s přílohou Endokrinologie

Transkript

1 V DIABETOLOGII s přílohou Endokrinologie Číslo 3 Ročník

2 Editorial Respektujme své pacienty Úvodník pro toto číslo za mne v podstatě napsal pan doktor Hradec. V názvu své kazuistiky jej shrnul natolik pregnantně, že vlastně nemám co dodat. Nazval ji Respektujme své pacienty. Naše překladatelka do anglického jazyka měla s názvem trochu problém. A byť má široké zkušenosti s odbornou medicínskou problematikou, neváhá v takovém případě konzultovat s redakcí. Název přeložila, po domluvě s námi, trochu volněji, než je obvyklé The importance of listening to our patient, tedy spíše jako naslouchejme svým pacientům. Oč jde v uvedené kazuistice? O běžného pacienta, který se ke správné diagnóze a tím i léčbě dostal až po několika letech lékařské péče u specialisty, který byl ochoten mu naslouchat a správně jej vyšetřit. Příběh, který se opakuje stále znovu, v běžné praxi i na stránkách našeho časopisu. Jen v tomto čísle najdete nejméně dva takové případy. Společným jmenovatelem mnoha z nich je, že selhal základ diagnosticko-terapeutického postupu, kterému se v lékařském slangu říká odebrání anamnézy. Je za tím nedbalost? Možná. Ale jak přesně vystihl dr. Hradec, především je za tím nedostatek respektu. Toho respektu, který vede k tomu, že jsme ochotni naslouchat si a o vyslechnutém přemýšlet. Toho respektu, který nás nutí v každé situaci udělat svou práci tak nejlépe, jak dokážeme. A to je myslím poselství, které přesahuje hranice medicíny a míří k univerzálnu. Pane doktore Jiří Hradci, děkuji Vám. S přáním hezkého podzimu Karel Vízner šéfredaktor KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019 1

3 Kongres ambulantní diabetologie Aktuality v diabetologii Poděbrady Lázeňská kolonáda v Poděbradech

4 časopis pro diabetology, endokrinology, interní a praktické lékaře Ročník 17. Číslo 3/2019 ISSN X Registrační číslo: MK ČR E Vydává: Nakladatelství GEUM, s.r.o. Redakční rada: prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA (předseda) as. MUDr. Jan Brož prof. MUDr. Blanka Brůnová, DrSc. prof. PhDr. Ivica Gulášová, PhD. Bc. Vladimíra Havlová MUDr. Daniela Kallmünzerová MUDr. Marta Korecová MUDr. Zuzana Krausová doc. MUDr. Jozef Michálek, CSc. prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin prof. doc. MUDr. Oliver Rácz, CSc. MUDr. Jitřenka Venháčová, CSc. prof. MUDr. Karel Vondra, DrSc. Vydavatel: Nakladatelství GEUM, s.r.o. Nádražní 66, Semily Inzertní oddělení: Jitka Sluková tel.: slukova@geum.org Redakce: Kazuistiky v diabetologii Nakladatelství GEUM, s.r.o. Nádražní 66, Semily tel.: geum@geum.org Mgr. Karel Vízner (šéfredaktor) karelvizner@geum.org Klára Krupičková krupickova@geum.org Mgr. Daniela Hozdová hozdova@geum.org Bc. Tereza Mašková overovani@geum.org Tisk: Tiskárna Glos Semily, s.r.o. tiskarna@glos.cz Předplatné: Cena ročního předplatného (4 čísla a případná suplementa) je 200 Kč/rok v ČR, resp. 8 na Slovensko. Předplatné lze objednat na adrese redakce, distribuci provádí pověřená společnost. Foto na titulní straně: Shutterstock Obsah Editorial Martina Vodičková, Barbora Pavlíková, Michal Krčma, Zdeněk Rušavý Srovnání kontinuální (CGM) a okamžité (FGM) monitorace glykemie Markéta Hovorková, Věra Mrázová, Věra Adámková Přínos časné terapie syndromu obstrukční spánkové apnoe v léčbě pacienta s diabetes mellitus 2. typu Dapagliflozin v terapii srdečního selhání u diabetiků 2. typu i nediabetiků Studie DAPA-HF Michaela Vondráková Kdy méně může znamenat i více aneb Suliqua a spokojenost pacienta se zjednodušením režimu Roman Piecha Léčba akutní bolestivé diabetické neuropatie kyselinou alfa-lipoovou u pacienta s LADA Jana Psottová, Tomáš Schvalb Pozitivní terapeutický účinek kanagliflozinu na zlepšení dlouhodobé kompenzace a chronického renálního selhání u pacientky s diagnózou diabetes mellitus 2. typu Pavel Tománek První zkušenost s třídenní hladovkou u obézní diabetičky 2. typu s významnou inzulinorezistencí Markéta Kubíčková Od metforminu přes intenzifikovaný inzulínový režim k preparátu Suliqua Marcel Nesvadba, Patrik Christian Cmorej, Petr Bureš, Jan Trpišovský Fixní kombinační terapie hypercholesterolemie Jiří Hradec, Barbora Doležalová Respektujme své pacienty Ivana Flanderová Jak usnadnění inzulínové léčby přispívá k lepší spolupráci s pacientem.. 39 Martina Košková Kombinace dulaglutidu s inzulínem v léčbě diabetu 2. typu KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019 3

5 OBSAH Kateřina Štechová Tresiba (inzulín degludek) příběh první CompoSIT-R Efektivita a bezpečnost sitagliptinu při časné intenzifikaci léčby diabetes mellitus 2. typu u pacientů s mírnou renální insuficiencí Exenatid podávaný jednou týdně (Byetta) v klinické studii EXSCEL Petr Maule Tresiba pomůže nám ještě další bazální analog? Dita Pichlerová Saxenda v kazuistikách aneb Klid v soudní síni! Alirocumab nezvyšuje riziko vzniku diabetu Analýza studie ODYSSEY OUTCOME Jana Pecová Toujeo 300 U/ml a diabetes mellitus 1. typu tříleté zkušenosti Barbara Buzová První zkušenosti s injekčně aplikovaným semaglutidem aneb jak Ozempic změnil krabičkovou dietu Endokrinologie Magdaléna Šimíčková, Alexander Kreze, Mikuláš Pura, Marta Hósová, Ondřej Šíp Aberantní laterální tkáň štítné žlázy misnomer? Helena Vávrová Čarovný příběh očarovaného děvčátka Kapitoly z historie Luboslav Stárka, Richard Hampl Historie steroidní diagnostiky u nás Samostatná příloha Mýty, omyly a pravdy v diabetologii (Staré Splavy, ) zajímavé kazuistiky s komentářem prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., MBA 4 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

6 V DIABETOLOGII české a slovenské vydání BRZY VYJDE Syndrom diabetické nohy 29. listopadu 2019, Praha Suplementum 1 Ročník KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019 5

7 Srovnání kontinuální (CGM) a okamžité (FGM) monitorace glykemie Martina Vodičková, Barbora Pavlíková, Michal Krčma, Zdeněk Rušavý 1. interní klinika, LF UK a FN Plzeň Souhrn Monitorace glykemie je jedním ze základních pilířů úspěšné léčby diabetu. V posledních letech máme k dispozici revoluční techniku měření ve formě senzorů kontinuální monitorace glykemie (CGM) a okamžité monitorace glykemie (FGM). Ačkoli jsou si tyto senzory podobné, mohou se lišit v uživatelském použití i v přesnosti měření. Uvedená kazuistika ukazuje průběh a zhodnocení testu, kdy pacient s diabetes mellitus 1. typu používal najednou po dobu 12 dnů tři různé systémy monitorace glykemie. Bylo provedeno objektivní zhodnocení naměřených dat, ale i subjektivní hodnocení pacienta reálného používání jednotlivých typů senzorů. Summary Comparison of continuous (CGM) and flash glucose monitoring (FGM) Blood glucose monitoring is one of the most important factors in successful diabetes management. Today we have a revolutionary measurement technique in the form of continuous glucose monitoring (CGM) and flash glucose monitoring (FGM). Although these sensors are similar, they may vary in user application and measurement accuracy. This case report shows the progress and evaluation of a test in which a type 1 diabetes patient was using three different glucose monitoring systems at the same time for 12 days. The results show an objective evaluation of the measured data as well as the patient s subjective perception of the use of individual sensors. Klíčová slova diabetes mellitus 1. typu kontinuální monitorace glykemie okamžitá monitorace glykemie MARD Keywords type 1 diabetes mellitus continuous glucose monitoring flash glucose monitoring MARD Vodičková, M., Pavlíková, B., Krčma, M., Rušavý, Z. Srovnání kontinuální (CGM) a okamžité (FGM) monitorace glykemie. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 7 10, Úvod Monitorace glykemie patří mezi základní předpoklady úspěšné léčby diabetes mellitus 1. i 2. typu. V posledních letech máme k dispozici nové možnosti monitorace, které přinesly do diabetologie jistou revoluci oproti tradičnímu selfmonitoringu hladin glykemie v kapilární krvi (SMBG) pomocí osobních glukometrů. Diabetologové i pacienti s diabetes mellitus (DM) 1. typu si pomalu začínají zvykat na komfort, který může přinést nepřetržitá monitorace glukózy v subkutánní intersticiální tekutině (ISF) pomocí senzoru. Nyní máme k dispozici dvě odlišné technologie senzorů. Prvním je systém kontinuální monitorace glykemie (CGM), který měří glukózu v intersticiální tekutině každých 5 minut a výsledek odesílá do externího zařízení, kterým může být inzulínová pumpa, externí přijímač nebo mobilní telefon. Senzory CGM vyžadují po uživateli spolupráci stran pravidelné kalibrace glykemií každých 8 12 hodin v době stabilní křivky glykemie, na druhou stranu však přináší pacientům možnosti alarmů, které upozorní na vysokou či nízkou hladinu glykemie. Důležitým ukazatelem přesnosti jednotlivých přístrojů k monitoraci glykemie je průměrný absolutní relativní rozdíl (MARD Mean Absolute Relative Difference), který je vyjádřen jako procentní číslo. Tato hodnota se stanoví jako průměrná hodnota ARD (Absolute Relative Difference), která je procentuálním rozdílem mezi glykemií senzoru a výsledkem referenčního měření glykemie. Čím nižší je hodnota MARD, tím je senzor považován za výkonnější. V současné době převládá názor, že hodnota MARD pod 10 % představuje dostatečnou úroveň přesnosti pro bezpečné používání hodnoty CGM k rozhodnutí o aktuálním dávkováním inzulínu. Hodnota MARD je závislá nejen na použitém systému monitorace glykemie, ale i na době od zavedení senzoru, jeho umístění na těle pacienta (nejpřesněji by měly dle výrobců všechny typy sen zorů měřit na paži), ale samozřejmě je také přímo závislá na kvalitě použitých glukometrů. V současné době se MARD u dostupných senzorů pohybuje mezi 8,7 13,6 %. Hodnoty pod 10 % určené k terapeutickým účelům splňují pouze dva snímače Medtronic Guardian Senzor 3 a Dexcom G6, který ale není prozatím v České republice dostupný. Hodnoty MARD KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019 7

8 SROVNÁNÍ KONTINUÁLNÍ (CGM) A OKAMŽITÉ (FGM) MONITORACE GLYKEMIE Tab. 1: Přehled senzorů monitorace glykemie, jejich přesnost měření, potřeba kalibrace a doba použitelnosti senzor přesnost senzoru (MARD) kalibrace doba použitelnosti Medtronic Enlite 13,6 % 2 denně 6 dní Guardian Senzor 3 8,7 9,6 % 2 denně 7 dní Dexcom G4 Platinum 13 % 2 denně 7 dní Dexcom G5 Mobile 9 11 % 2x denně 7 dní Dexcom G6 Mobile 9 % 0 2 denně 10 dní FreeStyle Libre 15,7 10,3 % nelze 14 dní jsou dále ovlivňovány hladinou glukózy, kdy při glykemii pod 4 mmol/l bývají běžně kolem 25 %. Senzory kontinuální monitorace glykemie nabízí v současnosti v České republice dvě firmy, ovšem možností druhů sen - zorů je vícero. Firma Medtronic Diabetes nabízí senzor Med - tronic Enlite, který je propojitelný s inzulínovou pumpou Medtronic MiniMed Paradigm Veo nebo Medtronic MiniMed 640G, se kterou komunikuje i zcela nová generace senzoru Medtronic Guardian Senzor 3, dále firma nabízí senzor Med - tronic Guardian Connect, který odesílá informace do mobilního telefonu s operačním systémem ios a vybraných druhů systému Android. Nová generace senzorů Medtronic (Guardian Senzor 3) se vyznačuje jednak delší životností senzoru (7 dní vs. 6 dní u senzoru Enlite), ale také vyšší přesností měření. Hodnoty MARD jsou u zmíněných senzorů Medtronic Enlite a Guardian Connect 13,6 %, u senzoru Guardian Sen - zor 3 8,7 % (při zavedení senzoru na paži). Další možností senzorů kontinuální monitorace glykemie jsou senzory Dexcom firmy A.IMPORT.CZ, s dobou životnosti 7 dnů. K dispozici pacientům je Dexcom G4 Platinum s MARD 13 % propojený s externím přijímačem a dále Dexcom G5 Mobile s možností propojení s inzulínovou pumpou Tandem t:slim X2, externím přijímačem nebo nejčastěji využívaným mobilním telefonem operačního systému ios a některých druhů systému Android. Oba senzory vykazují přesnost měření MARD 9 11 %. Novinkou, která je již běžně používaná v západním světě, je Dexcom G6 Mobile s MARD 9 %, který má životnost 10 dní, nevyžaduje kalibraci, ovšem je možno ji v případě potřeby použít. Senzor má i další revoluční funkce. Tento senzor není bohužel v současné době v České republice k dispozici. Jinou možností monitorace glykemie je senzor okamžité (někdy používáno bleskové) monitorace glykemie FGM (Flash Glucose Monitoring). Touto variantou senzoru je nyní v ČR FreeStyle Libre firmy Abbott. Výhodou tohoto systému může být pro řadu pacientů jednoduchost a uživatelská přívětivost. Po zavedení senzoru a jeho hodinovém zahřátí senzor měří po dobu 14 dnů zcela bez potřeby kalibrace či jiných zásahů. Na druhou stranu systém neumožňuje odesílání glykemie do externího zařízení, nýbrž pro každou hodnotu glykemie musí pacient pomocí speciální čtečky či mobilního telefonu s funkcí NFC senzor naskenovat, a až poté se objeví aktuální hodnota glykemie, trendová šipka a až osmihodinový záznam křivky glykemie. FGM neumožňuje nastavení alarmu. MARD sys - tému se pohybuje mezi 10,3 15,7 % dle doby od zavedení. Tento senzor je určen dle doporučení výrobce pouze k zavedení do paže. Používání každého z typu senzorů s sebou přináší pro uživatele různé výhody a nevýhody. Již z hodnoty MARD vyplývá, že senzory mohou být různě přesné. Každý ze senzorů má jinou konstrukci, velikost, způsob aplikace, jiný použitý druh lepidla náplasti senzoru a samozřejmě odlišnou cenu. Obecnou nevýhodou všech typů senzorů oproti tradičním glukometrům je určité zpoždění mezi hodnotami glukózy v krvi a intersticiální tekutině. Tyto rozdíly jsou největší v období rychlé změny glykemie, v hypoglykemii nebo při hyperglykemii. Kazuistika přináší objektivní i subjektivní zhodnocení 12denního používání tří typů senzorů najednou u pacienta s diabetes mellitus 1. typu s uspokojivou kompenzací. Kazuistika Test prováděl 25letý pacient s diabetes mellitus 1. typu, diagnos - tikovaném v roce 2011, bez chronických komplikací diabetu a jiných komorbidit, žijící aktivním životem, sportovec s uspokojivou kompenzací diabetu po celou dobu léčby (HbA 1c mezi mmol/mol), na terapii inzulínovou pumpou Medtronic MiniMed 640G ve spojení s inzulínem Fiasp, již po dobu více než dvou let používající senzory kontinuální monitorace glykemie Medtronic Enlite. Pacient používal po dobu 12 dnů najednou tři dostupné systémy monitorace glykemie. Ve spojení se svou inzulínovou pumpou nadále používal senzor Medtronic Enlite s přesností měření MARD 13,6 %, dále senzor CGM Dexcom G5 Mobile ve spojení s mobilním telefonem Apple iphone 7 s udávanou přesností měření MARD 9 11 % a dále senzor FGM FreeStyle Libre spolu s originální čtečkou, jehož přesnost se pohybuje v MARD 10,3 15,7 %. Senzory byly používány pouze po dobu stanovenou výrobcem, tedy 6 dní u sen zoru Enlite, 7 dní u senzoru Dexcom a 14 dní u senzoru FreeStyle Libre. Senzory byly zavedeny na místo doporučené výrobcem FGM do paže a senzory CGM do břicha. Senzory CGM byly kalibrovány každých 8 12 hodin ve stejnou dobu, stejnou hodnotou glykemie v období bez velké variability glukózy. Glykemie byla měřena glukometrem Contour Plus One s nejvyšší dostupnou přesností měření splňující normu ISO 15197: KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

9 SROVNÁNÍ KONTINUÁLNÍ (CGM) A OKAMŽITÉ (FGM) MONITORACE GLYKEMIE Objektivní výsledky testu Systémy CGM vykazovaly po celou dobu testu absolutní odchylku chyby měření průměrné glykemie 0,4 %, relativní odchylka glykemie byla 0,05 mmol/l. Senzor FreeStyle Libre vykazoval po dobu prvních čtyř dnů testu velmi nepřesné měření. Ačkoli na senzorech CGM nebyla zaznamenána žádná glykemie pod 3,9 mmol/l, FreeStyle Libre vyhodnotil v těchto dnech 8 14 % času denně stráveným v hypoglykemii, celkově byly průměrné glykemie až o 1,5 mmol/l nižší než na ostatních dvou senzorech. Tyto dny nejsou pro velmi nepřesné měření zařazeny do celkových výsledků. V dalších osmi dnech byly hodnoceny průměrné glykemie v průběhu dne (6 22 hod) a v průběhu noci (22 6 hodin). Výsledkem byla odchylka měření snímačů FGM a obou CGM 0,12 mmol/l (1,7 %) v noci a 0,13 mmol/l (1,6 %) v průběhu dne. Senzor FGM oproti CGM ukázal delší dobu strávenou v hyperglykemii o 2,9 hod za 8 dnů, což odpovídá 12,3 % času, zároveň ukázal i lehce delší dobu strávenou v hypoglykemii 6 minut za 8 dní, což odpovídá 0,43 % času. Obr. 1: Ukázka grafu glykemie jednoho dne při použití tří druhů senzorů Obr. 2: Porovnání grafů tří senzorů v průběhu jednoho dne Subjektivní hodnocení pacientem Senzor FreeStyle Libre měřil v noci glykemie nižší než sen - zory kontinuální monitorace, ve dne naopak o něco vyšší než oba typy senzorů CGM. Mezi senzory CGM nebyl v hodnotách glykemie velký rozdíl, mírně odlišná byla dynamika změny glykemie po jídle nebo naopak při sportu, kdy senzor Dexcom reagoval rychleji na měnící se hodnoty glykemie. Jak již bylo řečeno, první čtyři dny byly u FGM pouze orientační, nebylo možné se dle senzoru orientovat v hodnotě glykemie, křivka a trend senzoru byl ovšem shodný se senzory CGM. Velký rozdíl pacient pociťoval v komfortu nošení senzorů. Tvarově i velikostně udával jako nejpřívětivější senzor FreeStyle Libre, nevýhodou ovšem byla vzniklá kontaktní dermatitida po 14 dní trvajícím nalepení senzoru. Nejméně pohodlný k nošení byl dle pacienta senzor Dexcom, u kterého popisoval nevýhodu v podobě výšky transmiteru, o který často zachytával, a dále tvrdé a ostré hrany senzoru, které se snadno vmačkávaly do podkoží a tvořily se drobné, ale bolestivé otlačeniny a mod - řiny. Diskuse Každý z uvedených senzorů má bezesporu své výhody i nevýhody. Velké rozdíly jsou pro pacienta jednak v přesnosti měření, komfortu nošení, požadavcích k obsluze, možnosti přenosu a zobrazení glykemie, ale i v místě shromažďování dat. I přes obrovský pokrok v technologii senzorů zůstává používání osobních glukometrů i nadále nezbytností. Dostupné sen - zory i přes své nesporné výhody neposkytují vždy dostatečně kvalitní informace k rozhodnutí o aktuálním dávkování inzulínu. Před zahájením užívání senzorů by měl být pacient seznámen se všemi dostupnými typy, jejich výhodami a nevýhodami, a možnostmi přenosu dat do nosných zařízení. Měla by též proběhnout rozvaha, zda pacient bude schopen správné kalibrace. Další rozvaha ohledně typu senzoru zahrnuje dosavadní i plánovanou léčbu diabetu (CSII vs. MDI) a finanční možnosti pacienta. Nezbytností je také cílená edukace pacientů z hlediska používání senzoru, schopnosti reakce na měnící se trend glykemie, zhodnocení trendových šipek i dovednost samostatné retrospektivní analýzy vlastních dat. Tab. 2: Subjektivní hodnocení pacientem po 12 dnech používání tří druhů senzorů výhody nevýhody nabíjecí vysílač přestane měřit, pokud se 12 hod nezkalibruje Medtronic Enlite příznivá cena časté vypadávání signálu senzoru možnost prediktivního zastavení CSII kratší doba měření komunikace s mobilním telefonem nejdražší varianta senzoru Dexcom G5 Mobile i při potřebě kalibrace stále měří vysoké tělo a tvrdé hrany, snadný vznik otlačenin automatické ukládání dat na cloud složitější zavádění, větší ekologická nálož malý a decentní zejména v prvních dnech nepřesné měření FreeStyle Libre uživatelsky velmi jednoduchý nutnost skenování, čtečka špatně reaguje na dotyk 14 dní měření bez kalibrací časté alergie na náplast senzoru KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019 9

