM. Svalové napětí je nejnižší při spánku REM. Tato redukce svalového tonu je aktivně působena glycinem, který vstupuje do motoneuronů. Neuronový okruh zprostředkující svalovou atonii je umístěn v mozkovém kmeni. Michel Jouvet zjistil, že malá léze uvnitř té části pontu, která je kritická pro REM spánek, způsobila motorickou aktivitu při spánku REM. Kočky s takovou lézí mají normální epizody NREM. Když se ale dostaví fáze REM, jsou motoricky aktivní a jejich pohyby často připomínají útočné nebo obranné postoje. Podobný syndrom může být způsoben lézemi v mediální části prodloužené míchy. Potlačení svalového tonu při spánku REM je zprostředkováno vzájemnými spoji mezi různými typy REM neuronů. Předpokládá se, že právě abnormální aktivita neuronů mozkového kmene, které jsou zodpovědné za svalovou atonii při spánku REM, přispívá ke vzniku kataplexie (jednoho s hlavních symptomů narkolepsie), různých behaviorálních poruch REM spánku (např. mluvení ze spánku) a centrální spánkové apnoe. Endogenní spánkové substance Téměř celé 20. století se pokoušeli výzkumníci nalézt látku, která by se hromadila při bdění a metabolizovala ve spánku. Pochopení způsobu, jakým rozpustné látky navozují ospalost, by znamenalo důležitý krok k vysvětlení funkce spánku. Bylo by možné také vyrábět přirozené prášky na spaní. Bohužel, žádná z mnoha takto postulovaných látek nebyla všeobecně jako taková přijata. K njznámějším patří např. muramylové peptidy, chemicky příbuzné látkám buněčné stěny bakterií, peptid indukující

7 spánek delta (látka izolovaná z krve spících králíků) a cis-9, 10-oktadekanoamid (primární amid mastné kyseliny s dlouhým řetězcem). Funkci spánkového faktoru by mohla mít i řada látek, které se v organizmu přirozeně vyskytují. Tak růstový hormon a prostaglandin PGD2 prodlužují obě spánkové fáze, REM i NREM. Arginin vasotocin prodlužuje spánek NREM a potlačuje REM. Inzulin prodlužuje NREM. Relativně selektivně prodlužuje REM několik látek, např. vazoaktivní intestinální peptid (je možná interakce s acetylcholinem), cholecystokinin a bombezin (látky vylučované ve střevech po požití jídla), somatostatin, prolaktin a další. Melatonin podporuje bdění u krys a má mocný hypnotický účinek u ptáků. U člověka lze považovat za prokázaný účinek synchronizující cirkadiánní rytmus při slepotě nebo po zhmoždění mozku a individuálně různě silný hypnotický účinek. V roce 1998 byly identifikovány nové neuropeptidy, nazývané hypocretiny (orexiny). Jsou lokalizovány především v dorzálním a laterálním hypotalamu. Jejich funkcí je patrně především modulace intercelulárních komunikací a působí jako neuroexcitační mediátory. V pokusech na zvířatech zvyšují příjem jídla při aplikaci do mozkových komor. Nevšímalová et al. (2000) nalezli geneticky podmíněný deficit orexinu u pacienta s narkolepsií-kataplexií a bulimií. Cirkadiánní rytmus spánku a bdění Stejně jako mnoho dalších behaviorálních aktivit (např. jídlo a vyhledávání potravy, řada homeostatických regulačních mechanizmů, včetně vylučování některých hormonů a regulace tělesné teploty, také spánek a bdění probíhají v periodách přibližně 24 hodin. Tyto cirkadiánní rytmy jsou endogenní, tj. přetrvávají i v době, kdy organizmus není vystaven žádným zevním časovým regulačním podnětům. Nicméně za normálních okolností jsou fáze tohoto rytmu udržovány v souladu se zevním prostředím díky odpovědi na zevní