10 SROVNÁNÍ KONTINUÁLNÍ (CGM) A OKAMŽITÉ (FGM) MONITORACE GLYKEMIE Závěr Oba druhy senzorů kontinuální monitorace glykemie prokázaly srovnatelné výkony přesnosti měření v průběhu dne i noci při retrospektivní analýze. Při hodnocení glykemie v reálném čase reagoval senzor Dexcom G5 Mobile dynamičtěji při měnících se trendech glykemie, ovšem za cenu horšího komfortu nošení ve srovnání se senzorem Medtronic Enlite. Systém okamžité monitorace glykemie FreeStyle Libre ukázal, ve srovnání s hodnotami glykemie naměřené senzory kontinuální monitorace, nižší přesnost měření s vyšší variabilitou glykemií a větší odchylkou doby strávené v hyperglykemii i hypoglykemii. První čtyři dny nebylo možné hodnoty senzoru pro velmi nepřesné měření používat, retrospektivně hodnocený graf trendu glykemie byl však shodný s grafy CGM. Jelikož systém neumožňuje kalibraci, nebylo možné chyby měření vyrovnat. Na druhou stranu jsou senzory FreeStyle Libre velmi pohodlné při nošení a uživatelsky nenáročné při obsluze i zavádění. Literatura 1. Kovatchev, B. P., Patek, S. D., Ortiz, E. A., Breton, M. D. Assessing sensor accuracy for non-adjunct use of continuous glucose monitoring. Diabetes Technol Ther 17, 3: , Edelman, S. V., Argento, N. B., Pettus, J., Hirsch, I. B. Clinical implications of real-time and intermittently scanned continuous glucose monitoring. Diabetes Care 41, 11: , Danne, T., Nimri, R., Battelino, T. et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care 40, 12: , MUDr. Martina Vodičková Diabetologické centrum, 1. interní klinika FN Plzeň alej Svobody Plzeň vodickovam@fnplzen.cz informace redakce Systém Dexcom G6 byl zařazen do Seznamu zdravotnických prostředků hrazených na poukaz k Indikace je pro pacienty s diabetes mellitus 1. typu MDI a CSII. Preskripční kód vysílač G6 a kód senzory G6. upoutávka Syndrom diabetické nohy Autoklub, Opletalova 29, Praha Kazuistiky v diabetologii jsou mediálním partnerem akce a připraví tradiční sborník rozšířených abstrakt. Informace: 10 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

11 Přínos časné terapie syndromu obstrukční spánkové apnoe v léčbě pacienta s diabetes mellitus 2. typu Markéta Hovorková, Věra Mrázová, Věra Adámková Pracoviště preventivní kardiologie, IKEM, Praha Souhrn Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je nejběžnější porucha spánku, jejíž následky přetrvávají i v bdělém stavu. Prevalence tohoto onemocnění je 5 15 %, narůstá s věkem a s výskytem obezity. Velmi vysoká četnost OSA je pozorována také u diabetiků 2. typu, u kterých se vyskytuje v %. OSA je nezávislým rizikovým faktorem inzulínové rezistence a glukózové intolerance, zhoršuje glykemickou variabilitu a kompenzaci diabetu sledovanou pomocí glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ). OSA je onemocnění, které významně zvyšuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu, proto je jeho aktivní screening u vysoce rizikových osob důležitou součástí jejich léčby. Summary The benefit of an early therapy of the obstructive sleep apnoea syndrome (OSA) in the treatment of a patient with type 2 diabetes mellitus Obstructive Sleep Apnoea Syndrome (OSA) is the most common sleep disorder, the consequences of which remain in lucidity. The prevalence of this disease is 5 15%, increased with age and the presence of obesity. Very high prevalence of OSA (70 80%) is also observed in patients with type 2 diabetes mellitus. OSA is an independent risk factor for insulin resistance and glucose intolerance worsening glycaemic variability and compensation of diabetes. Cardiovascular mortality and morbidity are significantly increased by OSA, so its active screening in high-risk individuals is an important part of their treatment. Klíčová slova syndrom obstrukční spánkové apnoe diabetes mellitus 2. typu screening terapie kontinuálním přetlakovým dýcháním Keywords obstructive sleep apnoea syndrome type 2 diabetes mellitus screening therapy with continuous positive airway pressure Hovorková, M., Mrázová, V., Adámková, V. Přínos časné terapie syndromu obstrukční spánkové apnoe v léčbě pacienta s diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 13 16, Úvod Obstrukční spánková apnoe (OSA) je nejběžnější porucha spánku, při které dochází k přerušení nebo omezení průchodnosti vzduchu dýchacími cestami. Je definována jako výskyt zástav dechu ve spánku (apnoických nebo hypopnoických pauz), které trvají nejméně 10 sekund a opakují se více než pětkrát za hodinu spánku. Velmi vysoká prevalence byla pozorována u dia - betiků 2. typu, dle některých studií se pohybuje až okolo %. I přes takto významně vysokou prevalenci OSA u nemocných s diabetes mellitus 2. typu zůstává většina pacientů s OSA nediagnostikována. OSA je nezávislým rizikovým faktorem pro vývoj kardiovaskulárních onemocnění, zejména hypertenze, ale také ischemické choroby srdeční, srdečního selhání a cévní mozkové příhody (obrázek 1). Diabetici 2. typu mají oproti nediabetikům horší životní prognózu, přítomnost OSA pro ně představuje další významný faktor zvyšující jejich kardiovaskulární riziko. Časnou diagnostikou a následnou léčbou OSA můžeme u rizikových nemocných ovlivnit jejich prognózu. Kazuistika 56letý pacient vietnamské národnosti s diabetem 2. typu od roku 2016, léčený dvojkombinací perorálních antidiabetik, s neuspokojivou kompenzací diabetu (HBA 1c 64 mmol/mol), nekuřák, s BMI 24,4 kg/m 2, byl v únoru 2018 vyšetřen v naší ambulanci pro bolesti na hrudi. Byl vyloučen akutní koronární syndrom, uzavřeno jako muskuloskeletální etiologie obtíží. Anamnesticky pacient také udával obtížné usínání s nepříjemnými pocity v dolních končetinách, časté buzení, noční dušnost či symptomy nočního dušení. Manželkou bylo pozorováno chrápání a časté apnoické pauzy. Nemocný se přes den cítil velmi spavý, nicméně při pauzách nemohl usnout. Negoval nykturii, palpitace, reflux, somnilokvie. V rámci screeningu byla pomocí ApneaLinku diagnostikována těžká spánková apnoe (AHI 50,2) a nemocný byl odeslán k vyšetření do spánkové laboratoře (obrázek 2). Bylo provedeno ORL vyšetření s normálním nálezem a vyšetření pneumologem, které také neprokázalo plicní onemocnění. Na Epworthské škále spavosti KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

12 PŘÍNOS ČASNÉ TERAPIE SYNDROMU OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÉ APNOE V LÉČBĚ PACIENTA S DIABETES Obr. 1: Vztah OSA, patofyziologických mechanismů a kardiovaskulárních komplikací 7 hypoxemie CO 2 retence spánková deprivace zánět oxidativní stres endoteliální dysfunkce inzulinová rezistence hypertenze srdeční selhání arytmie OSA mechanismus vzniku onemocnění kardiovaskulární komplikace nitrohrudní tlak probuzení aktivace sympatiku srdeční variability vazoaktivních substancí (endotelin, aldosteron) hyperkoagulace CMP ICHS, IM onemocnění ledvin metabolismu glukózy a OSA by mohl být vysvětlen vlivem přerušovaného spánku a intermitentní hypoxie na sympatický nervový systém a hypothalamo-hypofyzární osu. U pacienta bylo také zaznamenáno zlepšení hodnot lipidového metabolismu, lze tedy předpokládat i pozitivní ovlivnění jeho kardiovaskulárního rizika. V léčbě OSA je důležitá změna životosprávy zahrnující zanechání kouření, vynechání večerní konzumace alkoholu, hypnotik a sedativ, a časná léčba přidružených onemocnění včetně redukce hmotnosti. Je známo, že 10% snížení hmotnosti sníží AHI o 26 %. Farmakologická (tabulka 1) bylo dosaženo 7 z 24 bodů. Metodou limitované polygrafie byla potvrzena přítomnost těžké OSA (AHI 45,2) a nemocný byl indikován k terapii přetlakem v dýchacích cestách (obrázek 3). Optimálních výsledků bylo dosaženo při terapii přetlakem 4 12 mbar, kdy byla prokázána výborná kompenzace OSA (AHI 3,6). Při kontrolním vyšetření v květnu 2018 na našem pracovišti byla laboratorně zjištěna významně zlepšená kompenzace diabetu (pokles HbA 1c z64 mmol/mol na 51 mmol/mol), a to i bez úpravy antidiabetické medikace. U pacienta bylo také zaznamenáno snížení hodnot sérových triacylglycerolů, celkového i LDL-cholesterolu, a zvýšení hodnoty HDL-cholesterolu. Nemocný navíc udával výrazné zlepšení subjektivního stavu, ústup denní spavosti, menší užívání hypnotik, svůj stav celkově zhodnotil jako výrazné zlepšení kvality života, včetně zvýšení pracovní aktivity a zlepšení kognitivních funkcí. Diskuse Naše kazuistika dokumentuje výrazné zlepšení kompenzace dia betu po zahájení léčby OSA, a to i bez nutnosti úpravy antidiabetické farmakoterapie. Závažnost OSA koreluje s délkou trvání a stupněm inzulínové rezistence a se stupněm inzulínové intolerance. Vztah mezi těmito poruchami Obr. 2: Vyhodnocení záznamu přístroje ApneaLink s průkazem těžké spánkové apnoe 14 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

13 PŘÍNOS ČASNÉ TERAPIE SYNDROMU OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÉ APNOE V LÉČBĚ PACIENTA S DIABETES léčba je bez většího efektu, chirurgické výkony jsou indikovány v případě odstranitelné anatomické překážky. Preferovanou léčebnou metodou je terapie kontinuálním přetlakovým dýcháním (continuous positive airway pressure CPAP). Jedná se o druh neinvazivní mechanické ventilace, který vytváří kontinuální přetlak aplikovaný nosní (méně často celoobličejovou) maskou do dýchacích cest, tím se zabraňuje vibraci a sevření ochablých stěn orofaryngu. Pacient CPAP užívá v domácím prostředí každou noc, a při správném a dostatečném používání mizí apnoické pauzy, obnovuje se normální struktura spánku a celkově se lepší kvalita života léčených pacientů. Řada studií prokázala negativní úlohu OSA v rozvoji diabetes mellitus 2. typu, ale i přímou asociaci OSA s horší kompenzací již diagnostikovaného diabetu. Zahájení léčby CPAP také vedlo ke zlepšení parametrů glukózového metabolismu, nicméně tento pozitivní efekt byl pozorován pouze u predia - betiků. U našeho nemocného však došlo vlivem časné diagnózy a hlavně správné léčby k prokazatelnému zlepšení kompenzace již léčeného diabetes mellitus 2. typu, očekáváme tedy, že toto závažné téma bude v budoucnosti předmětem dalšího výzkumu. Tab. 1: Epworthská škála spavosti 2 Jméno, rok narození: Datum vyplnění: Dřímáte nebo usínáte v situacích popsaných níže (nejedná se o pocit únavy)? Tato otázka se týká Vašeho běžného života v poslední době. Jestliže jste následující situace neprožil/a, zkuste si představit, jak by Vás mohly ovlivnit. Vyberte v následující škále číslo nejvhodnější odpovědi ke každé níže uvedené situaci: 0 = nikdy bych nedřímal/neusínal 1 = slabá pravděpodobnost dřímoty/spánku 2 = střední pravděpodobnost dřímoty/spánku 3 = značná pravděpodobnost dřímoty/spánku Otázka Situace Číslo 1. Při četbě vsedě Při sledování televize Při nečinném sezení na veřejném místě (v kině, na schůzi) Při hodinové jízdě v autě (bez přestávky) jako spolujezdec Při ležení odpočinku po obědě, když to okolnosti dovolují Při rozhovoru vsedě Vsedě, v klidu, po obědě bez alkoholu V automobilu stojícím několik minut v dopravní zácpě... Celkem:... Obr. 3: Část záznamu limitované polygrafie fialové a růžové obdélníky označují apnoické pauzy, v dolní části záznamu je oranžově zvýrazněn pokles saturace krve kyslíkem KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

14 PŘÍNOS ČASNÉ TERAPIE SYNDROMU OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÉ APNOE V LÉČBĚ PACIENTA S DIABETES Závěr Tato kazuistika je dokladem účinnosti a efektivnosti léčby CPAP u nemocných s OSA. Screeningové vyšetření k diagnos - tice OSA je relativně lehce dostupné a lze jej provádět v ambulantním režimu. Časná diagnostika a následná léčba OSA může při dobré adherenci k léčbě nejen zlepšit kvalitu života pacientů, ale i ovlivnit významné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, zvláště u vysoce rizikových nemocných. Literatura 1. Hobzová, M. Syndrom obstrukční spánkové apnoe. Interní Med 12, 3: , Johns, M. W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 14, 6: , Kamasová, M., Václavík, J., Kociánová, E., Táborský, M. Obstrukční spánková apnoe v ambulantní péči jak na to? Cor et Vasa 60, 3: e274 e280, Olson, E. J., Moore, W. R., Morgenthaler, T. I. et al. Obstructive sleep apneahypopnea syndrome. Mayo Clin Proc 78, 12: , Plíhalová, A., Westlake, K., Polák, J. Obstrukční spánková apnoe a diabetes mellitus 2. typu. Vnitř Lék 62, Supl. 4: 79 84, Sova, M., Václavík, J., Sovová, E. et al. Syndrom spánkové apnoe a kardiovaskulární riziko. Kap Kardiol 5, 3: , Sovová E. Syndrom obstrukční spánkové apnoe a kardiovaskulární komplikace úloha mezioborové spolupráce. Cesk Slov Neurol N 73/106, 6: , Weinstock, T. G., Wang, X., Rueschman, M. et al. A controlled trial of CPAP therapy on metabolic control in individuals with impaired glucose tolerance and sleep apnea. Sleep 35, 5: B. MUDr. Markéta Hovorková, Ph.D. Pracoviště preventivní kardiologie Institut klinické a experimentální medicíny Vídeňská Praha 4 marketa.hovorkova@ikem.cz 16 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

15 aktualita z klinických studií Dapagliflozin v terapii srdečního selhání u diabetiků 2. typu i nediabetiků Studie DAPA-HF Je známo, že SGLT2 inhibitory působí preventivně vůči rozvoji srdečního selhání u diabetiků 2. typu. Autoři studie DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure Trial) chtěli otestovat, zda je možné dapagliflozin, jeden z SGLT2 inhibitorů, použít v dávce 10 mg denně k terapii již vzniklého srdečního selhání. Vzhledem k tomu, že vliv na srdeční selhání není závislý na ovlivnění glykemie, chtěli otestovat i předpoklad, zda bude terapeuticky účinný i u nediabetiků. DAPA-HF byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená studie, sledující podání 10 mg dapagliflozinu denně nebo placeba ke standardní péči o pacienty s chronickým srdečním selháním. Studie zahrnula diabetiky 2. typu i nediabetiky se srdečním selháním (NYHA II IV) a sníženou ejekční frakcí (EF) levé komory srdeční (HFrEF). Inkluzní kritéria zahrnula symptomatické srdeční selhání (SS), EF 40 %, NT-proBNP 600 pg/ml (v případě hospitalizace pro SS v posledních 12 měsících 400 pg/ml a v případě fibrilace síní/flutteru 900 pg/ml). Pacienti nesměli mít egfr pod 30 ml/min/1,73 m 2 (nebo rychle progredující pokles renálních funkcí), symptomatickou hypotenzi nebo systolický TK pod 95 mmhg a nesměli být diabetiky 1. typu. 1,2 Primárním sledovaným cílem studie bylo, zda je dapagliflozin (vůči placebu) přidaný k standardní terapii srdečního selhání účinný na redukci výskytu zhoršení srdečního selhání (neplánovaná hospitalizace pro SS nebo nezbytnost intravenózní terapie, čas do první příhody) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárním sledovaným cílem byly složky primárního cíle samostatně, dále celkový počet hospitalizací pro SS (součet všech epizod), skóre symptomů srdečního selhání (KCCQ), zhoršení renálních funkcí (pokles egfr o více než 50 %, renální selhání, potřeba dialýzy či transplantace, úmrtí z renálních příčin), celková mortalita, nově vzniklý diabetes, změny HbA 1c, změny krevního tlaku, čas do první příhody infarktu myokardu či CMP, a řada dalších. 2 Obr. 1: DAPA-HF zhoršení srdečního selhání Standardní léčba srdečního selhání poskytnutá ve studii zahrnovala diuretika, ACE inhibitory, sartany, sacubitril/valsartan, beta-blokátory a, pokud to bylo nezbytné, i agonisty mineralokortikoidových receptorů. Tato léčba musela být v souladu s guidelines, individuálně přizpůsobena a stabilizována minimálně 4 týdny (s výjimkou diuretik, kde bylo povoleno flexibilní dávkování). Léčba antidiabetiky u diabetiků pokračovala dle nastavené terapie, dávka inzulínu nebo sulfonylurey mohla být snížena, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Ve studii bylo zahrnuto pacientů z 20 zemí (vč. 210 z ČR). Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k léčbě 10 mg dapagliflozinu denně nebo placebem (přidáno ke stávající léčbě srdečního selhání). Studovaná populace pacientů měla průměrný věk 66, resp. 67 let (dapagliflozin, resp. placebo skupina), 76/77 % byli muži, 68/67 % NYHA II, 31/32 % NYHA III a 1 % NYHA IV, průměrná EF LK 31 %, průměrné egfr 66 ml/min/1,73 m 2. V obou skupinách bylo při vstupu do studie 45 % diabetiků 2. typu. Sledováni byli ve studii v průměru 18,2 měsíce. Primárního složeného cíle bylo dosaženo u 386 (16,3 %) pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem a u 502 (21,2 %) na placebu, tedy významně méně často u pacientů léčených dapagliflozinem (HR 0,74, 95% CI 0,65 0,85, p=00001). NNT dosáhlo 21. Při analýze jednotlivých složek primárního cíle bylo HR pro zhoršení SS 0,70 (95% CI 0,59 0,83, p=0,00003) a HR pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin 0,82 (95% CI 0,69 0,98, p=0,029) (viz obr. 1). Při analýze podskupin diabetiků a nediabetiků se ukázalo, že pozitivní efekt dapaglifozinu se projevil jak u diabetiků, tak u nediabetiků v obdobné míře (viz obr. 2). Obdobně pozoruhodné výsledky byly pozorovány u řady sekundárních cílů studie, např. u celkového počtu hospitalizací kumulativní výskyt SS (%) HR 0,7 (0,59 0,83) p=0,00003 placebo dapagliflozin měsíce Obr. 2: DAPA-HF úmrtí z kardiovaskulárních příčin kumulativní výskyt KV úmrtí (%) HR 0,82 (0,69 0,98) p=0,029 placebo dapagliflozin měsíce 18 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

16 Obr. 3: DaPA-HF analýza podskupin diabetiků a nediabetiků pro primární cíl všichni pacienti dapagliflozin (n=2 373) 386/2 373 placebo (n=2 371) 502/2 371 HR (95% CI) 0,74 (0,65 0,85) DM 2. typu ano 215/ / ,75 (0,63 0,90) DM 2. typu ne 171/ / ,73 (0,60 0,88) 0,5 0,8 1 1,25 dapagliflozin lepší placebo lepší pro SS (HR 0,75 pro dapagliflozin). Dotazník KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) zaznamenal rozdíl mezi skupinami 2,8 bodu ve prospěch skupiny léčené dapagliflozinem. Méně často došlo ve skupině léčené dapagliflozinem ke zhoršení renálních funkcí o 50 % hodnoty egfr, renálnímu selhání nebo úmrtí z renálních příčin (v případě placeba 1,6 %, v případě dapagliflozinu 1,2 %, HR 0,71, 95% CI 0,44 1,16, p=0,17). Dapagliflozin byl dobře tolerován. Studie prokázala, že dapagliflozin přidaný ke standardní terapii srdečního selhání redukoval riziko zhoršení srdečního selhání, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zlepšoval symptomy pacientů. Toto snížení rizika bylo klinicky významné a statisticky signifikantní a zahrnovalo jak pacienty s diabetem 2. typu, tak pacienty bez diabetu. Literatura 1. McMurray, J. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Přednáška na ESC Congress, Paříž, (online: escardio.org) [cit ] 2. McMurray, J. J. V., DeMets, D. L., Inzucchi, S. E. et al., DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodiumglucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail 21, 5: , Study to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of worsening heart failure or cardiovascular death in patients with chronic heart failure (DAPA-HF). NCT ClinicalTrials.gov (online: upoutávka Celostátní konference Obezitologie a bariatrie Orea hotel Voroněž, Brno Informace: KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

17 Kdy méně může znamenat i více aneb Suliqua a spokojenost pacienta se zjednodušením režimu Michaela Vondráková Diabetologická ambulance, Nemocnice Turnov Souhrn Diabetici 2. typu s dlouholetým průběhem diabetu často končí na léčbě intenzifikovaným inzulínovým režimem. Tento režim je pro pacienty ale velmi složitý, klade vysoké nároky na jejich schopnost přesné aplikace inzulínů a monitorace glykemií a zároveň má největší riziko hypoglykemie. S novými léky přichází možnost nabídnout pacientům jednodušší, účinnější a bezpečnější léčbu, což má ve výsledku velký význam i pro jejich schopnost dodržování léčebného režimu. Jednou z možností je i kombinovaný injekční preparát Suliqua, obsahující inzulín glargin a GLP-1 RA lixisenatid ve fixní titrovatelné kombinaci. Uvedená kazuistika dokládá, že Suliqua velmi dobře účinkuje i u pacienta s dlouhým trváním diabetu 2. typu, po vysazení intenzifikovaného inzulínového režimu, a navíc podstatným zjednodušením léčebného režimu zlepšuje i adherenci pacienta k léčbě a jeho spokojenost s ní. Summary When less becomes more Suliqua and a patient s satisfaction with the simplified regimen Long-term type 2 diabetes patients often have to be treated with an intensive insulin regimen, which is very complicated for patients and has the highest risk of hypoglycaemia. An easier treatment can be useful for increasing their adherence to treatment and satisfaction with it. One of the new marketed treatment options is a fixed-ratio combination of basal insulin glargine 100 U/ml and GLP-1 receptor agonist lixisenatide. This case report describes an example of a type 2 diabetes patient with a long-term history of diabetes who has been successfully treated using this fixed-ratio combination. Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu glargin lixisenatid adherence jednoduchá a bezpečná léčba Keywords type 2 diabetes mellitus glargine lixisenatide adherence simple and safe treatment Vondráková, M. Kdy méně může znamenat i více aneb Suliqua a spokojenost pacienta se zjednodušením režimu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 20 21, Úvod V léčbě diabetes mellitus (DM) 2. typu je v posledních letech k dispozici řada nových přípravků. V nedávné době se v ČR objevila i fixní kombinace bazálního inzulínu glargin a GLP-1 RA (Suliqua) ve formě injekce podávané jednou denně. Nová doporučení pro léčbu DM 2. typu umožnují široký výběr z různých postupů léčby a kladou stále důraz na individualizaci léčby. Kazuistika V kazuistice popisuji 50letého pacienta, který je v péči naší dia - betologické ambulance od roku 2004, kdy k nám byl odeslán praktickým lékařem. Diabetes mellitus mu byl zjištěn při preventivní prohlídce u praktického lékaře již ve 28 letech věku (rok 1997), hladina C-peptidu svědčila pro diabetes 2. typu. Mimo to se léčil s hypertenzí a kombinovanou dyslipidemií již od 26 let věku a byl trvale medikován antihypertenzivy a hypolipidemiky s dobrou odpovědí. Muž pracoval jako montážní dělník, což vedlo k tomu, že měl narušený denní a jídelní režim cestami za prací a několikaměsíčními pobyty v zahraničí na stavbách. Byl nekuřák. Jeho fyzická aktivita v práci byla střední, pravidelně nesportoval. Oběhově byl plně kompenzován. Prvních několik let po diagnóze diabetu byl pacient léčen jen dietou. Při dekompenzaci diabetu po sedmi letech mu byl přidán metformin a gliklazid a současně byl předán k léčbě do ordinace diabetologa. Při převzetí do naší péče (2004) měl tyto hodnoty: glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) 77 mmol/mol, glykemie nalačno (FPG) 15,3 mmol/l, tělesná hmotnost 99 kg, výška 188 cm, 20 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

18 KDY MÉNĚ MŮŽE ZNAMENAT I VÍCE ANEB SULIQUA A SPOKOJENOST PACIENTA Tab. 1: Vývoj hmotnosti a HbA 1c červen 2018 říjen 2018 leden 2019 duben 2019 režim IIT BI + PAD Suliqua 10. týden Suliqua 6 měsíců hmotnost (kg) HbA 1c (mmol/mol) Vysvětlivky: BI bazální inzulín, IIT intenzifikovaná inzulínová terapie, PAD perorální antidiabetika BMI 28,01 kg/m 2. K jeho stávající léčbě (metformin, gliklazid) jsme přidali rosiglitazon, resp. pioglitazon. Od 40 let věku (rok 2009) byl léčen kombinací pioglitazon 30 mg, metformin mg/den, pro postupné zhoršování kompenzace byl gliklazid vyměněn za glimepirid 4 mg, čímž došlo k dočasnému zlepšení. Doporučovanou injekční léčbu ale pacient opakovaně odmítal s odvoláním na cesty a práci v zemích 3. světa. K občasnému zlepšení kompenzace diabetu došlo většinou při pobytu v ČR, kdy byl schopen lépe dodržovat režimová opatření. Selfmonitoring neprováděl. Specifické komplikace nebyly prokázány, EKG měl v mezích normy. K zásadní změně jeho zdravotního stavu došlo před rokem v březnu 2018, tedy ve 49 letech věku pacienta. Onemocněl akutní hepatitidou E a byl hospitalizován na infekčním oddělení (ALT 25,3 μkat/l, AST 24,7 μkat/l, bilirubin 25 μmol/l). Přitom došlo k vysazení všech PAD a zahájení intenzifikovaného inzulínového režimu (glargin 100 U/ml a lispro, celkem 60 jednotek za den). Během hospitalizace byl vybaven glukometrem a edukován v selfmonitoringu. Tato léčba trvala tři měsíce, pacient se vrátil do práce pracoval pak v továrně v pravidelném jednosměnném režimu. Kompenzace diabetu byla výborná HbA 1c mmol/mol, změřené glykemie byly stabilně v pásmu 4 10 mmol/l, hypoglykemie měl jen lehké a velmi zřídka. Pacient byl ale silně demotivován, doslova otrávený z každodenních aplikací inzulínu a naléhal na zjednodušení léčebného systému. V té chvíli se nabídla možnost zkusit novou fixní kombinaci bazálního inzulínu a GLP-1 RA, přípravek Suliqua, který v té době začal být dostupný i v ČR. C-peptid pacienta byl v mezích normy. Zvolila jsem raději cestu postupných změn, aby byly dodrženy podmínky úhrady pojišťovny. V červnu 2018 jsem pacientovi vysadila prandiální dávky inzulínu a nahradila je repaglinidem a metforminem, bazální inzulín byl ponechán. Při kontrole po čtyřech měsících v říjnu 2018 byla hodnota HbA 1c 67 mmol/mol a pacient splňoval úhradové podmínky pro nasazení přípravku Suliqua. Vzhledem k dosavadní dávce inzulínu glargin 100 U/ml 22 jednotek jsem zvolila Suliqua 100/50 (žluté pero) v dávce 20 jednotek s aplikací 30 minut před večeří. Metformin byl ponechán, jeho dávka byla navýšena na mg/den a repaglinid redukován na poloviční dávky. Aplikace přípravku Suliqua před večeří byla zvolena proto, že pacient večeří většinou doma ve stejnou dobu, večeře je největší jídlo dne, aplikátor nenosí mimo domov. Při kontrole léčby za tři týdny od nasazení přípravku Suliqua 100/50 (listopad 2018) byly ranní glykemie nalačno 5 8 mmol/l a ostatní změřené glykemie během dne 3,4 10 mmol/l. Hypoglykemie neudával. Kontrola po 10 týdnech od nasazení přípravku Suliqua 100/50 (leden 2019): ranní glykemie nalačno byla 7,7 mmol/l, HbA 1c 56 mmol/mol, celodenní glykemické profily se pohybovaly v pásmu 7 8 mmol/l, bez větší variability. Hypoglykemii zaznamenal jednou s lehkým průběhem, s hodnotou glykemie 2,9 mmol/l. Proto jsme kompletně vysadili repaglinid, dávky metforminu ani Suliqua jsme nezměnili. Pacient dobře spolupracoval, byl spokojený s omezením počtu injekcí za den, jeho nálada se zlepšila, používal krokoměr. Jedl i menší porce z důvodu menšího pocitu hladu, což si vysvětluji výrazným a přetrvávajícím působením lixisenatidu na zpomalení vyprazdňování žaludku, které bývá často zmiňováno jako jeden z jeho hlavních mechanismů účinku. S ohledem na uspokojivý pokles HbA 1c a zlepšení pacientovy adherence k léčbě jsem se rozhodla dávku Suliqua až do příští kontroly netitrovat. Kontrola po šesti měsících léčby Suliqua 100/50 (duben 2019): ranní glykemie nalačno byla 8,3 mmol/l, HbA 1c 49 mmol/mol, hypoglykemie neudával. Ponechali jsme tedy nadále Suliqua 100/50 20 jednotek před večeří a metformin mg ráno a večer. Pacient je s léčbou velmi spokojen, zcela se naplnila očekávání, která při změně léčby měl. Závěr Kazuistika potvrzuje možnost úspěchu léčby kombinovaným přípravkem Suliqua (glargin/lixisenatid) i u pacienta s 20letou historií diabetu. I po tak dlouhé době tato léčba vedla ke glykemické kontrole srovnatelné s léčbou intenzifikovaným inzulínovým režimem. V tomto konkrétním případě je stejně důležitým benefitem navození dobré adherence pacienta kléčbě podstatným zjednodušením léčebného režimu. Tedy při menším počtu injekčních aplikací, menším počtu jednotek srovnatelná kompenzace s větší bezpečností a zároveň větší spokojenost pacienta. Literatura 1. Meier, J., Anderson, J., Wysham, C. et al. Propensity-matched patient-level comparison of iglarlixi and basal-bolus regimen in patients with type 2 diabetes. Poster č. 786 na kongresu EASD, Berlin, Haluzík, M. Farmakodynamické charakteristiky lixisenatidu ve srovnání s liraglutidem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaným na monoterapii metforminem. Komentář ke studii. Farmakoterapie 9, 4, Meier, J. J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 8, 12: , Blonde, L., Berard, L., Saremi, A. et al. Impact of type 2 diabetes duration on response to iglarlixi vs iglar: a subanalysis of LixiLan-L. Poster č. 787 na kongresu EASD, Berlin, MUDr. Michaela Vondráková Diabetologická ambulance Nemocnice Turnov 28. října Turnov vonmi@nemlib.cz KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

19 Léčba akutní bolestivé diabetické neuropatie kyselinou alfa-lipoovou u pacienta s LADA Roman Piecha Interní klinika, FN v Motole, Praha Souhrn Kazuistika pojednává o případu pacienta s diabetem, u kterého výskyt akutní bolestivé diabetické neuropatie vedl ke stanovení správné diagnózy LADA. V rámci léčby byl pacient převeden na intenzifikovaný inzulínový režim, v kombinaci s léčbou s kyselinou alfa-lipoovou došlo k výraznému zlepšení neuropatických bolesti. Summary A treatment of acute painful diabetic neuropathy with alpha lipoic acid in a patient with LADA diabetes The case report documents a patient with diabetes mellitus, in whom the occurrence of acute painful diabetic neuropathy resulted in a correct diagnosis of LADA diabetes. The patient was then treated with intensified insulin regimen which was combined with alpha lipoic acid and this treatment resulted in a significant improvement of neuropathic pain. Klíčová slova LADA diabetická neuropatie kyselina alfa-lipoová Keywords LADA diabetic neuropathy alfa-lipoic acid Piecha, R. Léčba akutní bolestivé diabetické neuropatie kyselinou alfa-lipoovou u pacienta s LADA. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 23 25, Úvod Diabetická neuropatie je chronickou komplikací diabetu. Celkově se prevalence odhaduje na 6 51 %, velké rozpětí je dáno heterogenitou onemocnění. 1 Pacienti s diabetem 1. typu mají nižší výskyt neuropatie vzhledem k mladšímu věku, ale v průběhu času se neuropatie projeví během 14 let u 30 % z nich. 2 U pacientů s diabetem 2. typu pozorujeme celkově vyšší výskyt neuropatie, v době diagnózy je přítomna u 42 %. 3 Diabetická neuropatie zahrnuje celé spektrum komplexního postižení periferního nervového systému u pacientů s diabetem. Může postihovat periferní, kraniální i autonomní nervy. Symetrická distální senzorickomotorická polyneuropatie je nejčastější formou postižení s typicky chronickým průběhem a progresivním zhoršováním obtíží. Na opačném konci spektra je akutní bolestivá diabetická neuropatie, která vyžaduje svou závažností neodkladnou diagnostiku a léčbu. V kombinaci s úbytkem tělesné hmotnosti je označována jako diabetická neuropatická kachexie. Neuropatie vyvolaná léčbou inzulínem se vyskytuje u pacientů po rychlé úpravě déletrvající hyperglykemie. Také hyperglykemická neuropatie u pacientů s diabetickou ketoacidózou nebo v hyperglykemickém hyperosmolárním stavu se může projevit akutní bolestivou neuropatií, v literatuře se označují jako reverzibilní formy neuropatie. Častý je průběh se spontánní úpravou po kompenzaci hyperglykemie bez přetrvávajícího senzorickomotorického deficitu. Může však i dojít k další deterioraci nervu, sice s ústupem bolestí, ale s ireverzibilním postižením. Základní léčba spočívá v těsné kompenzaci glykemie. K léčbě bolestí se používají hlavně tricyklická a jiná antidepresiva (amitriptylin, duloxetin, venlafaxin), antikonvulziva (gabapentin, pregabalin), opioidová analgetika (tramadol, oxycodon). Kyselina alfa-lipoová, také označovaná jako kyselina thioktová, působí jako antioxidant, snižuje tvorbu kyslíkových radikálů, čímž zasahuje do jednoho ze základních patofyziologických mechanismů vývoje diabetické neuropatie. Kazuistika 48letý pacient s diabetes mellitus, tehdy klasifikovaným jako 2. typu, byl referován do diabetického centra pro akutní bolestivou symetrickou neuropatii dolních končetin a necílený úbytek hmotnosti. Pacient si stěžoval na výrazné bolesti nohou. Popisoval je jako pálení a řezání v prstech, ploskách a nártech. Bolesti začaly na obou dolních končetinách a postupně se zhoršovaly. Bolesti udával hlavně v klidu, zlepšovaly se při chůzi. Nejhorší byly v noci, kdy se často budil pro pocit pálení nohou při doteku peřinou. Slabost dolních končetin nepozoroval. Hmotnostní úbytek byl celkově 12 kg, během posledních šesti měsíců 2 kg. V době vyšetření měl pacient BMI 20,6 kg/m 2. KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

20 LÉČBA AKUTNÍ BOLESTIVÉ DIABETICKÉ NEUROPATIE KYSELINOU ALFA-LIPOOVOU U PACIENTA S LADA Základní screening příčin úbytku hmotnosti byl negativní, a to včetně endoskopického vyšetření gastrointestinálního traktu a cíleného vyloučení celiakie. Diagnóza diabetu byla stanovena před čtyřmi lety praktickým lékařem v rámci screeningu. Jinak byl pacient bez dalších komorbidit. V rodinné anamnéze neuváděl výskyt diabetu. Pacient 15 let nekouří, dříve však až krabičku denně po dobu čtyř let. Alkohol pil pouze příležitostně, v poslední době spíše vůbec. Pracuje ve skladu se zeleninou, v práci má pravidelně fyzickou aktivitu. V rámci léčby diabetu pacient užíval kombinaci perorálních antidiabetik, konkrétně metforminu a glimepiridu, s GLP-1 analogem a bazálním inzulínem. Od stanovení diagnózy nemoci byla kompenzace neuspokojivá i přes četné farmakologické intervence. V době vyšetření byl glykovaný hemoglobin HbA 1c 67 mmol/mol. Při vyhodnocení glykemických profilů byla patrna vysoká variabilita glykemií. V rámci scree - ningu specifických diabetických komplikací nebyla prokázána diabetická retinopatie ani mikroalbuminurie. Pacienta jsme vyšetřili v podiatrické ambulanci s následujícími výsledky: biothesiometr 12V bilaterálně, monofilamenta 6/6 bilaterálně, čití chlad teplo 1/5 bilaterálně, bez významné angiopatie, se závěrem středně těžké distální sen - zorické polyneuropatie. V další diagnostice jsme se zaměřili na vyloučení jiných příčin neuropatie, pacient měl normální hladiny vitaminu B 12, vyloučili jsme boreliózu a tyreopatii. Laboratorně jsme však prokázali vyhaslou endogenní sekreci inzulínu vyšetřením stimulovaného C-peptidu; 138 pmol/l bazálně, 149 pmol/l po stimulaci. Pacient byl proto převeden na intenzifikovaný inzulínový režim. Pozitivní nález autoprotilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové nám následně potvrdil diagnózu latentního autoimunitního diabetu dospělých (LADA). V rámci léčby algické formy diabetické neuropatie jsme se po konzultaci s pacientem rozhodli pro aplikaci sérií infuzí s kyselinou alfa-lipoovou (Thiogamma 600 mg 10 i.v.) s následným přechodem na p.o. terapii v dávce 600 mg/den na tři měsíce. Již během hospitalizace pacient uváděl signifikantní snížení intenzity bolesti a jiných subjektivních obtíží. Pacienta jsme edukovali ohledně nutnosti dodržovaní těsné kompenzace a důsledného selfmonitoringu, adjustace dávek inzulínu. V rámci kontroly po třech měsících jsme shledali výrazné zlepšení kompenzace diabetu, HbA 1c 49 mmol/l. Pacient byl spokojen s průběhem léčby. Úbytek tělesné hmotnosti dále nepokračuje, pacient dodržuje diabetickou dietu. Bolesti již nejsou v popředí obtíží pacienta a v noci již klidně spí. Diskuse Latentní autoimunitní diabetes dospělých (LADA) je heterogenní skupinou onemocnění, která vykazuje charakteristiky dia betu 1. i 2. typu. Klinicky se projeví rozvojem diabetu v dospělosti, většina pacientů v době diagnózy nevyžaduje terapii inzulínem a pacienti jsou klasifikováni jako diabetes 2. typu. Progresivně u nich však dochází k autoimunitně podmíněné destrukci beta buněk pankreatu a postupnému vyhasnutí endogenní sekrece inzulínu, což je charakteristické pro diabetes 1. typu. Ke stanovení diagnózy je nutno přihlédnout k titrům Borrel Amédée ( ) francouzský biolog. Studoval přírodní vědy na Univerzitě v Montpellier. V letech pracoval v laboratoři Ilji Mečnikova v Pasteurově institutu v Paříži (studium tuberkulózy). V letech přednášel bakteriologii a věnoval se výzkumu virového původu zhoubných nádorů. Za 1. sv. války údajně vyvinul jednu z prvních známých plynových masek. Později (1919) se stal vedoucím bakteriologického pracoviště lékařské fakulty Univerzity ve Štrasburku. Je spoluautorem (spolu s Yersinem a Calmettem) vakcíny proti dýmějovému moru. (zdroj informací: archiv redakce) protilátek, BMI a stimulovanému C-peptidu. Dle literatury je výskyt LADA u dospělých pacientů s diabetem 7,5 10 %. 4,5 V případě pacienta prezentovaného v kazuistice vedl právě výskyt akutní formy diabetické neuropatie ke stanovení správné diagnózy a změně terapie. Diagnostický algoritmus je nutno zahájit vyloučením jiných příčin neuropatie. Vhodným vyšetřením jsou kondukční studie, které jsou schopny rozlišit axonální, případně demyelinizační lézi. Je třeba mít na paměti, že při neuropatii s postižením tenkých vláken s projevy algické neuropatie může být nález na EMG zcela normální. Diferenciální diagnostika je velice široká. Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie a lumbální spinální stenóza se projevují spíše motorickým deficitem. Deficit vitaminu B 12 vede v rozvoji neuropatie u jaterní cirhózy, malnutrice, perniciózní anemie. Ischemická choroba dolních končetin většinou na sebe upozorní typickým charakterem obtíží, ale je nutno po ní cíleně pátrat v rámci kombinovaného postižení. V neposlední řadě se může jednat o projev autoimunitního onemocnění, například Sjögrenova syndromu, systémového lupus erythematodes. Z endokrinních onemocnění bychom neměli opomenout tyreopatie a Cushingův syndrom. Pátráme cíleně po tumorech v rámci paraneoplastické neuropatie. Léčba neuropatické bolesti je svízelná. Signifikantní úlevu od bolesti dosáhne jenom část pacientů. Subjektivní ovlivnění neuropatických obtíží farmakologicky je zatížené relativně častými nežádoucími účinky a četnými lékovými interakcemi. Kyselina alfa-lipoová představuje možnost terapie, která má potenciálně možnost ovlivnit progresi neuropatických obtíží, pokud je indikována u pacientů s reverzibilním postižením. Sjögren Henrik ( ) švédský oftalmolog. Vystudoval medicínu na Karolinska institutet v roce 1922, 1961 profesorem na univerzitě v Göteborgu. Syndrom, který dnes nese jeho jméno, popsal v roce 1933 v práci Zur Kenntnis der keratoconjunctivitis sicca. Cushing Harvey Williams ( ) americký neurochirurg. Studoval na Yale a Harvardu, praktikoval v Massachusetts General Hospital a v Johns Hopkins Hospital (pod vedením W. S. Halsteda). Působil také v Peter Bent Brigham Hospital v Bostonu. Během 1. světové války působil jako chirurg v Evropě. Je považován za otce moderní neurochirurgie, vyvinul řadu nových operačních postupů, které umožnily významně snížit úmrtnost při operacích mozku. Přispěl k rozvoji řady diagnostických postupů (měření krevního tlaku, využití RTG vyšetření při diagnostice mozkových nádorů aj.). Popis syndromu spojeného dnes s jeho jménem (Cushingův syndrom) publikoval v roce 1932 (po 20 letech studia této problematiky). V roce 1926 obdržel Pulitzerovu literární cenu za životopis Williama Oslera. (zdroj informací: archiv redakce) 24 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

21 LÉČBA AKUTNÍ BOLESTIVÉ DIABETICKÉ NEUROPATIE KYSELINOU ALFA-LIPOOVOU U PACIENTA S LADA Klinické studie s kyselinou alfa-lipoovou prokázaly účinnost terapie, snížení bolesti a subjektivních neuropatických obtíží při intravenózním podávání, 6 pozitivní efekt byl prokázán při terapii perorální formou s denní dávkou 600 mg po dobu pěti týdnů, 7,8 vyšší dávka již nevedla ke zlepšení obtíží, ale pouze k vyššímu výskytu nežádoucích účinků. Chybějí bohužel dlouhodobé prospektivní studie. Základem léčby nadále zůstává těsná glykemická kompenzace, která je nezbytná především v prevenci diabetické polyneuropatie. Závěr Terapie diabetické neuropatie je obtížná, signifikantní úlevu od bolesti dosáhne pouze část pacientů s algickou formovou diabetické neuropatie. Základní léky používané k léčbě neuropatie mají vysoké riziko výskytu nežádoucích účinků a lékových interakcí. Terapie kyselinou alfa-lipoovou je bezpečná a má minimum nežádoucích účinků. Doporučujeme ji vyzkoušet především u pacientů s potenciálně reverzibilním postižením neuronů, a to buď v monoterapii, nebo v rámci kombinované léčby. Literatura 1. Hicks, C. W., Selvin, E. Epidemiology of peripheral neuropathy and lower extremity disease in diabetes. Curr Diab Rep 19, 10: 86, Cabezas-Cerrato, J. The prevalence of clinical diabetic polyneuropathy in Spain: a study in primary care and hospital clinic groups. Neuropathy Spanish Study Group of the Spanish Diabetes Society (SDS). Diabetologia 41, 11: , Ismail-Beigi, F., Craven, T., Banerji, M. A. et al.; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 376, 9739: , Harris, M. I., Robbins, D. C. Prevalence of adult-onset IDDM in the U.S. population; Diabetes Care 17, 11: , Niskanen, L. K., Tuomi, T., Karjalainen, J. et al. GAD antibodies in NIDDM. Ten-year follow-up from the diagnosis. Diabetes Care 18, 12: , Ametov, A. S., Barinov, A., Dyck, P. J. et al.; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 26, 3: , Ziegler, D., Nowak, H., Kempler, P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 21, 2: , Ziegler, D., Ametov, A., Barinov, A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 29, 11: , MUDr. Roman Piecha Interní klinika FN v Motole V Úvalu Praha 5 upoutávka 23. kongres o ateroskleróze Parkhotel Plzeň Informace: KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