časující podněty (často nazývanými německým výrazem zeitgebers). Mocným časujícím podnětem je sluneční světlo, které může být spojeno jak s neaktivní, tak s aktivní fází cirkadiánního rytmu. Zatímco většina dospělých osob spí v noci, noční živočichové (něpř. krysy a myši) spí většinou v období slunečního svitu. K nejvýznamnějším vnitřním hodinám (pacemakerům) patří suprachiazmatické jádro předního hypotalamu (NSCH, viz obr. 7). Tvoří je asi neuronů a jeho léze způsobuje rozpad pravidelného cirkadiánního rytmu spánku a bdění. Tento rytmus může být znovu obnoven transplantnací fetálního NSCH. Odpověď NSCH na světelné podněty zevního prostředí je částečně zprostředkována retinohypotalamickým traktem. Rytmus cirkadiánního pacemakeru může být resetován, většinou ale za cenu dosti značného diskomfortu. Známým příkladem obtíží z resetování je syndrom jet-lag po přeletu více časových pásem nebo problémy s přizpůsobením se směnnému provozu. Nepříjemné následky resetování se netýkají pouze poruch cyklu spánek-bdění, ale i řady jiných cirkadiánně oscilujících fyziologických mechanizmů (např. rytmu vylučování některých hormonů). I když je distribuce spánku a bdění v průběhu dne v normě pod vlivem cirkadiánních regulátorů, není spánek pouhým výsledkem běhu cirkadiánní cyklické aktivity. Zatímco normální krysy spí v období periody světla, krysy s lézí NSCH vykazují stejné množství spánku v průběhu světelné i temné periody. Přesto ale je celkové množství spánku krys s lézí NSCH stejné jako u kontrolních krys. Z toho vyplývá, že NSCH není pro spánek nezbytný. Navíc, jsou-li krysy s lézí NSCH experimentálně spánkově deprivovány, vykazují následně stejný rebound efekt zvýšeného spánku jako krysy normální. Celkové množství spánku zůstává v normě stálé, a to dokonce i pod vlivem nejrůznějších podmínek. Tak např. změny množství aktivity a senzorické stimulace mají na celkové množství spánku poměrně malý vliv. Celkové množství spánku se nijak pronikavě nemění cvičením, množstvím událostí v průběhu dne, délkou pobytu na lůžku, hlubokou senzorickou deprivací ani zvětšenou vizuální stimulací. Změny celkové doby spánku nejsou v typických případech tak velké jako změny v množství požitého jídla, fyzické nebo duševní činnosti a změny nálady. Jediným zásahem, který spolehlivě a podstatně ovlivňuje spánek u většiny živočichů, je předcházející spánková deprivace. Fylogenetická variabilita spánku Všichni savci spí (potvrzeno elektroencefalograficky nebo behaviorálně), ale délka a forma spánku (podíl fází NREM a REM) se značně liší. Spánek trvá od 1,5 5 hodin u žiraf a slonů až po 18 a více hodin u netopýrů, vačic a obřích pásovců. Procentuální zastoupení spánku REM stoupá od 10,5 % u morčat a paviánů k 25 % nebo více u vačic, ježků, psů a žiraf. Savci, kteří se rodí nezralí, mají oproti druhům rodícím se ve vyzrálejší formě tendenci k většímu podílu spánku REM jak po narození, tak i v dospělosti. Délka spánkového cyklu NREM-REM je různá a trvá od 12 minut nebo méně u rejsků, netopýrů a myší až po 90 a více minut u lidí, prasat, skotu a slonů. Váha mozku pozitivně koreluje s délkou cyklu, nezávisle na poměru váhy mozku vůči celkové tělesné váze. Předpokládá se, že zvláštní charakteristiky spánku se vyvinuly jako adaptace na specifický způsob života živočicha. Tak např. spánek některých mořských savců (např. delfínů) je v období spánkové periody