22 Pozitivní terapeutický účinek kanagliflozinu na zlepšení dlouhodobé kompenzace a chronického renálního selhání u pacientky s diagnózou diabetes mellitus 2. typu Jana Psottová, Tomáš Schvalb Diabetologie, interní lékařství a endokrinologie, Praha Souhrn Jednoznačné je, že v budoucnu bude stoupat počet polymorbidních pacientů s diagnózou diabetes mellitus všech typů a zvýší se tedy i prevalence závažných diabetických komplikací, mezi něž patří i chronické renální selhání. Nezbytná bude léčba nejen diabetu, ale i diabetických komplikací a komorbidit, kde se nabízí možnost využití moderní terapie SGLT2 inhibitory, respektive glifloziny. Naše kazuistika dokládá pozitivní efekt léčby za využití kanagliflozinu a dokladuje tak shodu s prokázanými výsledky klinické studie CREDENCE. Pozitivní terapeutický efekt byl verifikován jak snížením HbA 1c, tak snížením hodnot albumin/creatinin ratio a ostatními parametry. Klíčová slova kanagliflozin diabetická nefropatie chronické selhání ledvin diabetes mellitus 2. typu glykovaný hemoglobin HbA 1c antidiabetická terapie SGLT2 inhibitory glifloziny Summary The positive effect of canagliflozin on the improvement of diabetes and chronic kidney disease long-term treatment in a type 2 diabetes patient It is obvious that the number of polymorbid patients with diabetes mellitus will increase in the future, resulting in a rising prevalence of serious diabetic complications such as chronic kidney disease. It is necessary to treat not only diabetes itself, but all of the co-morbidities as well. The modern therapy with SGLT2 inhibitors (gliflozins) can be used for the treatment of renal impairment. The case report shows, in accordance with the results of the clinical trial CRE- DENCE, the positive effect of canagliflozin. The positive therapeutic effect was verified by decreasing of HbA 1c and decreasing of albumin/creatinine ratio and other parameters. Keywords canagliflozin diabetic nephropathy chronic kidney disease type 2 diabetes mellitus glycated haemoglobin HbA 1c antidiabetic therapy SGLT2 inhibitors (gliflozins) Psottová, J., Schvalb, T. Pozitivní terapeutický účinek kanagliflozinu na zlepšení dlouhodobé kompenzace a chronického renálního selhání u pacientky s diagnózou diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 27 29, Úvod V současnosti žije na světě asi 400 milionů pacientů s onemocněním diabetes mellitus (DM). Epidemie diabetu logicky povede k epidemii komplikací. Asi u 40 % pacientů s diagnózou diabetes mellitus všech typů se rozvine chronické onemocnění ledvin. Ledviny mají v manifestaci diabetes mellitus velkou úlohu. 1 Dokáží denně filtrovat g glukózy, 90 % se vrací zpět do těla působením SGLT2 (sodíko-glukózových kontransportérů 2) v proximálním tubulu a 10 % se reabsorbuje působením SLGT1. U pacientů s onemocněním diabetes mellitus 1. i 2. typu byla prokázána zvýšená renální tubulární reabsorpční kapacita pro glukózu, dochází k mnohem větší expresi glukózových transportérů. Proto u diabetiků nedochází ke glykosurii i při hodnotách glykemie vyšších, než je běžně udávaný ledvinný práh pro glukózu, tedy 10 mmol/l. Ledviny se i ve stavu hyperglykemie snaží zadržovat glukózu jako důležitý zdroj energie pro mozek a nervovou tkáň, místo snahy zbavit se přebytečné glukózy vyloučením do moči. 2 Dlouhodobá hyperglykemie je hlavním etiologickým činitelem vzniku diabetické nefropatie, na ní navazuje řada metabolických pochodů, zejména tvorba pokročilých produktů glykace, oxidační stres, polyolová cesta metabolismu glukózy. Významný hemodynamický faktor je systémová hypertenze. V případě diabetes mellitus 1. typu arteriální hypertenze vzniká převážně jako sekundární výsledek rozvoje onemocnění ledvin, při DM 2. typu má arteriální hypertenze spíše charakter hypertenze esenciální. Důležitým faktorem podílejícím se na vzniku hypertenze u diabetika je sklon k retenci sodíku a vody. Klíčová role při vzniku klasické diabetické nefropatie je přisuzována především hypertenzi intraglomerulární. Již v časných obdobích diabetu dochází ke zvýšení glomerulární filtrace až o 40 % z důvodu poklesu rezistence v aferentní arteriole KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

23 POZITIVNÍ TERAPEUTICKÝ ÚČINEK KANAGLIFLOZINU NA ZLEPŠENÍ DLOUHODOBÉ KOMPENZACE s následným nárůstem plazmatického průtoku a glomerulárního tlaku. Výsledkem je hypertrofie glomerulů, stimulace produkce růstových faktorů TGFβ1 a VEGF-A, komponent extracelulární matrix. To vede k expanzi mezangiální oblasti s úbytkem glomerulární filtrační plochy a zániku glomerulu. Dalším významným patogenetickým činitelem je systém reninangiotenzin-aldosteron. Blokáda tohoto systému pomocí ACEi nebo blokátoru AT 1 snižuje tonus eferentní arterioly a intraglomerulární tlak, snižuje albuminurii, působí nefroprotektivně. 3 Vzhledem k významu ledvin na manifestaci a rozvoji dia - betu je vhodné terapeutické úsilí zaměřit na jejich funkce a to nám umožňuje skupina moderních antidiabetik gliflozinů. Selektivně blokují SGLT2, snižují glykemický práh a reabsorpční kapacitu pro glukózu. Navozenou glykosurií vedou k významnému poklesu lačné i postprandiální glykemie a snížení glykovaného hemoglobinu o mmol/mol. Glifloziny se vyznačují nízkým rizikem hypoglykemií, efekt je nezávislý na inzulínu. Benefitem terapie glifloziny je také úbytek tělesné hmotnosti, pokles krevního tlaku, kardioprotektivita a nefroprotektivita. Kazuistika Prezentována je pacientka ve věku 38 let, s metabolickým syndromem, obezitou 2. stupně, arteriální hypertenzí, dyslipidemií a onemocněním diabetes mellitus 2. typu, který byl diagnostikován v květnu roku Nemocná má sedavý způsob života, pracuje jako prodavačka s velice omezenou denní fyzickou aktivitou. V dubnu 2016 byla odeslána do naší diabetologické poradny praktickým lékařem pro neuspokojivou metabolickou kompenzaci diabetu s hodnotou HbA 1c 60 mmol/mol. V té době byla léčena standardní terapií metforminem v dávce mg denně. Při převzetí měla pacientka hmotnost 111 kg, obvod pasu 117 cm, BMI 37,09 kg/m 2. Nemocná absolvovala komplexní edukaci, byla jí doporučena režimová a dietní opatření, rozebrány chyby v dietě, poučena o komplikacích diabetu a možnosti jejich prevence. Pacientce jsme upravili terapii metforminem na dávku mg denně s cílem překonat jistě výraznou inzulínovou rezistenci. Provedením kompletních laboratorních vyšetření byla odhalena přítomnost mikroalbumin - urie. Vstupní hodnota albumin/creatinin ratio (ACR) byla 35,92 mg/mmol. V té době byla pacientka dlouhodobě na antihypertenzní terapii ovlivňující systém RAAS, užívala telmisartan v dávce 40 mg denně. Kontrolní návštěva, která byla naplánována na srpen 2016, ukázala zlepšení kompenzace diabetu, hladina glykovaného hemoglobinu klesla na 52 mmol/mol. V prosinci roku 2016 při další kontrole došlo k progresi proteinurie, ACR byla 57,65 mg/mmol, kompenzace dia - betu byla stabilní. Pacientku jsme odeslali k vyšetření nefrologem. Stav byl uzavřen jako syndrom izolované proteinurie s normální renální funkcí v rámci incipientní diabetické nefropatie. Došlo k navýšení dávky telmisartanu na 80 mg denně. Rok 2017 byl pro pacientku úspěšný, zhubla 8 kg, glykovaný hemoglobin byl na úrovni 50 mmol/mol, v březnu téhož roku byl zaznamenán pokles mikroalbuminurie, ACR 39,28 mg/mmol. Příchodem roku 2018 vstoupily do života pacientky nové komplikace, osobní a pracovní problémy, které rezultovaly v ignoranci a nezájem o onemocnění. Pacientka přestala pravidelně užívat perorální antidiabetika. Výsledkem bylo zhoršení kompenzace diabetu, hladina HbA 1c 69 mmol/mol. Maximalizace dávky metforminu byla bez efektu. V červenci roku 2018, kdy glykovaný hemoglobin byl na hodnotě 72 mmol/mol, jsme do terapie přidali SGLT2 inhibitor kanagliflozin. Hmotnost pacientky byla 101 kg. Úsměv na tváři pacientky i diabetologa přinesly výsledky říjnové kontroly, kdy došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu na 53 mmol/mol, snížení mikroalbuminurie, ACR 30,38 mg/mmol, hmotnost klesla o 3 kg na 98 kg. V lednu roku 2019 pacientka vážila 93 kg, obvod pasu byl 111 cm, glykovaný hemoglobin 51 mmol/mol. Na pravidelné nefrologické kontrole byl patrný výrazný pokles mikroalbuminurie, hodnota albumin/creatinin ratio byla pouze 8,6 mg/mmol. V srpnu roku 2019 byl patrný další pokles glykovaného hemoglobinu na 49 mmol/mol, poměr albumin/kreatinin klesl na 5,42 mg/mmol. Diskuse Narůstající prevalence DM 2. typu v recentních dekádách je primární faktor přispívající ke globálnímu nárůstu terminálního renálního selhání. V současnosti přibližně 3 milióny lidí trpí chronickou renální insuficiencí, do roku 2035 se předpokládá, že bude chronickou renální insuficiencí trpět víc než 5 milionů pacientů. Doposud jedinou prokázanou renoprotektivní terapií u pacientů s onemocněním diabetes mellitus byla blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron, která se poprvé ukázala jako efektivní před 18 lety. V mnoha velkých studiích EMPA-REG OUTCOME, CANVAS a DECLARE investigátoři potvrdili kardiovaskulární bezpečnost a snížení výskytu kardio - vaskulárních událostí při léčbě SGLT2 inhibitory. Sekundární Tab. 1: Vývoj sledovaných hodnot v čase duben srpen prosinec březen leden červenec říjen leden srpen metformin + telmisartan metformin metformin + medikace mg 80 mg mg kanagliflozin 2 denně 3 denně HbA 1c (mmol/mol) ACR (mg/mmol) 35,92 57,65 39,28 30,38 8,6 5,42 hmotnost (kg) , KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

24 POZITIVNÍ TERAPEUTICKÝ ÚČINEK KANAGLIFLOZINU NA ZLEPŠENÍ DLOUHODOBÉ KOMPENZACE a explorativní analýzy těchto studií naznačily fakt, že léčba má pozitivní vliv i na renální funkce. První studie, která se cíleně zaměřila na renoprotektivitu SLGT2 inhibitorů, byla studie CREDENCE. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie srovnávala efekt 100 mg kanagliflozinu s placebem. Do klinické studie byli zařazeni pacienti s diagnózou DM 2. typu s prokázaným chronickým renálním onemocněním, které bylo definováno glomerulární filtrací od 30 do 90 ml/min/1,73 m 2 a albuminurií poměr albuminu a kreatininu v moči se pohyboval od 300 do mg/g. Pacienti užívali maximální tolerovanou dávku ACEi nebo blokátoru angiontenzinového receptoru minimálně 4 týdny před randomizací. Průměrný věk pacientů byl 63 let. Randomizováno bylo pacientů v poměru 1 : 1, medián sledování byl 2,6 roku. Primární cíl byl kompozit skládající se z terminálního renálního selhání (vyžadující dialýzu či egfr pod 15 ml/ /min/1,73 m 2 ), zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru nebo úmrtí z renálních či kardiálních příčin. Relativní riziko primárního cíle bylo ve skupině užívající kanagliflozin o 30 % nižší ve srovnání s placebem, to je statisticky významný výsledek. Efekt terapie na všechny komponenty primárního cíle byl konzistentní. Riziko end-stage kidney disease bylo sníženo o 32 %, riziko úmrtí z renálních příčin o 34 %. V rámci ovlivnění sekundárního cíle bylo u pacientů na kanagliflozinu zaznamenáno 39% snížení rizika hospitalizací pro kardiální selhání, o 20 % nižší výskyt úmrtí na infarkt myokardu a ischemickou cévní mozkovou příhodu. V prvních třech týdnech byl pokles glomerulární filtrace výraznější ve skupině užívající kanagliflozin (-3,72 ml/min/1,73 m 2 ) ve srovnání s placebem (-3,17 ml/min/1,73 m 2 ). Následně byl ale pokles glomerulární filtrace u pacientů na kanagliflozinu více něž 2 pomalejší (-1,85 vs -4,59 ml/min/1,73 m 2 ). 4 Závěr V našich ambulancích přibývá již nyní komplikovaných pacientů se všemi druhy diabetu. Musíme očekávat zvýšenou prevalenci pacientů s diagnózou diabetu, a tudíž i jejich komplikací včetně chronického renálního selhání. Moderní léčba zahrnuje SGLT2 inhibitory, tedy glifloziny, jejichž velkou výhodou je možnost kombinovat je v léčbě se všemi druhy per - orálních antidiabetik a inzulíny, bez závislosti na historii trvání diabetu, účinnost na snížení lačné i postprandiální glykemie, a tudíž snížení glykovaného hemoglobinu. Nyní byla prokázána efektivita terapie kanagliflozinem na chronické renální selhání v klinické studii CREDENCE, stejný efekt popisuje i naše kazuistika. Literatura 1. Alicic, R. Z., Rooney, M. T., Tuttle, K. R. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 12, 12: , Perušičová. J. Diabetes mellitus a ledviny, vývodné cesty močové. Praha: Maxdorf, Pelikánová, T., Bartoš, V. et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, Perkovic, V., Jardine, M. J., Neal, B. et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 380, 24: , MUDr. Jana Psottová, MBA DIAINMED s.r.o. Krupská 1978/ Praha 10 psottovaj@gmail.com KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

25 První zkušenost s třídenní hladovkou u obézní diabetičky 2. typu s významnou inzulinorezistencí Pavel Tománek Ambulance interní a diabetologická THERÁPON 98, a.s., Kopřivnice Souhrn Popsaná kazuistika rozebírá případ inzulinorezistentní diabetičky 2. typu léčené vysokými dávkami inzulínu, u níž se stávající terapie nesetkala s úspěchem vedoucím k adekvátní kompenzaci diabetu a udržení přiměřené hmotnosti pacientky. Po vyčerpání téměř všech možností snad s výjimkou bariatrické chirurgie jsem vyzkoušel efekt tři dny trvajícího hladovění pacientky se současným vysazením intenzifikované inzulinoterapie a nastavením dávky fixní kombinace degludek + liraglutid aplikované injekčně subkutánně 1 denně. V kombinaci se současně podávanými PAD (gliklazid a pioglitazon) bylo dosaženo úspěšného ovlivnění kompenzace diabetes mellitus (DM) 2. typu jak z krátkodobého, tak z dlouhodobého hlediska, snížení hmotnosti pacientky a také jejího pocitu hladu. Tomu samozřejmě předcházela mentální příprava optimisticky naladěné a správně motivované pacientky, která se nezdráhala vyzkoušet experiment s hladověním. Tento lze považovat za úspěšný a má dle mého názoru potenciál opakování u dalších pacientů s DM 2. typu, kteří by z této mé první zkušenosti mohli profitovat. Summary The first experience with 3days fasting in an obese patient with the type 2 diabetes mellitus and a significant insulin resistance The case report presents a patient with the type 2 diabetes mellitus and insulin resistance who was treated with high doses of insulin. This treatment neither resulted in adequate compensation of diabetes nor in maintaining appropriate weight. After exhausting almost all options (except from bariatric surgery) I decided to test the effect of 3days fasting. At the same time, the intensified insulin therapy was withdrawn and a treatment with fixed combination of degludec/liraglutide OD administered by subcutaneous injection was initiated. Combination of this therapeutic approach and simultaneously administered oral antidiabetic agents (gliclazide and pioglitazone) resulted in a successful short and long- standing compensation of the type 2 diabetes mellitus, weight loss and reduced hunger. This strategy was preceded by a mental train - ing of the optimistic and motivated patient who didn t hesitate to test the fasting experiment. This experiment was successful and according to my opinion it should be repeated. It may be beneficial for other patients with the type 2 diabetes mellitus in future. Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu inzulinorezistence inzulinoterapie GLP-1 analog hladovka reedukace dietních návyků redukce hmotnosti udržení kompenzace diabetu Keywords type 2 diabetes mellitus insulin resistance insulin therapy GLP-1 analogue fasting reeducation of dietary habits weight reduction maintained compensation of diabetes mellitus Tománek, P. První zkušenost s třídenní hladovkou u obézní diabetičky 2. typu s významnou inzulinorezistencí. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 30 32, Úvod Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován dvěma známými patofyziologickými mechanismy deficiencí inzulinosekrece a akcentovanou inzulinorezistencí, přičemž u každého z pacientů je různý poměr významnosti těchto poruch. U většiny dia - betiků 2. typu se však z důvodu vysoké prevalence nadváhy a obezity (až 90 %) setkáváme s dominancí inzulinorezistence, která komplikuje terapeutický algoritmus u pacientů zejména ve fázi selhávající léčby PAD. Vyčerpání možností léčby per - orálními antidiabetiky a nasazení inzulinoterapie, ať už konvenční nebo intenzifikované, vede kvůli anabolickým hormonálním efektům inzulínu k přibývání na hmotnosti, následně ke zhoršení hodnot glykemií včetně dlouhodobé kompenzace 30 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

26 PRVNÍ ZKUŠENOST S TŘÍDENNÍ HLADOVKOU U OBÉZNÍ DIABETIČKY 2. TYPU S VÝZNAMNOU diabetu 2. typu, a tím zcela pochopitelně k úpravám dávky inzulínu, a to očekávatelně ve smyslu navyšování počtu jednotek. Tím dochází k akceleraci bludné spirály vedoucí k indikaci vysokých dávek inzulínu u progresivně na hmotnosti přibývajících diabetiků 2. typu s přetrvávající neuspokojivou kompenzací. Moderní diabetologie již sice nabízí antidiabetika s částečným efektem anorektickým a glykosurickým, které mohou zvrátit výše popsaný vývoj, ale jistě není od věci zkusit se navrátit ke kořenům jakýkoliv správně indikovaný půst může restartovat problematicky vystupňovanou inzulinorezistenci, částečně i inzulinosekreci, a díky třídenní hladovce za observace v nemocničním zařízení existuje reálná šance na přehodnocení terapie ve smyslu výrazné redukce inzulinoterapie. Kazuistika Kazuistika popisuje vývoj diabetes mellitus 2. typu u 66leté pacientky, která je dispenzarizována v diabetologické ambulanci od roku 1999, tzn. její choroba trvá přesně 20 let. Léčena je také pro hypertenzi a hyperlipoproteinemii, trpí chronickými vertebralgiemi s maximem obtíží v oblasti lumbosakrálního přechodu páteře. Prodělala operace obou horních končetin pro syndrom karpálního tunelu, před devíti lety měla úrazovou frakturu krčku pravého humeru. Podávání mnohé perorální medikace bylo u ní komplikované, neboť má zjištěnu kromě polyvalentní lékové alergie (tramadol, metamizol, kotrimoxazol, fenobarbital) také intoleranci PAD (dyspepsie po metforminu a recidivující vaginální mykózy po empagliflozinu). Pacientka medikuje atenolol 50 mg tbl, atorvastatin 20 mg tbl, pregabalin 150 mg 2 denně a vildagliptin 50 mg tbl také 2 denně, poslední doporučené dávky inzulínu byly: glargin 48 jednotek večer a aspart jednotek. Pacientka s BMI 37 kg/m 2 při hmotnosti 123 kg měla tedy téměř 1 jednotku inzulínu/kg, ale přesto její glykemický profil v polovině dubna 2019 vypadal následovně: 11,6..13,2..10,4..15,8 mmol/l (glykovaný hemoglobin 82 mmol/mol), hmotnostní příbytek 6 kg od kontroly absolvované koncem listopadu 2018 vysvětlovala absencí fyzické aktivity v zimních měsících. Déle trvajícím pohovorem s pacientkou než při standardní kontrole jsem zjistil, že ji při jakékoliv fyzické aktivitě limitovaly gonalgie, uvědomovala si nezbytnost dodržování dietního režimu, ale vzhledem k tomu, že žije sama bez partnera a její děti se odstěhovaly daleko od domova, neměla ani motivaci hlídat se kvůli někomu. Proto docházelo u ní k dietním chybám až excesům, kterých se nedokázala vyvarovat, a tyto měly za následek narůstající hmotnost a s ní spojenou zhoršenou kompenzaci diabetu. Nicméně vycítil jsem trvající motivaci pacientky nevyhovující úroveň kompenzace diabetes mellitus řešit, a proto jsem jí navrhnul absolvovat za hospitalizace na interním oddělení nemocnice v Hranicích na Moravě třídenní hladovku inspirací mi bylo sdělení MUDr. Barbory Pavlíkové z Diabetologického centra FN v Plzni přednesené na 55. diabetologických dnech v Luhačovicích. Pacientce jsem podrobně vysvětlil, v čem by jí hladovění mohlo prospět a jak by mohla být následně změněna její současná terapie, která nevedla k očekávaným výsledkům. Měl jsem na mysli pokud by výsledek experimentu s hladověním byl příznivý vysazení prandiálního inzulínu a nově vyzkoušení efektu fixní kombinace liraglutid + degludek aplikované ráno, a to při podpoře podávání derivátu sulfonylurey gliklazidu nebo nesulfonylureového sekretagoga repaglinidu. Pacientka nastoupila k hospitalizaci dne 2. května 2019, kdy byla u ní zachována stávající inzulinoterapie i podávání gliptinu glykemie se pohybovaly v rozmezí 5,8 až 10,7 mmol/l, vstupní hmotnost 121 kg, krevní tlak (TK) 140/80 mmhg, ve výsledcích laboratorního vyšetření byly renální parametry i jaterní funkce v normě, stejně tak lipidogram (cholesterol 3,96 mmol/l a triglyceridy 1,39 mmol/l) a hladina hormonů štítné žlázy, hodnota C-peptidu 780 pmol/l a jedinou odchylkou byla mírná leukocytóza 14, /l s neutrofilií, CRP při hodnotě 6,5 mg/l nenaznačoval přítomnost infektu. Pacientka absolvovala pohovor s nutriční terapeutkou, při kterém byly probrány aspekty diabetické diety s obsahem sacharidů 175 g/den, vydané edukační materiály si pacientka prostudovala a ošetřující lékařkou jí byla zdůrazněna nutnost adekvátní hydratace příjem tekutin stanoven na 2,5 litru za den ve formě hořkého čaje a nesycené minerální vody. Večerní dávka glarginu již byla cíleně redukována na 20 jednotek s.c. Následující den, tzn. 3. května 2019 pacientka započala den s glykemií 8,5 mmol/l a další byly v poledne a večer 8,8 a 8,1 mmol/l při ponechaném vildagliptinu 100 mg/den a zavedené chronické medikaci včetně atenololu, TK měla pacientka 100/75 mmhg bez symptomatologie hypotenze. 4. května 2019 byly naměřeny hodnoty glykemie 7,0..8,7..9,5..8,2 mmol/l, a proto dávka glarginu nebyla měněna, při vizitě pacientka konstatovala, že hladovění zvládá statečně bez krizových momentů, jen ji mírně obtěžoval náznak křečí v lýtkových svalech. Podobné obtíže mívala také v domácím prostředí, a proto jí bylo doporučeno si vzít jeden sáček rozpustného magnesia. Poslední den hladovění se glykemie držely v rozmezí 8,3 8,7 mmol/l, a proto na první den obnovení perorálního příjmu potravy byla naplánována aplikace 30 jednotek kombinovaného přípravku degludek + liraglutid, přičemž jí byl vysazen vildagliptin a do medikace přidán gliklazid 60 mg podávaný před snídaní a před večeří. Výsledky doplněných kontrolních krevních vyšetření byly bez patologických hodnot, jen přetrvávala leukocytóza (12, /l), moč vykazovala přirozeně přítomnost acetonu. Provedený glykemický profil 6. května 2019 vypadal následovně: 6,8..12,5..11,3..11,0..10,3..12,2 mmol/l, hmotnost pacientky byla zredukována na 115 kg úbytek tak činil 6 kg! Další den byly naměřeny glykemie 7,1..12,2..10,5 mmol/l, dyspepsie nebo nechutenství po aplikaci pacientka nepociťovala a kolem poledne byla s nově nastavenou medikací propuštěna domů s naplánováním první ambulantní kontroly přesně týden po dimisi. Před plánovanou kontrolou byla ještě pacientka instruována, aby po třech dnech od propuštění z hospitalizace telefonicky nahlásila jeden glykemický profil hodnoty 8,4..12,6..11,8..12,5 mmol/l byly pro mne impulsem k navýšení dávky kombinace degludek + liraglutid na 40 jednotek. Dne 14. května 2019 přišla pacientka do diabetologické ambulance a konstatovala, že u ní vymizel vlčí hlad, který ji postihoval téměř pravidelně v pozdních odpoledních a večerních hodinách a kvůli kterému často selhávala její dietní předsevzetí. KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