omezen vždy jen na jednu mozkovou hemisféru. Druhá hemisféra zajišťuje především respirační funkci. Obě hemisféry se takto v průběhu spánkové periody střídají. Ptáci, podobně jako savci, mají spánkové fáze NREM a REM, ale jsou daleko kratší. Perioda REM může trvat pouze několik sekund, svalová atonie v průběhu REM je vzácná a spánek NREM je často omezen pouze na jednu hemisféru. U plazů je možné zaznamenat známky spánku NREM, ale ne REM. U nižších druhů je možné pozorovat periody klidu, které behaviorálně připomínají spánek, ale není jasné, zda se jedná o předstupeň spánku savců, nebo pouze o druhově specifickou formu odpočinku. Hypotézy o funkčním významu spánku Je vysoce pravděpodobné, že spánek má funkční význam, neboť se nepřetržitě udržuje v evoluční řadě savců a ptáků (možná i nižších forem živočichů). Jeho význam potvrzuje celkové zhoršení všech funkcí organizmu po nedostatečném spánku a také spánkový rebound, který následuje po úplné spánkové deprivaci. Rebound pomalých vln nebo spánku REM následuje po selektivní deprivaci těchto fází spánku. Při pokusné úplné deprivací spánku hynou všechny krysy po 2 3 týdnech. Při deprivaci pouze fáze REM přežívají krysy asi dvakrát déle (otázka přímé příčiny smrti nebyla dosud uspokojivě zodpovězena). Navzdory všem uvedeným skutečnostem stále ještě není názor na význam spánku jednotný. Uvedeme alespoň některé nejdiskutovanější hypotézy: a) Střádání metabolické energie. Představa o tom, že spánek konzervuje energii, byla podpořena několika studiemi, které

8 prokázaly zvýšený příjem jídla v průběhu spánkové deprivace. Nicméně metabolizmus ve spánku je snížen oproti bdění pouze o 15 %, a tak ztráta energie po probdělé noci může být nahrazena jen malou trochou jídla. Představě o tom, že spánek usnadňuje zotavení, by odpovídal sklon ke dlouhému spánku malých savců s vysokou spotřebou energie (nezbytné pro udržení termoregulace), ale s malými energetickými rezervami. Nicméně energetické zotavení je možné i při bdění, ale odpočinek bez spánku nedokáže zamezit ospalosti. b) Význam spánku pro kognitivní funkce. Fyziologické funkce člověk a nejsou narušeny ani po několika dnech spánkové deprivace, zato evidentní je snížení intelektového výkonu. Toto zjištění vedlo k hypotéze o ochranné úloze spánku člověka ve vztahu k vyšším duševním funkcím. Lze ovšem namítnout, že zhoršení výkonu by mohlo být stejně dobře pouhým následkem homeostatického zvýšení spánkového tlaku a nikoliv sníženou intelektovou kapacitou. Výkon je také možno rychle znovu zvýšit silnou motivací nebo analeptiky. c) Úloha spánku při termoregulaci. Existují přesvědčivé důkazy o tom, že spánek má termoregulační funkce. V průběhu spánku je obvykle snížená tělesná teplota i teplota mozku. Zahřátí hypotalamu pokusných zvířat u nich vyvolává spánek. Zahřátí těla před spaním zvyšuje u člověka množství spánku delta (3. a 4. stadium NREM). Tato fakta naznačují, že funkcí spánku je ochlazování. Některé experimentální práce na zvířatech ale naopak poukazují na roli spánku při udržování tepla (např. krysy po dvoutýdenní spánkové deprivaci vykazují zřetelný pokles tělesné teploty navzdory dvakrát vyššímu metabolickému obratu). d) Úloha spánku při zrání nervového systému a pro duševní zdraví. Představa o tom, že spánek REM hraje významnou roli při zrání nervového systému, je podporována zřetelnou asociací spánku REM a nezralým nervovým systémem po porodu napříč i uvnitř živočišných druhů. Z tohoto pohledu ale není jasné, proč se spánek REM uchovává i u dospělých jedinců a proč po jeho selektivní deprivaci nastává REM rebound. Několik starších odborných sdělení referovalo o celkovém behaviorálním zhoršení po selektivní deprivaci REM, ale tato zjištění nebyla později potvrzena. Proti této představě může svědčit i zlepšení stavu těžce depresivních pacientů po deprivaci spánku REM. Několik sdělení poukazovalo na význam REM pro učení a paměť, ale ani tato představa nebyla dalšími studiemi potvrzena. Ukázalo se naopak, že spánek není pro učení naprosto nezbytný. Množství různých teorií napovídá, že spánek by mohl mít buď mnoho funkcí (formulace některých z nich byly výše uvedeny), nebo že slouží jediné společné funkci, která dosud nebyla identifikována nebo všeobecně akceptována. Možná dosud neznámé buněčné funkci, která u mladých jedinců podporuje proces zrání, u malých živočichů regulaci teploty a/nebo u dospělého člověka vyšší duševní činnost. Sny a spánek REM, NREM Kromě neurofyziologie spánkových fází NREM a REM studovali Kleitman, Aserinsky a Dement i vztahy těchto fází ke snění. Probouzeli vyšetřované osoby v průběhu fází REM a NREM a žádali je o co nejdůkladnější popis snů, které právě měli. Sny byly daleko snáze vybavovány po probuzení z fáze REM (po více než 74 % probuzení v REM) než z fáze NREM (po méně než 10 % probuzení v NREM). To vedlo k všeobecné představě o tom, že sny se vyskytují výhradně v průběhu spánku REM (sny vybavené po probuzení z NREM byly považovány za sny z předchozích fází REM) a že bude brzy objeven fyziologický základ snění. Toto očekávání se nesplnilo. Ukázalo se totiž, že i když spánek REM je fází, z níž lze sen nejpravděpodobněji vybavit, není pro snění nezbytný. Téměř ve všech pozdějších studiích byla frekvence vybavování snů z fáze NREM vyšší (až v 70 %) než v původních studiích. Mnoho snů bylo popsáno po probuzení z fáze NREM, která předcházela první fázi REM, a bylo tak vyloučeno, že by se mohlo jednat o vybavení snu předcházející fáze REM. A co více, byly získány údaje o snech od osob teprve usínajících, nebo dokonce od jedinců, kteří klidně leželi v zatemněné místnosti a bděli. Přestože výpovědi o snech z fáze NREM bývají kratší, méně živé, méně emocionální a koherentnější než výpovědi o snech v REM, mezi stejně dlouhými sny z obou fází spánku nebyly nalezeny kvalitativní rozdíly. A tak hlavní zjištěný rozdíl mezi sny REM a NREM je prozatím pouze v tom, že sny REM bývají delší. Ani samotný spánek REM nestačí pro vznik snů. Snění se mění spolu s kognitivními schopnostmi, stejně jako spánková stadia. Navzdory velkému množství spánku REM u dětí jsou tematicky organizované sny vybavovány jen vzácně před věkem 7 9 let a jejich objevení koreluje s vývojem bdělých vizuálně-prostorových dovedností. Snění může chybět při různých neurologických poškozeních mozku, přestože i u takových pacientů je často možné zaznamenat fáze REM. Výzkum snů se donedávna odvíjel převážnou měrou od Freudovy psychoanalýzy, jejíž součástí je interpretace skrytých významů snů jakožto kódovaných, silných, vědomě neakceptovatelných, a tudíž nevědomých přání. Moderní výzkum snů používá různých technik pro stanovení stadia spánku, ve kterém se sny objevují. Zaznamenává množství čerstvě vybavených snů, ale nezabývá se interpretací jejich obsahu a