27 PRVNÍ ZKUŠENOST S TŘÍDENNÍ HLADOVKOU U OBÉZNÍ DIABETIČKY 2. TYPU S VÝZNAMNOU Nicméně glykemie v rozmezí mmol/l mne přinutily navýšit dávku kombinace degludek + liraglutid na 44 jednotek a také jsem pacientce nasadil k maximálně možné dávce gliklazidu ještě pioglitazon 15 mg tbl ráno, neboť jsem ztratil obavy z nekontrolovaného přibývání na hmotnosti u pacientky, která byla adekvátně edukovaná a doma dokonce začala pravidelně každý den trénovat na rotopedu. S týdenním odstupem pacientka telefonicky hlásila glykemie: 9,4..12,3..12,7..11,9 mmol/l, a proto jsem léčbu neměnil. Telefonická konzultace s pacientkou po dalším týdnu moji hypotézu naštěstí potvrdila, pacientka udávala setrvalou hmotnost 115 kg, glykemický profil hlásila vyhovující: 8,4..11,9..8,8..9,3 mmol/l, a proto jsem pacientce na zavedené léčbě nic neměnil. V odstupu pěti týdnů po dimisi se dostavila pacientka ke standardní kontrole, při níž konstatovala, že glykemie jak před dvěma týdny (6,4..9,3..8,0..9,9 mmol/l), tak konkrétně 10. června 2019 předčily její očekávání (6,5..11,9..9,0..9,6 mmol/l) a současně přetrvává dosažený úbytek její hmotnosti, TK byl 140/90 mmhg a v ambulanci změřený glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) činil 72 mmol/mol, což bylo zlepšení o 10 mmol/mol. Pacientka konstatovala spokojenost se svým zdravotním stavem a vyjádřila přesvědčení, že nynější terapie diabetu jí bude zajišťovat adekvátní kompenzaci také v následujících měsících a letech jejího života. Další kontrola byla naplánována na srpen. Pacientka se dostavila již koncem července 2019, byla ve výtečné psychické pohodě, spokojená se svými glykemiemi (6,7..8,8..9,3..9,2 mmol/l) i aktuální hmotností 113 kg. Třebaže nezvládala trénovat na rotopedu, snažila se vynahradit tuto fyzickou aktivitu častější chůzí zejména v brzkých ranních a v podvečerních hodinách s ohledem na teplejší počasí přes den. Do zavedené medikace pacientky tedy nebylo nutné zasahovat, neboť dosavadní léčbu lze považovat zatím za velmi úspěšnou. Další kontrola proběhne v již standardním tříměsíčním intervalu. Diskuse Výše popsaná kazuistika diabetičky 2. typu se jistě dost podobá mnohým případům z jakékoliv diabetologické ambulance. V době diagnózy diabetes mellitus 2. typu v roce 1999 pacientčina hmotnost byla 99 kg a po 10 letech trvání nemoci se při medikaci kombinace PAD (metformin + repaglinid) zastavila na 108 kg, a to přes podávání tehdy povoleného anorektika sibutraminu. Pro subkompenzaci DM 2. typu (glykovaný hemoglobin byl 6,6 %) jsem indikoval terapii bazálním inzulínem jeho dávka byla postupně navyšována a ke krizové situaci došlo v dubnu 2016, kdy se pacientka svěřila s obtěžujícími recidivujícími průjmy, které ale mizely po vysazení metforminu. Proto byl metformin pacientce odebrán současně i s repaglinidem a byly jí postupně vytitrovány dávky prandiálního a bazálního inzulínu, pro HbA 1c 62 mmol/l přidán do kombinace dapagliflozin. Tento však pacientka užívat nemohla kvůli infekcím zevního genitálu nereagujícím adekvátně na podávání antimykotik, a proto jsem do medikace zařadil vildagliptin. Pacientka bohužel progresivně přibírala na hmotnosti až na 121 kg, k příznivému ovlivnění inzulinorezistence se ještě nabízelo vyzkoušení pioglitazonu, ale vzhledem k jeho druhotnému efektu retinování tekutiny a tím zvyšování hmotnosti jsem k jeho nasazení nepřistoupil. Nekomfortní situace pacientky aplikující si vysoké dávky inzulínu nevedoucí k solidním glykemiím v kombinaci s mým pocitem lékaře-diabetologa bezradně přešlapujícího ve slepé uličce terapeutického rozhodování, co dále (pokračování v bludné spirále navyšování dávek inzulínu a také hmotnosti pacientky?), mne vedly k nikoliv standardnímu experimentu s třídenní hladovkou. A také k víře v úspěch změny léčby, z které by pacientka jednoznačně profitovala a znovu také nastartovala svoji motivaci s nemocí nikoliv bojovat, ale opět ji zvládat a žít s ní v symbióze. Navíc jsem díky anorektickému efektu liraglutidu mohl bez obav z navýšení hmotnosti pacientky využít příznivý vliv malé dávky pioglitazonu na její inzulinorezistenci. Literatura 1. Perušičová, J. Diabetes mellitus 2. typu léčba hyperglykémie, dyslipidémie a hypertenze. Semily: GEUM, Škrha, J. et al. Diabetologie. Praha: Galén, Haluzík, M. et al. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, Pavlíková, B., Krčma, M., Rušavý, Z. et al. Úprava léčby inzulinorezistentního diabetika na základě třídenní hladovky roční výsledky. Přednáška na: 55. diabetologické dny, dubna 2019, Luhačovice. Poděkování Za nezištnou odbornou pomoc při plánování třídenní hladovky bych chtěl poděkovat MUDr. Barboře Pavlíkové z FN v Plzni, za zajištění možnosti pacientku hospitalizovat a observovat MUDr. Kateřině Vinckerové z interního oddělení Nemocnice Hranice a.s. a za reedukaci pacientky stran stravovacích návyků zdravotní sestře Petře Sochové z kopřivnické diabetologické ambulance. Bez nich by tato kazuistika vzniknout nemohla. MUDr. Pavel Tománek Ambulance interní a diabetologická THERÁPON 98, a.s. Štefánikova 1301/ Kopřivnice tomanek.pavel@therapon98.cz 32 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

28 Od metforminu přes intenzifikovaný inzulínový režim k preparátu Suliqua Markéta Kubíčková 3. interní gerontometabolická klinika, FN Hradec Králové Souhrn Diabetes mellitus je nejčastější metabolická porucha, která je charakterizována hyperglykemií. Následkem chronické hyperglykemie dochází u nemocných ke vzniku závažných mikrovaskulárních komplikací, diabetické retino-, nefro- a neuropatie. Diabetici patří k nemocným se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Cílem léčby je dosažení normoglykemie bez přítomnosti hypoglykemií a zabránění cévním změnám. Kombinace inzulínu a GLP-1 analoga má komplementární účinek. Zatímco bazální inzulín snižuje hlavně hyperglykemii nalačno potlačením jaterní glukoneogeneze, GLP-1 analog lixisenatid zvyšuje sekreci inzulínu po jídle, zpomaluje evakuaci žaludku a snižuje produkci glukagonu. Maximum účinku spočívá ve snížení glykemie po jídle. Fixní kombinace inzulínu s GLP-1 analogem navíc nabízí jednoduchou a dobře snášenou léčebnou modalitu. Předkládaná kazuistika dokumentuje případ mladé, původně omezeně spolupracující nemocné, u níž došlo po nasazení kombinovaného preparátu Suliqua nejen k žádoucí kompenzaci diabetu, ale i k posílení ztracené motivace k léčbě. Klíčová slova diabetes mellitus iglarlixi (Suliqua) compliance Summary Starting from metformin through intensified insulin regimen to Suliqua Diabetes mellitus is the most common metabolic disorder and it is characterized by hyperglycaemia. Chronic hyperglycaemia In diabetic patients leads to significant microvascular complications, diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. Diabetic patients have higher cardiovascular risks. The treatment is targeted in achieving normal glucose levels without hypoglycaemia as well as in a prevention of vascular impairment. A combination of insulin and GLP-1 analogue has a complementary effect. While basal insulin mostly reduces fasting hyperglycaemia by reducing gluconeogenesis in liver, GLP-1 analogue lixisenatide increases postprandial insulin secretion, slows down gastric evacuation and reduces glucagon production. The maximal effect lies in reducing postprandial hyperglycaemia. Additionally, a fixed combination of insulin and GLP-1 analogue offers a simple and well-tolerated therapeutic modality. The presented case report documents the case of a young, initially only partly cooperating, patient who after the initiation of a treatment with a combined medical product Suliqua achieved desirable compensation of diabetes mellitus and she also built up her almost lost motivation for treatment. Keywords diabetes mellitus iglarlixi (Suliqua) compliance Kubíčková, M. Od metforminu přes intenzifikovaný inzulínový režim k preparátu Suliqua. Kazuistiky v dia betologii 17, 3: 33 34, Úvod Diabetes mellitus (DM) je metabolická porucha, která má progredující charakter. Průvodní hyperglykemie je způsobena kombinací nedostatečné sekrece inzulínu na jedné straně a nedostatečným efektem inzulínu v periferních tkáních na straně druhé. Nemocní mívají současně přítomny i další metabolické abnormity arteriální hypertenzi, dyslipidemii, obezitu, endotelovou dysfunkci které dále zvyšují jejich kardiovaskulární riziko. V současné době je k dispozici řada antidiabetik, které snižují hodnoty glykemie a glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ). Zlepšená kompenzace diabetu vedek redukci výskytu cévních komplikací. K nápravě patogenetických defektů u DM je velmi často potřeba kombinovaná antidiabetická léčba. Kazuistika 35letá žena, trpící obezitou a diabetes mellitus od 30 let věku, je v péči poradny Diabetologického centra FN Hradec Králové od roku Tehdy byl u ní manifestován diabetes mellitus 2. typu. Vstupní hodnoty glykemie se pohybovaly v rozmezí mmol/l, nebyla přítomna metabolická acidóza, hodnoty C-peptidu byly zvýšené (1 250 pmol/l), autoprotilátky proti strukturám Langerhansových ostrůvků (anti-gad65, ICA KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

29 OD METFORMINU PŘES INTENZIFIKOVANÝ INZULÍNOVÝ REŽIM K PREPARÁTU SULIQUA a IA2) negativní. Screening mikrovaskulárních komplikací byl rovněž negativní (nezjištěna přítomnost diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie). Kromě obezity s BMI 32 kg/m 2 (tělesná hmotnost 87 kg při výšce 165 cm) nemocná trpěla bronchiálním astmatem a depresemi. Po vstupní komplexní edukaci a krátkodobém podávání inzulínu byla zahájena terapie metforminem s postupnou titrací dávky na mg denně. Při této léčbě bylo onemocnění dobře kompenzováno první dva roky. Hodnoty HbA 1c se pohybovaly v rozmezí mmol/mol. Vzhledem k nízkému věku a nepřítomnosti závažných komorbidit bylo cílem léčby dosažení a udržení normoglykemie. Od roku 2016 se ale stav nemocné začal zhoršovat. Dominovala především klesající adherence k léčbě, manifestovaná opakovaným vynecháváním návštěv v diabetologické poradně. Za rok 2016 se pacientka dostavila k vyšetření pouze 2. Kompenzace diabetu se zhoršila, glykovaný hemoglobin se zvýšil na hodnotu 65 mmol/mol. Důvodem bylo přerušení diabetické diety a preference vysokosacharidových jídel. Proto jsme zopakovali dietní edukaci a posílili léčbu. Do kombinace k metforminu jsme zvolili sitagliptin (Januvia 100 mg denně). Následovalo zlepšení kompenzace dia betu, při další kontrole s odstupem tří měsíců byl glykovaný hemoglobin 56 mmol/mol. Zlepšení ale bylo pouze přechodné. V roce 2017 se zhoršil psychický stav nemocné, vrátily se jí deprese a rezignace k léčbě diabetu. Ke kontrolám do diabetologické poradny se opakovaně nedostavila. K osobní návštěvě ji přimělo výrazné zhoršení stavu způsobené hyperglykemií až v lednu Tehdy dominovala polyurie, polydipsie, opakované gynekologické záněty. Glykemie se tou dobou pohybovaly v rozmezí mmol/l, hodnota HbA 1c byla 120 mmol/mol. Nemocná byla hospitalizována a byl jí nasazen inzulín v intenzifikovaném režimu (4 denně). Opět byla provedena komplexní reedukace zaměřená na dietu, selfmonitoring glykemií glukometrem a na prevenci pozdních mikrovaskulárních komplikací. Z hospitalizace byla pacientka propuštěna s léčbou metformin mg/den, inzulín aspart (NovoRapid) jednotek a detemir (Levemir) 60 jednotek denně (rozděleně ve dvou dávkách), Januvia byla vysazena. Následovaly časté kontroly v diabetologické poradně a kompenzace diabetu se postupně upravila. Spolu s tím se zlepšila i compliance pacientky. Změnila stravovací návyky, z jídelníčku vyřadila po našem opakovaném naléhání sladká jídla. Začala provádět self - monitoring glykemií glukometrem. Postupně bylo možné snížit, a nakonec i vysadit prandiální inzulín NovoRapid. Dávky bazálního inzulínu Levemir byly sníženy na 45 jednotek denně, metformin v dávce mg denně byl ponechán. Při této léčbě jsme docílili zlepšení HbA 1c na hodnotu 64 mmol/mol. Vzhledem k současně přítomné obezitě jsme se rozhodli pro nasazení GLP-1 analoga. Zejména pro potenciál zpomalení evakuace žaludku a snížení chuti k jídlu. Zvolili jsme kombinovaný preparát Suliqua s poměrem inzulín glargin/lixisenatid 3 : 1 (zelené pero). Postupná titrace dávky probíhala od počátečních 30 až po 48 jednotek denně a byla asistována telefonicky. Preparát pacientka od počátku tolerovala velmi dobře. Došlo k výraznému zlepšení hodnot glykemie, ale také ke snížení chuti k jídlu. Z jídelníčku dokonce vyřadila dříve velmi oblíbená sladká jídla. Kompenzace diabetu byla výborná s oscilací hodnot HbA 1c v rozmezí mmol/mol, bez výskytu hypoglykemií. Současně s normalizací glykemií se podařilo pacientce zhubnout za půl roku o 6 kg. Výborná kompenzace, úbytek hmotnosti a s tím spojená velká motivace pacientky k léčbě vydržela dosud. Na poslední kontrole byla pacientka v červnu Glykemie nalačno se pohybovaly v rozmezí 5 7,5 mmol/l, postprandiální glykemie v rozmezí 6,5 8,5 mmol /l, HbA 1c byl 46 mmol/mol. Hmotnostní úbytek udržela. Závěr Diabetes mellitus je chronické onemocnění, které představuje pro nemocné celoživotní zátěž a nezřídka je doprovázeno kolísající spoluprací pacienta na léčbě. Zejména dietní restrikce jsou pacienty mnohdy vnímány úkorně a bývají jedním z hlavních důvodů nedostatečné kompenzace diabetu. Náročné léčebné režimy, ke kterým patří podávání inzulínu vícekrát denně, dále compliance pacientů oslabuje. Fixní kombinované preparáty inzulínu a GLP-1 analoga, jako je přípravek iglarlixi (Suliqua), představují zásadní zjednodušení léčby, která spolupráci pacientů významně zvyšuje. Kromě vysoké účinnosti ve smyslu snížení lačné i postprandiální glykemie přinášejí profit nemocným trpícím nadváhou či obezitou prostřednictvím zpomalení evakuace žaludku, zvýšení pocitu sytosti a snížení chuti k jídlu. Dosažený úbytek hmotnosti pak pacienty dále motivuje. Literatura 1. Ahrén, B., Leguizamo Dimas, A., Miossec, P. et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily morning or evening injections in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin (GetGoal M). Diabetes Care 36, 9: , Levy, J., Atkinson, A. B., Bell, P. M. et al. Beta cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: the 10 year follow up of the Belfast Diet Study. Diabet Med 15, 4: , Bonadonna, R. C., Blonde, L., Antsiferov, M. et al. Lixisenatide as add on treatment among patients with different β cell function levels as assessed by HOMA β index. Diabetes Metab Res Rev 33, 6, Vora, J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care 36, Supl. 2: S226 S232, Thong, K. Y., Mcgowan, B. M., Htay, T. et al. Insulin treatment and longer diabetes duration both predict poorer glycaemic response to liraglutide treat - ment in type 2 diabetes: the Association of British Clinical Diabetologists Nationwide Liraglutide Audit. Br J Diabetes Vasc Dis 15, 4: , Donnelly, L. A., Morris, A. D., Evans, J. M.; DARTS/MEMO collaboration. Adherence to insulin and its association with glycaemic control in patients with type 2 diabetes. QJM 100, 6: , Raccah, D., Chou, E., Colagiuri, S. et al. A global study of the unmet need for glycemic control and predictor factors among patients with type 2 diabetes mellitus who have achieved optimal fasting plasma glucose control on basal insulin. Diabetes Metab Res Rev 33, 3, Česká diabetologická společnost ČLS JEP. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, aktualizace (online: MUDr. Markéta Kubíčková Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská Hradec Králové marketa.kubickova@fnhk.cz 34 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

30 Fixní kombinační terapie hypercholesterolemie Marcel Nesvadba 1,2, Patrik Christian Cmorej 3,4, Petr Bureš 4, Jan Trpišovský 4 1 Ordinace praktického lékaře, Turnov 2 Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety, Bratislava, Slovenská republika 3 Univerzita Jana Evangelisty Purkyně, Fakulta zdravotnických studií, Ústí nad Labem 4 Zdravotnická záchranná služba Ústeckého kraje, p. o. Souhrn V kazuistice prezentujeme případ pacientky v sekundární prevenci, která byla odeslána do lipidologické poradny pro nedosažení cílů LDL-cholesterolu v sekundární prevenci, a to i přes maximální možnou terapii dostupnými hypolipidemiky. Summary A fixed combined treatment of hypercholesterolemia The case report documents the case of a patient who was referred to the Lipidology Department due to a failure of achieving targeted levels of LDL-cholesterol in a secondary prevention despite maximal possible treatment with available hypolipidemic agents. Klíčová slova sekundární prevence ezetimib statin LDL-cholesterol Keywords secondary prevention ezetimibe statin LDL-cholesterol Nesvadba, M., Cmorej, P. Ch., Bureš, P., Trpišovský, J. Fixní kombinační terapie hypercholesterolemie. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 35 37, Úvod Léčba hypercholesterolemie i ostatních dyslipidemií je u našich pacientů jak v sekundární, tak i v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) neuspokojivá. Příčin je mnoho: nedostatečné dávkování statinů (obavy z vedlejších účinků, které jsou často přeceňované), odmítání statinů či nedůvěra k nim ze strany pacientů (zásluhou nepravdivých negativních informací šířících se hlavně elektronickými médii) a z toho vyplývající nedostatečná adherence k jejich léčbě. Samozřejmě jasným omezením statinové léčby je skutečná částečná, nebo dokonce absolutní intolerance statinů (prevalence 5 10 % pacientů léčených statiny), jejichž diagnostika je trochu složitá a časově náročná. Právě u částečné intolerance statinů má své místo kombinace menší dávky statinu s ezetimibem, stejně tak jako u pacientů s těžkými formami hypercholesterolemie, u nichž ani maximální dávka statinu nestačí k dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu. Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytů, který blokuje vstřebávání cholesterolu z potravy i ze žluče, aniž by bylo ovlivněno vstřebávání triglyceridů (TG) a vitaminů rozpustných v tucích. Ezetimib inhibuje transportní protein Nie - mann-pick C1-like protein (NPC1L1), který je přítomen zejména v proximální části tenkého střeva a hraje v resorpci cholesterolu klíčovou úlohu. Blokádou vstřebávání cholesterolu enterocytem dochází ke snížení nabídky cholesterolu játrům s následnou upregulací LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Přidáním ezetimibu se prohloubí účinek statinu o dalších více než 20 %, zatímco zdvojnásobením dávky statinu můžeme očekávat pokles LDL-cholesterolu asi o 6 %. Ezetimib lze samozřejmě využít i v monoterapii, zvláště u pacientů s kompletní statinovou intolerancí, nicméně tento léčebný algoritmus ztrácí svou hlavní výhodu duální inhibice; je-li pouze zablokováno vstřebávání cholesterolu ve střevě, organismus se adaptuje zvýšenou nitrobuněčnou syntézou. Proto pokles LDL-cholesterolu při monoterapii ezetimibem nedosahuje většinou ani 15 %, ostatní lipidové parametry jsou ovlivněny jen minimálně. Uvedené skutečnosti odrážejí průměrný účinek ezetimibu na ovlivnění lipidového profilu, nicméně existují pacienti, u nichž je skutečný účinek ezetimibu výrazně menší, či naopak větší. Na jedné straně stojí jedinci, u nichž je jednoznačně dominantním zdrojem LDL částic jejich nadprodukce játry, zde je efekt terapie ezetimibem spíše menší a můžeme naopak očekávat výraznější účinek statinové léčby. Na druhé straně existují pacienti, u nich statinová léčba nemá takové výsledky na ovlivnění lipidogramu. Dále bylo prokázáno, že ezetimib příznivě ovlivňuje diabetickou dyslipidemii a snižuje prodloužení postprandiální hyperlipemie. KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