nepoužívá žádné speciální techniky k vysvětlení skrytých obsahů snů. Není zatím nijak zvlášť úspěšný ani při hledání jiných zdrojů obsahu snů. Zdá se, že obsah snu není příliš ovlivňován podněty, kterým je spící osoba vystavena. Dokonce i v těch relativně vzácných případech, kdy jsou vnější podněty zabudovány do snu, objevují se při líčení snu pouze okrajově. Při jedné ze studií byla spící osobě fixována víčka tak, aby oči byly otevřené a v průběhu fáze REM byly předkládány různé předměty. Žádný z předmětů se neobjevil ve snu, který byl následně vybaven. Ani vnitřní systémové podněty nemají konzistentní vliv na obsah snu. Např. ani po 24 hodinách bez příjmu tekutin se ve snech probandů neobjevovala pravidelněji žízeň a pouze třetina snů obsahovala výpovědi o pití. Přestože v % se ve spánku REM vyskytují úplné nebo částečné penilní erekce, pouze 12 % snů mužů má sexuální obsah. Navíc pacienti s přerušenou páteřní míchou, která zcela eliminuje vjemy z genitálií, mají přesto sny s orgiastickými ději. Ukazuje se, že dokonce ani zážitky prožité těsně před usnutím neovlivňují nezbytně naše sny. Např. filmy s děsivým nebo erotickým dějem, shlédnuté před spaním, nemusí nutně znamenat, že také sny budou děsivé nebo erotické. Nebylo zatím potvrzeno, že by sen sám o sobě vyžadoval specifický příliv podnětů před nebo v průběhu spánku a obsah snů v průběhu noci nemusí nikterak odpovídat nejrůznějším podmínkám a podnětům při spánku. I když moderní výzkum snů poměrně málo přispěl k objasnění skrytých významů obsažených ve snech, spolehlivé vybavování po probuzení a detailní záznamy ve spánkových laboratořích značně zmnožily naše empirické poznatky o fenomenologii a korelátech snů. Někteří vědci zastávají názor, že sny vyplývají z náhodné mozkové aktivity, nedovedou ale vysvětlit, proč jsou organizovány tematicky a vjemově. Experimenty, prokazující že délka vybaveného snu i reálný čas, potřebný k jeho vylíčení po probuzení z fáze REM, odpovídají délce této fáze, vyloučily starou představu o tom, že sen se odvíjí v krátkém okamžiku. Některé nepříjemné nebo velmi osobní obsahy snů se mohou opakovaně vyskytovat ve výpovědích z různých snových period v průběhu

9 jedné noci. Přesto ale sny netvoří vzájemně na sebe navazující kapitoly jediného příběhu, ale jsou spíše jednotlivými příběhy. Sny a bdělá duševní činnost mají mnoho společného. Většina snů, zaznamenaných v průběhu celé noci mívá docela obyčejný obsah. Patrně nezasloužená reputace výjimečné bizarnosti snů vyplývá hlavně z toho, že spontánně vybavujeme obvykle jen delší a dramatičtější sny, které se objevují před ranním probuzením. Obsah snů, jejich emoční náboj, výrazová rozmanitost a expresivita všeobecně pozitivně korelují s typem bdělého prožívání daného jedince. Až na sníženou zřetelnost detailů pozadí a menší barevnost připomínají sny ve spánu denní snění v bdělém stavu. Stejně jako denní snění, také většina snů je barevných a zůstává dosud záhadou, proč je % snů jednobarevných. Snad největší rozdíl mezi sněním a obyčejným bděním je v tom, že pouze při bdění jsme schopni rozlišit reálné vjemy od představ. Až na relativně vzácné lucidní sny, při nichž si uvědomujeme, že sníme, zdají se být všechny sny reálné v čase. Navzdory dávno známé schopnosti člověka rozlišovat mezi snem a realitou jsme schopni provést toto rozlišení vždy až po probuzení. Poznání nervových substrátů zodpovědných za kritickou sebereflexi v průběhu bdění, které nefungují při snění ve spánku, je jednou z nejdůležitějších úkolů soudobého výzkumu spánku a snů. Interpretace významu snů zůstává zatím vesměs doménou různých psychodynamicky orientovaných škol, které se ve svých názorech na způsob interpretací často navzájem dosti podstatně liší. doc. MUDr. Petr Smolík, CSc. Univerzita Karlova v Praze Lékařská fakulta v Hradci Králové Psychiatrická klinika Hradec Králové tel: (049) fax: (049) smolikp@lfhk.cuni.cz LITERATURA Borbely A. Secrets of Sleep. New York: Basic Books Broughton RJ, Ogilvie RD, eds. Sleep, Arousal, and Performance. Boston: Birkhauser, Dinges DF, Broughton RJ, eds. Sleep and Alertness: Chronobiological, Behavioral, and Medical Aspects of Napping. New York: Raven Press, Ellman SJ, Antrobus J, eds. The Mind in Sleep. New York: Wiley, Zryger, MH, Roth, T, Dement, WC, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine. 3rd ed. Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto: W. B. Saunders Company, 2000: Nevšímalová S, Šonka K a kol. Poruchy spánku a bdění. Praha: Maxdorf-Jessenius, 1996: 256. Nevšímalová, S et al. Deficit hypocretinu (orexinu) u narkolepsie-kataplexie. Sb Lek 2000;101(4): Rechtschaffen A, Siegel JM. Sleep and Dreaming. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM, eds. Principles of Neuroscience. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2000; Doporučené internetové zdroje: Basic of Sleep Behaviour Bibliographic Electronic Databases of Sleep Sleep Medicine Homepage Test (označte, prosím, jednu správnou odpověď) 1. Spánek NREM je charakterizován: a) v EEG střídáním vln s nízkou amplitudou a smíšenou frekvencí, pomalých vln s vysokou amplitudou a výskytem spánkových vřetének a K-komplexů, svalovou atonií, snížením teploty mozku, mydriázou, b) v EEG střídáním pomalých vln s vysokou a nízkou amplitudou, trvalým svalovým tonem, snížením teploty mozku, miózou, c) v EEG střídáním vln s nízkou amplitudou a smíšenou frekvencí, pomalých vln s vysokou amplitudou, výskytem spánkových vřetének a K-komplexů, trvalým svalovým tonem, snížením teploty mozku, miózou. 2. Spánek REM je charakterizován: a) EEG záznamem podobným bdění, svalovou atonií, teplotou mozku blízkou teplotě při bdění, miózou,

10 b) EEG záznamem podobným bdění, svalovou atonií, teplotou mozku blízkou teplotě při bdění, mydriázou, c) EEG záznamem pomalých vln, trvalým svalovým tonem, nízkou teplotou mozku, miózou. 3. Homeostáza při spánku REM je: a) plně zachována, b) zvýšená, c) snížená. 4. Pro zachování cirkadiánního rytmu spánku a bdění je nejdůležitější: a) nucleus raphes dorsalis, b) nucleus praeopticus hypotalamu, c) nucleus suprachiasmaticus hypotalamu. 5. Spánkový cyklus NREM-REM u člověka: a) trvá minut a opakuje se 6x až 8x za noc, b) trvá minut a opakuje se 4x až 6x za noc, c) trvá minut a opakuje se 4x až 6x za noc. 6. Sny se u člověka vyskytují: a) ve fázích REM i NREM, b) pouze ve fázi REM, c) pouze ve fázi NREM. Správné odpovědi naleznete v čísle 3/2002. Odpovědi na testové otázky mohou čtenáři zasílat (s označením CME test ) na adresu: Psychiatrická klinika FN Hradec Králové nebo faxem 049/ nebo em hajnad@lfhk.cuni.cz do Při minimálně 80 % správných odpovědí bude respondentům zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdělávání. Left.gif (10785 Midlle.gif (12243 Right.gif (10788