31 FIXNÍ KOMBINAČNÍ TERAPIE HYPERCHOLESTEROLEMIE Kazuistika 63letá pacientka v roce 2017 prodělala akutní STEMI (infarkt myokardu s ST elevacemi) přední stěny při nedostatečně léčené ischemické chorobě srdeční (ICHS). Tři dny předtím si stěžovala na pocit tísně a bolesti na hrudi, většinou k ránu. Při zhoršení obtíží navštívila v odpoledních hodinách lékařskou pohotovostní službu v městské nemocnici, kde byla potvrzena diagnóza STEMI, a následně byla transportována do krajské nemocnice, kde byla provedena koronarografie. Při koronarografii byl zjištěn téměř úplný uzávěr levé koronární arterie a byla provedena angioplastika se zavedením lékového stentu. Podle echokardiografického vyšetření srdce byla potvrzena mírná hypokinéza čtvrtiny přední stěny a systolická i diastolická funkce byla dobrá (ejekční frakce 58 %). Další vyšetření nebyla provedena a pacientka byla propuštěna do domácího ošetřování s kombinovanou protidestičkovou léčbou klopidogrelem. Dále byl do terapie zařazen beta-blokátor a inhibitor ACE a doporučena hypolipidemická terapie. Pacientka měla v anamnéze smíšenou dyslipidemii přibližně od roku 2002 s hodnotami celkového cholesterolu přes 8 mmol/l a koncentracemi triglyceridů s maximem 5 mmol/l. Většinou však předepsanou léčbu nedodržovala, respektive užívala vždy jen po určitou omezenou dobu. Od stanovení diagnózy brala různé statiny, a to v různých dávkách, které byly spíše nižší. Léčba byla většinou ukončena pro non-adherenci pacientky, která při mírném zlepšení výsledků již další léčbu odmítala. Intolerance k léčbě statiny nebyla prokázána. V osobní anamnéze má tato pacientka zaznamenán chronický nikotinismus, a to od svých 15 let, kdy kouřila denně 20 cigaret, až do svých 50 let. Nyní již od roku 2010 nekouří vůbec. Co se týká dalších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, pacientka se léčila pro arteriální hypertenzi a její BMI (body mass index), který je 31,4 kg/m 2, svědčí pro obezitu. Z rodinné anamnézy vyplývá, že oba rodiče zemřeli ve věku nad 75 let, a to matka na cévní mozkovou příhodu (CMP) a otec na infarkt myokardu (IM). Má ještě starší sestru, se kterou se však nestýká již několik let a její zdravotní stav nezná. Z klinických známek dyslipidemie pacientka vykazuje pouze arcus lipoides corneae. Při vyšetření pacientky v lipidologické poradně bylo vysloveno i podezření na familiární hypercholesterolemii vzhledem k fenotypu pacientky, ale k posouzení této možnosti by bylo nutné lépe zdokumentovat rodinnou anamnézu a případně dovyšetřit i děti pacientky, včetně genetického vyšetření. Po propuštění pacientky z hospitalizace tato odešla s medikací rosuvastatinem 20 mg jednou denně, kdy při následné kontrole lipidogramu byla hodnota celkového cholesterolu (TCH) 5,62 mmol/l, triglyceridů (TG) 1,72 mmol/l, HDL-cholesterolu 1,07 mmol/l a LDL-cholesterolu 3,52 mmol/l. Při další kontrole na interní ambulanci byla léčba rosuvastatinem navýšena na dávku 40 mg jednou denně, ale pacientkou byla tato dávka špatně tolerována pro svalové bolesti, které byly symetrické, a to v oblasti stehenních svalů. Bolesti vznikly během tří dnů po navýšení terapie a ustoupily po navrácení dávky na původní hodnotu 20 mg jednou denně. Tato dávka byla následně posílena o kombinaci s ezetimibem 10 mg, a to z důvodu nedosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu pro kategorii velmi vysokého kardiovaskulárního (KV) rizika (<1,8 mmol/l LDL-cholesterolu). Při další kontrole v lipidologické ambulanci byly laboratorní hodnoty při kombinační léčbě rosuvastatinem 20 mg a ezetimibem 10 mg jednou denně následující: TCH 5,16 mmol/l, TG 4,22 mmol/l, HDLcholesterol 0,91 mmol/l a LDL-cholesterol 2,26 mmol/l, apolipoprotein AI 1,08 g/l, apolipoprotein B 1,36 g/l, a lipoprotein (a) 4,97 g/l. Glykemie byla v normě, a to 5,2 mmol/l a kreatinin 62 μmol/l. U této pacientky byla stále vysoká hladina TG a koncentrace lipoproteinu (a), který dále zvyšuje míru KV rizika. Z výše uvedeného vyplývá, že pacientka i přes jednoznačně velmi vysoké riziko nesplňuje kritéria pro zahájení léčby PCSK9 inhibitorem a zároveň ani nedosahuje cílových hodnot pro léčbu pacientů v sekundární prevenci. Problémem se jeví vyšší hladina triglyceridů. Pacientka byla poučena o nutnosti dodržovat dietní a režimová opatření, konzumaci alkoholu neguje a v poslední době si udržuje stabilní hmotnost. Dalším postupem v její terapii proto bylo nahrazení rosuvastatinu a ezetimibu fixní kombinací těchto dvou preparátů, kde se očekávala lepší adherence a compliance ze strany pacientky k léčbě a zároveň i dosažení lepších výsledků. Za tři měsíce po zahájení léčby fixní kombinací bylo dosaženo následujících hodnot: TCH 4,49 mmol/l, TG 2,6 mmol/l, HDL-cholesterol 0,97 mmol/l, LDL-cholesterol 2,21 mmol/l, apob 1,01 g/l, non-hdl-cholesterol 3,47 mmol/l. Můžeme tedy říci, že zavedení fixní kombinace přineslo určité zlepšení. Za zásadní lze považovat pokles koncentrace apob o 25 %. Tolerance léčby ze strany pacientky byla bez problémů. Diskuse V této kazuistice jsme se pokusili prezentovat pacientku, u které bylo nutné snížit vysoké plazmatické hladiny aterogenních lipidů při vysokých vstupních hodnotách. I přes různé možnosti terapie a širokou škálu léčivých přípravků se ne vždy daří dosáhnout uspokojivých hodnot LDL-cholesterolu. Většinou jsou v první řadě v terapii upřednostňovány vysoce účinné statiny v maximálních možných dávkách (atorvastatin 40 mg a rosuvastatin 20 mg). Oba tyto statiny mají za sebou řadu studií s prokázáním vysoké bezpečnosti. V případě, že tyto maximální dávky jsou nedostačující, je na řadě zvážit otázku kombinační léčby s ezetimibem, který snižuje koncentrace LDL-cholesterolu o cca 20 % pod hodnoty dosažené monoterapií statinem. Fixní kombinace statin a ezetimib se má zavádět až po terapii volnou kombinací tak, aby bylo možno případné dávkování upravovat nebo léky vysadit. Nasazení fixní kombinace v první linii se sice jeví jako vhodné, ale úhradové podmínky tento způsob zatím neumožňují. Nevýhodou někdy může být nedostatečná informovanost pacientů o složení přípravku. A také to, že pacient není vždy schopen dostatečně informovat o změně medikace jiného ošetřujícího lékaře a může dojít k záměně při preskripci. Přes tato veškerá uvedená omezení mají fixní kombinace léčiv svoje výhody a v oblasti kardio - logie i svoji budoucnost. Ezetimib nemá významné lékové interakce, a proto splňuje podmínky pro zařazení do kombinace se statinem a hlavně se používá v uniformním dávkování. Kombinace ezetimibu se statinem je schválena doporučenými 36 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

32 FIXNÍ KOMBINAČNÍ TERAPIE HYPERCHOLESTEROLEMIE postupy i ověřena klinickou praxí k maximálnímu snížení koncentrace LDL-cholesterolu a hlavně ke snížení rizika aterotrombotických cévních příhod. Závěr Kombinace lepší informovanosti o přítomnosti aterosklerotických změn u individuálních pacientů a zlepšení adherence pomocí kombinací léků v jedné tabletě je dosažitelnou cestou, jak prevenci kardiovaskulárních příhod výrazně zlepšit již v současnosti. Pro toto je však důležitá multioborová spolupráce napříč jednotlivými obory a jasné a účinné legislativní kroky ze strany zdravotních pojišťoven. Literatura 1. Vrablík, M. Farmakoterapie dyslipidemie. Praha: Maxdorf, Tichý, L., Fajkusová, L., Zapletalová, P. et al. Molecular genetic background of an autosomal dominant hypercholesterolemia in the Czech Republic. Physiol Res 66, Supl.1: S47 S54, Vrablík, M., Piťha, J., Bláha, V. et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku AtheroRev 2, 3: , Vrablík, M., Šatný, M., Laštůvka, J. Ezetimib v léčbě diabetické dyslipidemie. DMEV 21, 2: 71 74, Khera, A. V., Won, H. H., Peloso, G. M. et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 67, 22: , Češka. R et al. Familární hypercholesterolémie. Praha: Triton, Landmesser, U., Chapman, M. J., Farnier, M. et al. European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J 38, 29: , MUDr. PhDr. Marcel Nesvadba, Ph.D., MBA B. Němcové Turnov marcel.nesvadba@centrum.cz Krajská nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně, Diabetologické centrum ve Zlíně si vás dovolují pozvat 14. LISTOP ADU 2019 DIABETOLOGICKÝ DEN POKROKY V DIAGNOSTICE A TERAPII DIABETES MELLITUS KONGRESOVÉ CENTRUM ZLÍN - MAL Ý SÁL KAZUISTIKY V V DIABETOLOGII 3/2019 Vzdělávací akce je pořádána dle Stavov ského předpisu Více informací, odborný program a možnost přihlášení on-line 37 naleznete na: č. 16 ČLK a bude ohodnocena kredity.

33 Respektujme své pacienty Jiří Hradec, Barbora Doležalová IDE CR s.r.o., Chrudim Souhrn Kazuistika popisuje obvyklý postup péče o pacientku s diabetem v běžné ambulanci a upřesnění diagnózy v diabetologické ambulanci. Summary The importance of listening to our patients The case report describes the usual procedure of care for a patient with diabetes in a common outpatient clinic and further specification of her diagnosis in a diabetes outpatient clinic. Klíčová slova diabetes mellitus LADA diabetologická péče Keywords diabetes mellitus LADA diabetes care Hradec, J., Doležalová, B. Respektujme své pacienty. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 38, Kazuistika Pacientka, narozena 1957, nebyla spokojená se stávající péčí, a proto se obrátila na naše diabetologické pracoviště. Bez řádného vyšetření byla diagnóza diabetu stanovena v roce 2014 (zjištěno při předoperačním vyšetření, glykemie 7,2 mmol/l), byla zahájena léčba metforminem. Hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) při zjištění diagnózy byla 47 mmol/mol. V dalším průběhu byly hodnoty glykemie nalačno méně než 7,0 mmol/l, HbA 1c mmol/mol. Pacientka byla vybavena glukometrem a měřila si glykemie nalačno prakticky každý den. Byla léčena od počátku metforminem 500 mg V prosinci 2015 byla zjištěna hladina HbA 1c 50 mmol/l, bez vyšetření glykemie v laboratoři byla dávka metforminu zvýšena na 500 mg Glykemie nalačno na glukometru byla 6,3 6,8 mmol/l. V prosinci 2017 byla zjištěna hladina HbA 1c 52 mmol/mol, ošetřující lékař doporučil zvýšit dávky metforminu 500 na a kontrolu za tři měsíce. Pacientka se na nás obrátila za této situace, udávala, že netrpí nadváhou, vážila kolem 61 kg při výšce 168 cm. Léčí se se štítnou žlázou od roku 1997 užívá denně 50 mg levothyroxinu (Letrox). Jiná onemocnění nikdy neměla. Snaží se sportovat. Jezdí hodně na kole, v zimě na lyžích, chodí plavat. Dietu se snaží dodržovat podle doporučení a udávala, že dietu poruší skutečně jen výjimečně. Před návštěvou na našem pracovišti vyšší počet tablet metforminu nezačala užívat. (Poslední ranní glykemie byla 6,3 mmol/l.) Bylo jí divné a nepochopitelné zhoršení kompenzace diabetu. Pacientka byla na našem pracovišti poprvé vyšetřena 21. prosince Somatický nález bez pozoruhodností, glykemie nalačno na glukometru v ,6 mmol/l. Hmotnost 59 kg, výška 168 cm, BMI 20,9 kg/m 2, TK 121/80 mmhg, puls 83, pravidelný. Byla odeslána na laboratorní vyšetření. Datum odběru 21. prosince 2017: S glukóza: 6,96 mmol/l; S glykovaný hemoglobin: 54 mmol/mol; S C-peptid: 1,65 μg/l, S Anti-GAD 65: 2 122,2 IU/ml; S anti-tyrozinfosfatáza: 5,2 U/ml. Diagnostický závěr: diabetes mellitus, typ LADA. Bylo doporučeno vysadit metformin, doporučen inzulín glargin 300 U/ml (Toujeo) 8 jednotek ve Následující glykemický profil: S..6,5..7,1..P..4,6..6,5..V..7,4..12,1..7,1 mmol/l, přidán inzulín aspart (Fiasp) 5 jednotek před večeří. Při této léčbě se pacientka cítila dobře, dále sportovala, plně pracovala. Datum odběru: 8. srpna 2018: S glukóza: 5,51 mmol/l; S C-pep tid: 242 pmol/l; S cholesterol: 4,43 mmol/l; S triacylglyceroly: 0,65 mmol/l; B glykovaný hemoglobin HbA 1c : 45 mmol/mol. Poslední kontrola proběhla 12. srpna Hmotnost byla 60 kg, BMI 21,26 kg/m 2, TK 145/87, puls 72, pravidelný, somatický nález beze změny. Datum odběru 7. srpna 2019: S glukóza: 5,62 mmol/l; S urea: 7,6 mmol/l; S kreatinin: 77 μmol/l; C CKD-EPI odhad GF: 1,19 ml/s/1,73 m 2 ; S cholesterol: 4,71 mmol/l; S HDL-cholesterol: 2,11 mmol/l; S LDL-cholesterol: 2,24 mmol/l; S triacylglyceroly: 0,64 mmol/l; S NON-HDL-cholesterol (výpočet): 2,6 mmol/l; S ALT: 0,67 μkat/l; S AST: 0,46 μkat/l; S ALP: 1,24 μkat/l; S GMT: 0,51 μkat/l; S CK: 3,2 μkat/l; B glykovaný hemoglobin HbA 1c : 49 mmol/mol. Závěr Ke správné diagnóze vyšetření glykemie nestačí. Podezření na jiný než typ 2 diabetu budí normostenie, nepřítomnost dyslipidemie či hypertenze. Při diagnostice diabetu je nutné posoudit celkový stav pacienta a následně opakovaně zvažovat správnost diagnózy dle vývoje stavu a včas provést indikovaná vyšetření a změnit léčbu. A naslouchat pacientu a respektovat jej. Dle posledních výsledků je patrné, že nastavená léčba je dlouhodobě účinná. MUDr. Jiří Hradec IDE CR s.r.o. Chrudim Palackého třída Chrudim j.hradec@volny.cz 38 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

34 Jak usnadnění inzulínové léčby přispívá k lepší spolupráci s pacientem Ivana Flanderová 2. interní klinika, FN Plzeň Souhrn Kazuistika ukazuje, jak jednoduchost a větší pohodlí při inzulínové léčbě podporují spolupráci pacienta, přispívají ke zlepšení adherence k léčbě a kompenzaci diabetu 2. typu. Na příkladu konkrétního pacienta je popsán efekt při změně terapie, kterou byl přechod na koncentrovaný prandiální analog. Summary How facilitation of insulin treatment contributes to better cooperation with the patient The case study explains how simplicity and convenience can help improve a patient s compliance and adherence to the insulin treatment of type 2 diabetes. The case des - cribed demonstrates the effect of a change in therapy, which was the transition to a concentrated prandial insulin analogue. Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu s orgánovými komplikacemi intenzifikovaný inzulínový režim adherence compliance Keywords type 2 diabetes mellitus with complications intensified insulin therapy adherence compliance Flanderová, I. Jak usnadnění inzulínové léčby přispívá k lepší spolupráci s pacientem. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 39 40, Kazuistika Pacientem je 58letý dělník s diabetes mellitus 2. typu s orgánovými komplikacemi, diabetickou nefropatií a počínající diabetickou retinopatií. Diabetes mellitus byl u pacienta diagnostikován v roce V té době žil sám bez partnerky a pracoval na plný úvazek jako pomocný dělník na stavbách. Pevné rodinné zázemí neměl, stravoval se příležitostně a nekvalitně po kantýnách. Navíc se spolupracovníky po práci docela často slavil. Na začátku svého onemocnění si neuvědomil závažnost situace, ve které se ocitl, a proto se ani nesnažil o změnu dosavadního životního stylu. Pacient byl dlouhodobě léčen pro arteriální hypertenzi, hyperlipidemii a hyperurikemii. Roku 1995 proběhla flebotrombóza levé dolní končetiny. Pro polyartrózu byla provedena implantace totální endoprotézy obou kyčelních kloubů v letech 2005 a 2006, u kolenního kloubu vlevo pak roku V anamnéze dále vidíme chronickou renální insuficienci, stav po nefrektomii vpravo po operaci tumoru v roce 1996, následovaný rozvojem nefrotického syndromu solitární ledviny. V roce 2014 pacient prodělal septický šok při urosepsi, původce Escherichia coli. V minulosti byl opakovaně hemodialyzován pro akutní zhoršení chronické renální insuficience. Nemocný je po jaterní biopsii, kterou podstoupil roku 2008 pro chronickou virovou hepatitidu B, trvale v péči hepatologa. V péči naší diabetologické ambulance je pacient od roku Do tohoto roku byl kuřákem se spotřebou 20 cigaret denně. Vzhledem k dlouhodobým kloubním obtížím je pacient fyzicky aktivní pouze v omezené míře. Z objektivního nálezu: výška pacienta 172 cm, hmotnost 90 kg, BMI 30,4 kg/m 2, je tedy lehce obézní. Chronická léčba: inzulín lispro (Humalog 100 U/ml) jednotek s.c., inzulín glargin (Abasaglar 100 U/ml) 32 jednotek s.c. 1 denně, entekavir 0,5 mg tbl 1-0-0, omeprazol 20 mg tbl 1-0-0, furosemid 125 mg tbl 1-0-0, irbesartan 150 mg tbl 1-0-1, metoprolol 50 mg tbl 1-0-0, kalcitriol 0,25 mg 1 tbl obden, alopurinol 300 mg tbl 1-0-0, cholekalciferol gtt 1 týdně 20 kapek, hydrogenuhličitan sodný tbl 0-1-0, doxazosin 4 mg tbl 0-0-1/2. Vzhledem k četným komplikacím, zejména k výrazné alteraci renální testů, byl výběr léčby omezený. 1 Nemohli jsme nemocnému nabídnout jednodušší a stejně účinný perorální způsob léčby. 2 Neměli jsme mnoho možností, jak jej motivovat k jejímu dodržování a celkově podpořit zlepšení jeho přístupu k onemocnění. Původně byl až do roku 2017 nemocný léčen inzulínem Humalog 100 U/ml ve vyšších dávkách ( jednotek s.c.), avšak tuto léčbu netoleroval příliš dobře, především si stěžoval, že se mu inzulín při větším objemu hůře aplikuje. Hypoglykemie klient opakovaně negoval, přesto si nepřál navýšit dávku inzulínu za účelem zlepšení kompenzace. Rovněž tak si nepřál pracovat s dávkou glarginu kvůli obavám z hypoglykemií. Otázkou byla i skutečná pravidelnost aplikace krátkodobého inzulínu v doporučeném dávkování 3 denně. Při cíleném dotazu dokonce připouštěl, že někdy na podání inzulínu před jídlem zapomíná. Pacient po mnohaleté léčbě intenzifikovaným inzulínovým režimem (od roku 1996) velmi přivítal, když jsme před dvěma lety vyměnili Humalog 100 U/ml za Humalog 200 U/ml, čímž KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

35 JAK USNADNĚNÍ INZULÍNOVÉ LÉČBY PŘISPÍVÁ K LEPŠÍ SPOLUPRÁCI S PACIENTEM Tab. 1: Vývoj sledovaných hodnot rok glykemie nalačno (mmol/l) postprandiální glykovaný glomerulární glykemie hemoglobin filtrace dle MDRD (mmol/l) (mmol/mol) (ml/s) BMI (kg/m 2 ) ,0 20,4 91 0,35 32, ,5 21,3 82 0,40 31, ,9 19,5 78 0,45 31, ,9 12,6 66 0,56 30,4 Obr. 1: Vývoj hodnot glykemií mmol/l Obr. 2: Vývoj hodnot glykovaného hemoglobinu mmol/mol Obr. 3: Vývoj BMI kg/m 2 došlo ke zmenšení objemu aplikované tekutiny při nezměněné dávce. Inzulínová léčba byla tedy nastavena na Humalog 200 U/ml jednotek s.c. a Abasaglar jsme ponechali na dávce 32 jednotek s.c. 1 denně. Také ostatní medikace zůstala nezměněna. Na další kontrolu přišel pacient až překvapivě spokojený s tím, že aplikace inzulínu novým perem je pro něj snazší, je nyní schopen dodržovat pravidelnost dávkování a ani nemá tendenci aplikaci inzulínu odsouvat. Změny nastaly i v soukromém životě. V současné době pobírá částečný invalidní důchod a pracuje pouze na malý úvazek. Jeho rodinné zázemí se zlepšilo, trvale bydlí s kamarádem. Došlo ke stabilizaci životních návyků (již bez alkoholových excesů), rovněž se začal pravidelně a kvalitněji stravovat, což zřejmě také ovlivnilo jeho přístup k léčbě. Laboratorní výsledky z února 2019 po změně medikace ukazovaly zlepšení v porovnání s předchozími záznamy: glykemie 8,9 mmol/l, glykovaný hemoglobin 66 mmol/mol, glomerulární filtrace dle MDRD 0,56 ml/s, nedošlo tedy k progresi alterace renálních funkcí (tab. 1, obr. 1 3). Tyto výsledky hodnotíme jako uspokojivé a nejlepší dosažitelné pro polymorbidního a ne zcela ideálně spolupracujícího klienta. 3 Nasazení léku Humalog 200 U/ml sám nemocný velmi ocenil, neboť aplikace inzulínu se pro něj stala výrazně pohodlnější. Léčebná dávka přípravku Humalog zůstala nezměněná po přechodu na koncentrovanou formu 200 U/ml, a i přesto došlo ke zlepšení kompenzace diabetu, hlavně díky snadnějšímu způsobu podávání inzulínu. Dávka dlouhého analoga Abasaglar zůstala rovněž nezměněna. Závěr Jak pacient, tak lékař jsou s léčbou a dosaženými cíli spokojenější než před změnou terapie. Ukázalo se, že Humalog 200 U/ml díky polovičnímu objemu aplikované tekutiny pacientovi výrazně usnadnil léčbu. Poloviční objem hodnotí jako výhodu z pohledu šetrnější, rychlejší a méně bolestivé aplikace. Samotný přechod z Humalogu 100 U/ml na Humalog 200 U/ml byl pro pacienta jednoduchý a bez komplikací. Změna terapie přinesla lepší compliance pacienta a významný posun v kompenzaci. Nezanedbatelnou roli hraje i lepší spolupráce a motivace pacienta dodržovat léčebné pokyny. Můžeme tedy závěrem konstatovat, že pohodlí při léčbě inzulínem hraje opravdu důležitou roli a zvyšuje adherenci k léčbě. Proto je nanejvýš vhodné pacientům tento komfort poskytovat. Literatura 1. Pelikánová, T., Bartoš, V. et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, Škrha, J., Pelikánová, T., Kvapil, M. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Praha: Česká diabetologická společnost, Kvapil, M. Diabetologie Praha: Triton, MUDr. Ivana Flanderová 2. interní klinika FN Plzeň Edvarda Beneše 1128/ Plzeň flaiv@ .cz 40 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

36 Kombinace dulaglutidu s inzulínem v léčbě diabetu 2. typu Martina Košková Diabetologická a podiatrická ambulance, Klinika Dr. Pírka s.r.o., Mladá Boleslav Souhrn Dulaglutid je dlouhodobý agonista receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide-1, glukagonu podobný peptid 1) určený k léčbě diabetu 2. typu s podáváním jednou týdně subkutánně. Uvedená kazuistika dokumentuje bezpečnost a účinnost dulaglutidu u pacienta s diabetem 2. typu léčeného inzulínem a perorálními antidiabetiky. Summary A combination of dulaglutide with insulin in the treatment of the type 2 diabetes mellitus Dulaglutide is a long acting GLP-1 receptor agonist (glucagon-like peptide-1) designated for a treatment of the type 2 diabetes mellitus, and it is administered subcutaneously once a week. The presented case report documents a safety and efficacy of dulaglutide in a patient with the type 2 diabetes mellitus who was treated with insulin and oral antidiabetic agents. Klíčová slova diabetes 2. typu dlouhodobý agonista receptoru pro GLP-1 dulaglutid Keywords type 2 diabetes mellitus long acting GLP-1 receptor agonist dulaglutide Košková, M. Kombinace dulaglutidu s inzulínem v léčbě diabetu 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 41 44, Úvod Dulaglutid je dalším z řady registrovaných agonistů receptoru pro GLP-1. 1 Základní dávka indikovaná pro léčbu diabetu 2. typu je 0,75 mg pro monoterapii, pro přídatnou léčbu dávka 1,5 mg jednou týdně aplikovaná podkožně. 1 Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byly hodnoceny v osmi randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze III zahrnujících pacientů s diabetem 2. typu. V 28týdenní placebem kontrolované studii byl přípravek Trulicity 1,5 mg srovnáván s placebem jako přídatnou terapií k titrovanému bazálnímu inzulínu glargin (88 % s metforminem a 12 % bez metforminu) pro zjištění účinku na kontrolu glykemie a bezpečnost. Pro optimalizaci dávky inzulínu glargin byly obě skupiny titrovány na cílovou hladinu glukózy v séru menší než 5,6 mmol/l. Průměrná výchozí dávka inzulínu glargin byla 37 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali placebo, a 41 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Počáteční dávky inzulínu glargin u pacientů s HbA 1c menším než 8 % byly sníženy o 20 %. Na konci 28týdenní doby léčení byla dávka 65 jednotek/den u 15 pacientů, kteří dostávali placebo, a 51 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Na konci 28 týdnů vedla léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg k statisticky významnému snížení HbA 1c v porovnání s placebem a k významně vyššímu procentu pacientů, kteří dosáhli cílového HbA 1c <7 % a 6,5 %. Četnost výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykemie u Trulicity 1,5 mg a u inzulínu glargin byly 3,38 epizod na pacienta za rok v porovnání s placebem a inzulínem glargin 4,38 epizod na pacienta za rok. Pro Trulicity 1,5 mg v kombinaci s inzulínem glargin byla jedním pacientem hlášena závažná hypoglykemie a pro placebo nebyla hlášená žádná. 2 Kazuistika Kazuistika popisuje případ 54letého muže s obezitou (BMI 41,9 kg/m 2 ) a metabolickým syndromem. V roce 2005 byla v rámci prevence zjištěna hypertenze. V roce 2008 byl u pacienta diagnostikován diabetes mellitus 2. typu a dyslipidemie. Zpočátku byl pacient léčen praktickým lékařem metforminem v dávce mg denně a postupně byl přidán glimepirid ve stoupající dávce až na 3 mg denně. V dalších letech byl předán do diabetologické ambulance v místě trvalého bydliště, kde byla terapie posílena o sitagliptin 100 mg denně. Kompenzace diabetu byla dlouhodobě neuspokojivá, glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) se pohyboval v rozmezí mmol/mol. Vzhledem ke svému povolání řidiče kamionu nedokázal redukovat hmotnost, změnit zásady stravování při diabetu a zvýšit fyzickou aktivitu. V březnu 2018 pro výraznou hyperglykemii 16,8 mmol/l ráno nalačno byla zahájena léčba inzulínem: inzulín lispro jednotek a inzulín glargin 300 U/ml v dávce 14 jednotek na noc. Z perorálních antidiabetik byl vysazen glimepirid a ponechán sitagliptin s metforminem ve fixní kombinaci. Hladina C-peptidu podle dokumentace byla 837 pmol/l. Dávky inzulínu byly dle hodnot selfmonitoringu postupně navyšovány: inzulín lispro jednotek před hlavními jídly, inzulín glar- KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

37 KOMBINACE DULAGLUTIDU S INZULÍNEM V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU gin 300 U/ml jednotek na noc. Glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) se zlepšoval, z 89 mmol/mol hodnota klesla na 68 mmol/mol. Problémem byla stále stoupající hmotnost, kdy pacient dosáhl své maximální hmotnosti 150 kg a BMI 44 kg/m 2. V únoru 2019 se pacient registroval nově v naší diabetologické ambulanci, vzhledem k problémům se zaměstnavatelem (intenzifikovaný inzulínový režim u řidiče profesionála) byl motivován ke změně životního stylu, aby inzulín mohl aplikovat méně často nebo úplně vysadit. Při vstupním vyšetření byl proveden screening komplikací diabetu, které nebyly zjištěny. Pacient několikrát navštívil edukační centrum, zlepšil stravovací návyky a volný čas trávil aktivněji. Již v prvním měsíci postupně redukoval dávky inzulínu a snížil hmotnost o 6 kg. Zároveň změna léčby kladla nároky na pečlivý selfmonitoring glykemie glukometrem, protože jsme doporučili snižovat postupně inzulínové dávky. Zavedená medikace sitagliptinem a metforminem se neměnila. V květnu 2019 přišel pacient na kontrolu, hmotnost byla 138 kg (-12 kg ve srovnání se svou maximální hmotností), glykemie nalačno 10,1 mmol/l, glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) 66 mmol/mol. Inzulín glargin 300 U/ml snížil na 34 jednotek na noc, inzulín lispro redukoval významně na 4 7 jednotek před hlavními jídly s úpravou podle fyzické aktivity a dávky sacharidů, pokračoval v léčbě sitagliptinem 100 mg s metforminem mg denně ve fixní kombinaci. Celkově se cítil velmi dobře a měl radost ze svých úspěchů. Před plánovanou kontrolou byla provedena ve dnech května 2019 týdenní diagnostická kontinuální monitorace Medtronic ipro2, zjištěna průměrná glykemie 11,2 mmol/l, standardní odchylka ±2 mmol/l, čas v cílovém rozmezí (3,9 10 mmol/l) byl 34 %, nad cílovým rozmezím 66 %, čas v glykemii pod 3,9 mmol/l 0 % (viz obr. 1). Se záznamem kontinuální monitorace korelovala i data self - monitoringu za předchozí časové období, zjištěna programem OneTouch Reveal (viz obr. 2). Na základě rozboru kontinuální monitorace a preferencí pacienta jsem doporučila vysadit sitagliptin a inzulín lispro. Medikace metforminem mg/den a inzulínem glargin 300 U/ml v dávce 30 jednotek ve 21 hodin byla ponechána. Nově pacient zahájil aplikaci dulaglutidu v dávce 1,5 mg jednou týdně. Kontrola po dvou měsících léčby dulaglutidem proběhla v červenci Medikace dulaglutidem byla pacientem tolerována bez nežádoucích účinků. Byla provedena analýza dat z glukometru a došlo k poklesu průměrné glykemie z 10,8 na 7,7 mmol/l (viz obr. 5). Kontrola po třech měsících léčby dulaglutidem proběhla v srpnu Laboratorně byl zjištěn glykovaný hemoglobin Obr. 1: Záznam kontinuální monitorace (Medtronic ipro2) v květnu 2019 před zahájením léčby dulaglutidem 42 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

38 KOMBINACE DULAGLUTIDU S INZULÍNEM V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU Obr. 2: Data selfmonitoringu glykemie květen 2019 (program OneTouch Reveal) (HbA 1c ) 50 mmol/mol, glykemie ráno nalačno 5,3 mmol/l, hmotnost 131 kg (-7 kg za poslední 3 měsíce). Medikace před návštěvou: metformin mg/den, dulaglutid 1,5 mg týdně a inzulín glargin 300 U/ml 30 jednotek ve 21 hodin. Před plánovanou kontrolou byla ve dnech srpna 2019 provedena kontrolní kontinuální monitorace Guardian Connect (viz obr. 3). Zjištěna průměrná glykemie 6,6 mmol/l, standardní odchylka ±1,8 mmol/l, čas v cílovém rozmezí (3,9 10 mmol/l) byl 91 %, nad cílovým rozmezím 6 %, čas pod 3,9 mmol/l 3 %. Současně byla provedena analýza dat selfmonitoringu glukometrem programem OneTouch Reveal a vyhodnocení statistiky glykemií za poslední tři měsíce (viz. obr. 4). Obr. 3: Záznam kontinuální monitorace Guardian Connect v srpnu 2019 po třech měsících po zahájení léčby dulaglutidem KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

39 KOMBINACE DULAGLUTIDU S INZULÍNEM V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU Obr. 4: Data selfmonitoringu glykemie srpen 2019 (program OneTouch Reveal) Obr. 5: Statistika dat selfmonitoringu za tři měsíce léčby dulaglutidem (program OneTouch Reveal) Vzhledem k nižším glykemiím v noci bylo doporučeno mírné snížení dávky inzulínu glargin 300 U/ml na 28 jednotek event. s dalším dotitrováním dávky inzulínu podle ranní glykemie. Pacient pokračuje v medikaci metforminem a dulaglutidem beze změny. Diskuse Během tříměsíční léčby dulaglutidem v kombinaci s metforminem a inzulínem glargin došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 16 mmol/mol, zvýšení času v cílovém rozmezí o 57 %, snížení glykemické variability a redukci hmotnosti o 7 kg. Léčba agonistou receptoru pro GLP-1 se ukázala jako účinná i přes dobu trvání diabetu (11 let) a dlouhé období neuspokojivé kompenzace s nutností zahájit léčbu intenzifikovaným inzulínovým režimem. Závěr Uvedená kazuistika prezentuje výhody intenzifikace antidiabetické léčby dlouhodobým agonistou receptoru pro GLP-1 dulaglutidem s podáváním jednou týdně subkutánně v kombinaci s bazálním inzulínem jednou denně a metforminem. V centru našeho zájmu je především kvalita života pacienta. Léčba dulaglutidem umožnila v prezentované kazuistice snížit počet injekcí z 28 na 8 injekcí týdně. Pacient se cítí dobře a chtěl by nadále pokračovat v zavedené medikaci. Literatura 1. Kvapil, M. Dulaglutid. Remedia 26, 5: , Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru. Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: MUDr. Martina Košková Diabetologická a podiatrická ambulance Klinika Dr. Pírka s.r.o. Na Celně Mladá Boleslav martina.koskova@centrum.cz 44 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

40 Tresiba (inzulín degludek) příběh první Kateřina Štechová Interní klinika, 2. LF UK a FN v Motole, Praha Souhrn Článek popisuje případ 40letého obézního pacienta od batolecího věku léčeného pro diabetes mellitus (DM) 1. typu. Pacient se rozhodl radikálně změnit svůj životní styl, tj. zhubnout a zlepšit fyzickou kondici. Pružnou úpravu inzulinoterapie ale nezvládal. Sacharidová restrikce a vyšší energetický výdej vedly tudíž pouze k hypoglykemiím a ke zvýšení glykemické variability i hmotnosti. Rozhodl se navíc po letech ukončit léčbu inzulínovou pumpou a přejít na režim vícečetných injekcí. Nakonec se mi ve spolupráci s pacientovou přítelkyní podařilo nastavit inzulínový režim s využitím inzulínu degludek jako bazálního inzulínu, kdy pacient začal hubnout, začala se zlepšovat i jeho fyzická kondice a zlepšila se i kompenzace diabetu. Summary Tresiba (insulin degludec) story no. I The article describes a case of a 40-year-old obese patient treated since toddler age for type 1 diabetes mellitus. The patient had decided to radically change his lifestyle, i.e. to reduce his body weight and improve his physical condition but he was not able to manage the adjustment of insulin therapy properly. Thus, carbohydrate restriction and higher energy expenditure only led to hypoglycaemia and increased glycaemic variability and body weight. In addition, he decided after years of insulin pump treatment to stop it and use a multiple injection regimen instead. Finally, in cooperation with the patient's girlfriend, I managed to set up a proper insulin regime using insulin degludec as basal insulin and the patient began to lose body weight, to improve his physical condition and even diabetes compensation is better now. Klíčová slova diabetes mellitus 1. typu redukce hmotnosti hypoglykemie inzulín degludek pohybová aktivita Keywords type 1 diabetes mellitus body weight reduction hypoglycaemia insulin degludec physical activity Štechová, K. Tresiba (inzulín degludek) příběh první. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 45 48, Úvod Vývoj nové generace bazálních inzulínů byl zaměřen na to, aby při jejich aplikaci jednou denně byl zajištěn dostatečně účinný, při tom ale stabilní a dlouho trvající efekt tohoto inzulínu, a to s co nejmenším rizikem vzniku hypoglykemie. Možnost posunout dobu aplikace a menší aplikovaný objem jsou další významné bonusové vlastnosti, kterých bylo dosaženo při vývoji moderních bazálních inzulínových analog. Nejnovějším zástupcem těchto inzulínů na našem trhu je inzulín degludek. Degludek je u nás k dispozici ve formě cartridge o koncentraci 100 U/ml a ve formě předplněného pera, a to v koncentraci 200 U/ml. Tyto dvě verze jsou bioekvivalentní. Registrovaná je i verze předplněného pera s koncentrací 100 U/ml, to ale není do ČR dodáváno. 13 Koncentrovanější verze je logicky výhodnější pro pacienty, kteří potřebují velké dávky inzulínu. Zde je u předplněného pera maximální možná jednorázová dávka až 160 jednotek a dávkovací krok jsou 2 jednotky. Poznámka pro úplnost u předplněného pera s koncentrací 100 U/ml (které není v ČR k dispozici) je dávkovací přírůstek 1 jednotka a najednou je možné aplikovat maximálně 80 jednotek. Inzulín degludek je možné využít i u dětí (jeho použití je schváleno od jednoho roku věku). Musím též uvést, že pro pacienty s diabetem 2. typu je u nás k dispozici též ve fixní kombinaci s liraglutidem. Velmi stabilní, přitom ale dlouhotrvající účinek degludeku je zajištěn tím, že jeho molekuly vytváří v podkoží dlouhé řetězce pospojovaných inzulínových hexamerů. K vytvoření takového unikátního inzulínového depa dochází díky difuzi fenolu, který navodí polymerizaci inzulínových dihexamerů přítomných v aplikovaném roztoku. K uvolňování inzulínu (disociaci) dochází přitom ale pouze na koncích těchto řetězců. Ve výsledku je pak plocha, z které se inzulín uvolňuje, menší než povrch celého inzulínového depa. Díky tomu poměr difuzní plochy ku celkovému počtu inzulínových molekul neovlivňuje tak farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti tohoto preparátu. Stabilní a prediktabilní disociaci bioaktivních monomerů inzulínu z koncových částí řetězců zajišťuje uvolňování přidaného zinku. Připojená acylová skupina navíc za- KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

41 TRESIBA (INZULÍN DEGLUDEK) PŘÍBĚH PRVNÍ jišťuje v cévním a intersticiálním prostoru reverzibilní vazbu degludeku na albumin, čímž je jeho doba působení ještě více prodloužena. Ustálený stav nastává po 2 3 dnech aplikace tohoto přípravku. Následující kazuistika je první z miniseriálu kazuistik popisujících zkušenosti po zavedení tohoto bazálního analoga nové generace do pacientova inzulínového schématu. Kazuistika Honzovi (jméno jsem změnila) bylo letos 40 let a pro DM 1. typu je léčen od roku 1981, tedy od svých dvou let. Honza měl rozhodně štěstí v neštěstí, diabetes totiž poznamenal jeho fyzický vývoj jen částečně. Ani dnes není léčba diabetu 1. typu u malého dítěte přes veškerý technický a farmaceutický pokrok jednoduchá a v té době (tj. před studií DCCT) bylo de facto nemožné docílit toho, aby se důsledky diabetu na dítěti nepodepsaly. Honza byl do roku 1986 léčen konvenčním inzulínovým režimem bez možnosti jakéhokoliv glykemického self - monitoringu. S nástupem do školy byl u něj zahájen intenzifikovaný inzulínový režim s použitím již humánních inzulínů. Od roku 1994 byl až do letošního roku nepřetržitě léčen pomocí inzulínové pumpy. Z chronických diabetických mikrovaskulárních komplikací má vyjádřenou neproliferativní retinopatii. Makrovaskulární komplikace nejsou u něj přítomny, lipidogram má v normě. Krevní tlak je korigován ACE inhibitorem. Od cca 25 let věku užívá substituční terapii hormony štítné žlázy pro autoimunitně podmíněnou hypotyreózu a kontrolní laboratorní výsledky parametrů funkce štítné žlázy jsou dlouhodobě v pořádku. Z dnešního pohledu nevhodná léčba diabetu v dětství jistě zapříčinila menší dosaženou finální výšku (ztráta 11 cm oproti predikované výšce) i změny v distribuci podkožního tuku. Honzovo vzezření je ve shodě s typickými rysy pacientů s Mauriacovým syndromem. Naštěstí jeho játra jsou adekvátní velikosti a bez známek steatózy. Hormonální hladiny (hormony adenohypofýzy, kortizol, pohlavní hormony) i SHBG (Sexual Hormone Binding Globulin) jsou v normě. Honza vystudoval vysokou školu a pracuje jako historik. Na částečný úvazek také učí na střední škole český jazyk a dějepis. Nikdy se nevěnoval sportu, nejraději byl vždy ve volném čase doma a četl knížky. Jeho tělesná zdatnost byla jistě dlouhodobě nízká. Navrhovala jsem mu opakovaně vyšetření na našem oddělení tělovýchovného lékařství a vypracování individuálního cvičebního plánu. Tuto nabídku vždy odmítl s odůvodněním, že se nechce ztrapnit, a navíc se bojí hypoglykemie. Honzu sleduji ve své ambulanci od roku Glykovaný hemoglobin HbA 1c v letech nikdy nepřesáhl hodnotu 60 mmol/mol. Zatímco hodnota HbA 1c byla během těchto let stabilní, Honzova hmotnost narůstala. Na sklonku roku 2018 již dosáhl BMI 39 kg/m 2, WHR 1,2 (Waist-Hip Ratio, tj. poměr pas-boky) a dávka inzulínu stoupla z 0,6 jednotek/kg (2014) na 1,1 jednotek/kg (prosinec 2018). Nízký energetický výdej byl u něj evidentně doprovázen neadekvátně vysokým energetickým příjmem. Zde musím pro dokreslení citovat, co mi Honza odpověděl na můj dotaz, co mu přináší v životě radost. Když z práce přijdu domů, uvařím si kávu, vezmu si nějaké dobré čtení a dort. To je má jediná každodenní radost. Dlužno podotknout, že mi Honza svěřil, že jeho oblíbená cukrárna se nachází přímo v domě, kde bydlí, a tudíž ani pro sladkosti nemusí daleko chodit a že tato cukrárna má otevřeno i o víkendech. Situace by patrně zůstala beznadějná, kdyby na střední škole, kde Honza učí, neonemocněla jedna jeho kolegyně. Honza ji zastoupil v roli pedagogického dozoru na školním výletě. Tam poznal studentku maturitního ročníku Kláru. Tu pak náhodou znovu potkal koncem minulého roku na filozofické fakultě, kterou Klára začala studovat a kde měl Honza nějaké jednání. To byl začátek jejich vztahu. Klára je Honzův opak, je to štíhlá dívka, která ráda sportuje. Honza se snažil Kláře vyhovět a odjel s ní na zimní prodloužený výlet do Alp. Víkend byl nakonec nikoliv prodloužený, ale zkrácený, protože hned první den dopoledne měl Honza hypoglykemii 1,6 mmol/l a ještě si při pádu na lyžích narazil koleno a kyčel (pozn.: pád byl bez souvislosti s hypoglykemií, Honza na lyžích totiž nestál od střední školy). Následující týden se Honza dostavil za mnou do ambulance se slovy, že rozhodně musí se sebou něco udělat, protože nechce Kláru ztratit. Vždy se mi těžko Honzovi radilo. Měl své naučené postupy, které nebyl ochoten změnit. Například velký glykemický profil si dělal vždy pouze o víkendu. Na zapisování glykemií měl vypracovaný svůj speciální formulář, kde si červeně podbarvoval hyperglykemie a zeleně hypoglykemie. Číslo vždy pečlivě podbarvil, ale málokdy přijal nějaké opatření. Teď ale pojal Honza změnu radikálně. Udělal si rešerši na téma nízkosacharidová dieta, rozepsal si jídelníček na 80 g sacharidů na den, naplánoval si každodenní cvičení a objednal si glukózové senzory, které do té doby odmítal. I když trochu snižoval dávky inzulínu, hypoglykemie byly velmi časté. Když viděl pak následný vzestup glykemie, nevydržel a začal se zbrkle připichovat. Za měsíc tohoto snažení docílil pouze toho, že se výrazně zvýšila jeho glykemická variabilita, přibral tři kilogramy, glykovaný hemoglobin se oproti předchozímu náběru před třemi měsíci významně nezměnil, ale zato ztratil i poslední zbytky sebevědomí. Při kontrole mi sdělil, že již nechce v žádném případě používat inzulínovou pumpu. Konkrétně ze dvou důvodů. Dopichy jsou takto pro něj příliš jednoduché, tudíž jim neodolá, a také může pumpa za jeho problémy při sexu. Návštěvu psychologa, kterou jsem mu doporučila, odmítl. Převedla jsem ho tedy ambulantně na režim vícečetných inzulínových injekcí v kombinaci inzulín lispro jako prandiální inzulín (ten užíval i v inzulínové pumpě) a inzulín degludek jako bazální inzulín. Doma ale Mauriac Pierre ( ) francouzský lékař. Bratr Francoise Mauriaca, francouzského spisovatele a nositele Nobelovy ceny. Působil jako děkan lékařské fakulty v Bordeaux ( ), předseda Akademie věd. Po válce byl vyšetřován pro podporu Pétainova režimu. S jeho jménem je spojen Pierre Mauriac syndrom, popsaný v roce 1930 (vzácná komplikace DM 1: růstová retardace, opožděná puberta, hypercholesterolemie, hepatomegalie). Někdy je tento syndrom nazýván také jako Mauriacův syndrom, nezaměňovat za M. syndrom reprezentující erythema nodosum syphiliticum, jenž nese jméno po Charlesu Mauriacovi. (zdroj informací: archiv redakce) 46 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

42 TRESIBA (INZULÍN DEGLUDEK) PŘÍBĚH PRVNÍ nebyl schopen zrealizovat titraci degludeku s tím, že má glykemie příšerně vysoké a musí se stále připichovat. Bez inzulínové pumpy vydržel pouze 24 hodin. Měl při tom zavedený RT-CGM (Real Time Continuous Glucose Monitoring), který ho zcela psychicky destabilizoval (obr. 1). Obr. 1: Den po první aplikaci inzulínu degludek ve 20 hodin, bez inzulínové pumpy vydržel pouze 24 hodin, navíc je vidět, jak data ze senzoru stále ověřoval a přijímač znovu a znovu zbrkle kalibroval (kalibrace značeny C). glukóza (mmol/l) Naštěstí jsem získala spojence. Jeho přítelkyni Kláru, která s ním přišla na kontrolu v následujícím týdnu. Klára je velmi racionální a také dominantní osobnost s výrazně pečujícími rysy. Klára se ujala úpravy dávek inzulínu dle mého doporučení. Prosadila, že během fáze titrace bude Honza provádět velké glykemické profily, ale nebude dočasně používat RT- CGM. Upravila mu jídelníček (na 120 g sacharidů s výrazným omezením rychlých sacharidů) i pohybovou aktivitu. Jako dárek k narozeninám mu pořídila psa, s kterým Honza chodí na procházky, a také mu koupila krokoměr. Výsledky za tři měsíce tohoto snažení jsou následující: Honza zhubl 6 kg, aktuální hodnota HbA 1c je 53 mmol/mol a současná dávka inzulínu je 0,8 jednotek/kg. RT-CGM používá nyní de facto nepřetržitě (dopichy ale konzultuje s Klárou). Poslední AGP (Ambulatory Glucose Profile) dokumentuje obr. 2, poslední směrodatná odchylka z dat z RT-CGM je 2,3 mmol/l, průměrná hodnota koncentrace glukózy 7,8 mmol/l a čas v cílovém rozmezí (nastaveno 3,9 10 mmol/l) je 81,4 %. Doufám, že jejich vztah bude pokračovat. Pozitivní je, že Kláru prý schválila i Honzova maminka, která měla vždy u Honzy rozhodující slovo. Jeho maminku osobně neznám, ale z Honzova vyprávění soudím, že bude podobně jako Klára rázná a velmi projektivní. Obr. 2: Sumarizace aktuálních dat z RT-CGM ve formě tzv. Ambulatory Glucose Profile Diskuse V Honzově případě samozřejmě dominuje problém psychologický. Snažila jsem se ale vyjít z reality a pacientovi maximálně prospět. Redukce hmotnosti u pacienta na jakékoliv formě intenzifikovaného inzulínového režimu je problematická a je nutné flexibilně přizpůsobovat dávku inzulínu energetickému příjmu a výdeji. Zvyšování energetického výdeje musí být u jedince s nízkou tělesnou zdatností pomalé, protože pokles glykemie po stejné zátěži je výraznější u netrénovaného jedince ve srovnání s pacientem s dobrou fyzickou zdatností. Zavedení nízkosacharidové diety u obézního pacienta s dia - betem 1. typu je jistě vhodné opatření, ale i zde platí, že je nutná adekvátní úprava dávek inzulínu. Jinak budou výsledkem pouze hypoglykemie, které bude nutné řešit příjmem rychlých cukrů. Což se přesně stalo. Jistě nejflexibilnější možnosti úpravy dávek inzulínu nabízí léčba inzulínovou pumpou, ale pacientovo přání bylo jasné. Jako prandiální inzulín jsem ponechala inzulín lispro, který užíval i v inzulínové pumpě. Jako bazální inzulín jsem zvolila inzulín degludek. Druhý pokus o titraci provedený Honzovou přítelkyní byl zcela bez problémů. Současná dávka bazálního inzulínu umožňuje například Honzovi posunout čas jídla a glykemie je stabilní i v době delšího lačnění. Nicméně je opravdu nutné takříkajíc dát degludeku čas, aby došlo k vytvoření rovnovážného stavu, a nepřijímat unáhlená rozhodnutí. V současné době máme k dispozici dvě bazální analoga druhé generace, glargin 300 U/ml a degludek. V roce 2017 publikoval tým doktora Heise výsledky studie zaměřené na srovnání variability účinku těchto inzulínů v rámci jednoho dne, ale i na srovnání jejich efektu při porovnání různých dnů (tj. srovnání mezidenní variability). Studie byla koncipována jako dvojitě zaslepená, typu cross-over s délkou každé testovací periody 12 dnů, kdy během těchto 12 dnů byl vždy 6., 9. a 12. den proveden 24hodinový euglykemický glukózový clamp. Celkem 57 pacientů s diagnózou diabetu 1. typu podstoupilo obě testovací periody a hodnoceno bylo tedy 342 clampů. Testovací periody byly odděleny časovým intervalem v délce 7 21 dnů. Oba testované preparáty byly podávány ve 20 hodin, se striktním dodržením 24hodinového aplikačního intervalu. Dávka bazálního inzulínu na kilogram byla v obou případech 0,4 jednotek. Výsledky vyzněly jednoznačně ve prospěch inzulínu degludek. Více publikovaných zkušeností s inzulínem degludek nalezneme pro pacienty s diabetem 2. typu. Když se ale podíváme například na robustnější srovnávací data degludeku a glarginu 300 U/ml u pacientů s DM 2. typu, narazíme na poněkud rozporuplné údaje. Některé práce zaměřené na DM 1. typu, které obsahují rovněž informace o použití degludeku u těchto pacientů, zase nelze dle mého názoru vůbec použít, protože srovnávají nesrovnatelné. Mám tím například na mysli metaanalýzu provedenou britskými autory a publikovanou v roce 2018, kdy do porovnání bazálních inzulínů byl zařazen NPH inzulín, inzulín detemir, glargin 100 U/ml a degludek. Autoři uzavírají, že nejlepším bazálním režimem z hlediska redukce HbA 1c je aplikace detemiru 2 denně a že nelze udělat jasné závěry z hlediska rizika vzniku těžké hypoglykemie. Taková publikace je dle mého KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

43 TRESIBA (INZULÍN DEGLUDEK) PŘÍBĚH PRVNÍ závěru velmi zavádějící. Naopak se mi velmi líbila v letošním roce publikovaná práce zaměřená na užití degludeku u pediatrické populace, kdy autorský tým z Dubaje a Hannoveru ilustroval svoje zkušenosti vytvořením fiktivních, ale velmi názorných a edukativních kazuistik. Závěr Osobně se domnívám, že bazální inzulín, který by byl ideální pro každého, neexistuje a existovat nebude. Každý člověk je unikátní i z hlediska své farmakologické odpovědi. Jedině bazální inzulíny nové generace nabízejí stabilní profily svého účinku a při tom svobodnější aplikační režim a pro Honzu se ukázal být inzulín degludek optimální volbou. Literatura 1. Buscemi, S., Randazzo, C., Buscemi. C. Insulin degludec and insulin glargine 300 U/mL: Which of these two insulins causes less hypoglycemia? J Diabetes Investig, Dawoud, D., O'Mahony, R., Wonderling, D. et al. Basal insulin regimens for adults with type 1 diabetes mellitus: A systematic review and network meta-analysis. Value Health 21, 2: , Franzese, A., Iorio, R., Buono, P. et al. Mauriac syndrome still exists. Diabetes Res Clin Pract 54, 3: , Guelho, D., Paiva, I., Batista, C. et al. A1c, glucose variability and hypoglycemia risk in patients with type 1 diabetes. Minerva Endocrinol 39, 2: , Haahr, H., Heise, T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 53, 9: , Heise, T., Mathieu, C. Impact of the mode of protraction of basal insulin therapies on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and resulting clinical outcomes. Diabetes Obes Metab 19, 1: 3 12, Heise, T., Nørskov, M., Nosek, L. et al. Insulin degludec: Lower day-to-day and within-day variability in pharmacodynamic response compared with insulin glargine 300 U/mL in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 19, 7: , Heise, T., Kaplan, K., Haahr, H. L. Day-to-day and within-day variability in glucose-lowering effect between insulin degludec and insulin glargine (100 U/mL and 300 U/mL): A comparison across studies. J Diabetes Sci Technol 12, 2: , Hood, R. C. Why do some concentrated insulins maintain their pharmacokinetics/pharmacodynamics profile? Diabetes Technol Ther 9, 4: , Schloot N. C., Hood, R. C., Corrigan, S. M. et al. Concentrated insulins in current clinical practice. Diabetes Res Clin Pract 148: , Thalange, N., Biester, T., Danne, T. Clinical use of degludec in children and adolescents with T1D: A narrative review with fictionalized case reports. Diabetes Ther 10, 4: , Yardley, J. E., Brockman, N. K., Bracken, R. M. Could age, sex and physical fitness affect blood glucose responses to exercise in type 1 diabetes? Front Endocrinol (Lausanne), Novo Nordisk. Přehled přípravků. (online: [cit ] prof. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D. Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole V Úvalu Praha 5 Motol katerina.stechova@fnmotol.cz 48 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

44 aktualita z klinických studií CompoSIT-R Efektivita a bezpečnost sitagliptinu při časné intenzifikaci léčby diabetes mellitus 2. typu u pacientů s mírnou renální insuficiencí Chronické onemocnění ledvin je běžnou komplikací diabetu 2. typu. Prevalence středně závažného a závažného onemocnění ledvin (CKD fáze 3 5, egfr pod 60 ml/min/1,73 m 2 ) u diabetiků 2. typu je odhadována na 22 %, v případě mírného postižení (CKD fáze 2, egfr ml/min/1,73 m 2 ) pak dokonce na 38 %. Ve vyšších věkových skupinách prevalence roste. Zatímco u diabetiků 2. typu se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí je výběr antidiabetika v rozhodování ošetřujících lékařů často ovlivněn touto komorbiditou, mírná renální insuficience často není obecně pokládána za významný faktor při rozhodování o volbě antidiabetika. Tato fakta byla jedním z východisek studie CompoSIT-R. Mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie CompoSIT-R srovnávala u diabetiků 2. typu s mírnou renální insuficiencí efektivitu a bezpečnost sitagliptinu, resp. dapagliflozinu v případě potřeby rozšíření stávající terapie metforminem (nebo metforminem a sulfonylureou). Studie zahrnula diabetiky 2. typu s mírnou renální insuficiencí (egfr ml/min/1,73 m 2 ). Rekrutováni byli pacienti s HbA 1c v rozmezí mmol/mol (7 9,5 %) a glykemií nalačno 6,1 14,4 mmol/l, doposud léčení pouze metforminem (v minimální dávce mg/den) nebo metforminem a sulfonylureou. Zařazeni nebyli pacienti s onemocněním jater, signifikantní kardiovaskulární chorobou, malignitami a hematologickými poruchami a nemocní, které ošetřující lékaři vyhodnotili jako rizikové pro vznik objemové deplece, hypotenze nebo elektrolytové dysbalance. Studie trvala 24 týdnů a proběhla v letech 2015 až Po úvodní vstupní periodě byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k rozšíření stávající léčby buď 100 mg sitagliptinu, nebo 10 mg dapagliflozinu (počáteční dávka dapagliflozinu byla 5 mg, ve 4. týdnu studie byla navýšena na 10 mg navýšení tolerovalo 94,8 % pacientů). Primárním cílem studie byla změna HbA 1c ve 24. týdnu studie. Předpokladem byla non-inferiorita sitagliptinu vůči dapagliflozinu. Sekundárními sledovanými cíli byla postprandiální glykemie a její exkurze, glykemie nalačno, postprandiální hladina inzulínu a glukagonu, poměr pacientů, kteří dosáhnou predefinované cílové hladiny HbA 1c do 53 mmol/mol (7 %), potřeba dodatečné lékařské intervence (návštěvy a telefonáty). Z hlediska bezpečnosti a tolerance léčby byly sledována incidence nežádoucích účinků, zvláště hypoglykemie, predefinované změny laboratorních parametrů a tělesná hmotnost. Do studie bylo zařazeno celkem 614 diabetiků 2. typu. Demografické, antropometrické a laboratorní parametry pacientů byly v obou testovaných skupinách srovnatelné. Průměrný věk pacientů ve studii byl 67,1 let, 42 % byly ženy, průměrný BMI 31,6 kg/m 2, HbA 1c 61,1 mmol/mol (7,7 %) a průměrná doba trvání diabetu 10,6 let. Po 24 týdnech léčby došlo ke snížení HbA 1c ve skupině léčené sitagliptinem o 5,58 mmol/mol (-6,52-4,65) a ve skupině léčené dapagliflozinem o 3,92 mmol/mol (-4,88-2,95). Rozdíl mezi skupinami činil -1,67 mmol/mol (p=0,006). Tím byla potvrzena původní hypotéza non-inferiority. Maximálního snížení HbA 1c bylo v obou skupinách dosaženo již v prvním testovacím bodě (10. týden studie) a udrželo se do konce studie. Procento pacientů, kteří ve 24. týdnu studie dosáhli cílové kompenzace HbA 1c pod 53 mmol/mol bylo o 15,5 % vyšší ve skupině léčené sitagliptinem. V první skupině (sitagliptin) šlo o 42,6 % pacientů, v druhé (dapagliflozin) pak o 27 % nemocných. Obr. 1: Změna HbA 1c (%) v průběhu studie změna HbA 1c (%) 0,1 0,0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0, sitagliptin dapagliflozin týdny Obr. 2: Procento pacientů, kteří dosáhli cílové hladiny HbA 1c 53 mmol/mol procento pacientů, kteří dosáhli cílového HbA 1c ,6 % 27 % sitagliptin dapagliflozin KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

45 Rozdíly v parametrech pre- i postprandiální glykemie, změnách hladin inzulínu a glukagonu nebyly významné. Potřeba mimořádných návštěv pacientů (mimo protokol studie) byla srovnatelná v obou skupinách, v případě pacientů léčených dapagliflozinem byla zaznamenána vyšší potřeba telefonických konzultací s lékařem. Oba sledované léky byly dobře tolerovány. Podle očekávání byla v případě dapaglifozinu vyšší incidence genitálních infekcí (0,6 % vs. 4,3 % u mužů a 0 % vs. 5 % u žen) a periferního edému (0 % vs. 1,3 %), v případě sitagliptinu pak vyšší incidence bolesti břicha (0 % vs. 1,6) a zvracení (0 % vs. 1,3 %). Incidence hypoglykemie se nelišila mezi sledovanými skupinami, vyšší incidence byla zaznamenána u pacientů, kteří (bez ohledu na způsob intenzifikace léčby) užívali deriváty sulfonylurey. V případě dapagliflozinu bylo zaznamenáno snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti, sitagliptin byl v těchto parametrech neutrální. 1 Studie CompoSIT-R prokázala u diabetiků 2. typu, kteří na léčbě metforminem nebo metforminem a sulfonylureou vyžadují pro sníženou kompenzaci glykemie (zde v průměru HbA 1c 61,1 mmol/mol, kteří dosud nebyli léčeni jinými antidiabetiky) intenzifikaci léčby dalším antidiabetikem, a současně mají mírnou renální insuficienci (egfr ml/min/1,73 m 2 ), že sitagliptin je schopen efektivněji snížit HbA 1c a většímu počtu pacientů pomoci dosáhnout cílové hladiny HbA 1c. 1 I tato studie tak jistě může být argumentem pro to, využít sitagliptin pro intenzifikaci léčby diabetu u pacientů s mírnou renální nedostatečností již v časném stadiu diabetu, kdy jednoznačně prokazuje svou efektivitu a bezpečnost. Literatura 1. Scott, R., Morgan, J., Zimmer, Z. et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R Study. Diabetes Obes Metab 20, 12: , Rušavý, Z. Tři příběhy tři terapeutické postupy při progresi diabetu. Přednáška na Aktuality v diabetologii, , Poděbrady. 3. Škrha, J., Pelikánová, T., Kvapil, M. za ČDS. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Revize ze dne (online: [cit ] upoutávka VIII. ostravské angiodny Clarion Congress hotel Ostrava Informace: 50 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

46 aktualita z klinických studií Exenatid podávaný jednou týdně (Byetta) v klinické studii EXSCEL Studie kardiovaskulární bezpečnosti Kardiovaskulární bezpečnost a kardiovaskulární přínos nových i stávajících antidiabetik je jedním z nejdiskutovanějších témat v současné diabetologii. Požadavky na moderní antidiabetickou léčbu zahrnují jako nepodkročitelnou podmínku kardiovaskulární bezpečnost. Cenné informace o kardiovaskulární bezpečnosti i terapeutickém přínosu antidiabetik pro kardiovaskulární nebo renální systém nám přinesla řada velkých klinických studií poslední doby. Mezi ně patří i dvojitě zaslepená, pragmatická, placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie EXSCEL, která sledovala vliv exenatidu podávaného jednou týdně na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u diabetiků s kardiovaskulárním onemocněním i bez něj. Studie jednoznačně prokázala, že exenatid podávaný jednou týdně představuje bezpečnou a efektivní volbu pro pacienty s diabetes mellitus 2. typu, a to pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním i bez něj, bez ohledu na úroveň stávajícího kardio - vaskulárního rizika. Studie EXSCEL zahrnula pacientů v 687 centrech 35 zemí. Vstupní kritéria zahrnula diabetiky 2. typu v kardiovaskulárním riziku (cca 70 % mělo v minulosti nějakou kardiovaskulární příhodu), s HbA 1c mmol/mol (6,5 10 %). Vylučujícími kritérii byly krom diabetu 1. typu také více než dvě epizody závažné hypoglykemie za poslední rok, egfr pod 30 ml/min/1,73 m 2, gastroparéza, pankreatitida nebo syndrom MEN2 v anamnéze nebo hladina kalcitoninu nad 40 ng/l. Pacienti nesměli být v minulosti léčeni žádným GLP-1 agonistou. 1,2 Pacienti byli sledováni v 3,2 roku (2,2 4,4). Demografická struktura pacientů v obou sledovaných skupinách byla srovnatelná. Pacienti měli na počátku studie HbA 1c v průměru 63,9 mmol/mol (56,3 73,8) a průměrnou délku trvání diabetu 12 let (7 18). 16,2 % (2 389 pacientů) mělo v anamnéze srdeční selhání. Primární kompozitní cíl byl složen z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Studie byla konstruována pro non-inferioritu (bezpečnost) a superioritu (účinnost) vůči placebu. Sekundární cíle zahrnovaly samostatně úmrtí z jakýchkoliv příčin, jednotlivé složky primárního cíle úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci pro akutní koronární syndrom nebo srdeční selhání. Primárního složeného cíle bylo dosaženo u 11,4 % pacientů v exenatidové skupině a u 12,2 % v placebové skupině (HR 0,91, 95% CI 0,83 1,0). Tento výsledek byl statisticky signifikantní pro kardiovaskulární bezpečnost (non-inferioritu) p<0,001 a navzdory nominálnímu rozdílu v dosažení cíle statisticky nesignifikantní pro efektivitu (superioritu) vůči placebu, tedy standardním postupům bez přidání exenatidu jednou týdně p=0,061. 1,3 Úmrtí z jakýchkoliv příčin bylo zaznamenáno u 6,9 % pacientů ve skupině léčené exenatidem a u 7,9 % ve skupině, která exenatidem léčena nebyla (HR 0,86, 95% CI 0,77 0,97), tento rozdíl však nebyl vyhodnocen jako statisticky signifikantní (nominální p=0,016). Ani ostatní sekundární cíle neukázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi léčenými skupinami. Ani při analýze 16 predefinovaných podskupin pacientů (podle rasy, věku, metabolických či terapeutických modalit) nebylo dosaženo statistické signifikance u primárního cíle, s jedinou výjimkou skupiny pacientů nad 65 let věku, kde statisticky signifikantního rozdílu bylo dosaženo ve prospěch exenatidu. 1,3 Výsledek je tak konzistentní i z hlediska struktury sledované populace. Skupina léčená exenatidem dosáhla nižší hladiny HbA 1c, snížení tělesné hmotnosti (rozdíl mezi skupinami 1,27 kg), systolického krevního tlaku, naopak měla zaznamenánu vyšší Obr. 1: EXSCEL primární cíl studie (úmrtí z KV příčin, nefatální IM, CMP) pacienti s příhodou (%) hazard ratio 0,91 (95% CI 0,83 1) p<0,001 pro noninferioritu p=0,06 pro superioritu roky Obr. 2: EXSCEL celková mortalita pacienti s příhodou (%) hazard ratio 0,86 (95% CI 0,77 0,97) placebo placebo exenatid exenatid roky KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

47 Obr. 3: EXSCEL úmrtí z kardiovaskulárních příčin Obr. 4: EXSCEL vývoj HbA 1c v obou skupinách pacienti s příhodou (%) hazard ratio 0,88 (95% CI 0,76 1,02) 12 9 placebo 6 exenatid roky HbA1c (%) 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 0 placebo exenatid roky srdeční frekvenci. Očekávatelným výsledkem byla, vzhledem k antidiabetické účinnosti exenatidu, nižší četnost potřeby zahájit léčbu inzulínem nebo přidat další antidiabetickou terapii ve skupině pacientů užívajících exenatid jednou týdně. Nebyl zaznamenán rozdíl v četnosti výskytu potvrzené pankreatitidy ani těžké hypoglykemie. 3 Tab. 1: Četnost dosažení primárního a vybraných sekundárních cílů studie exenatid (n=7 356) placebo (n=7 396) pacienti s příhodou incidence 1. příhody pacienti s příhodou incidence 1. příhody počet (%) počet/100 pac./roků počet (%) počet/100 pac./roků HR (95% CI) primární složený cíl 839 (11,4) 3,7 905 (12,2) 4 0,91 (0,83 1) sekundární cíle celková mortalita 507 (6,9) (7,9) 2,3 0,86 (0,77 0,97) úmrtí z KV příčin 340 (4,6) 1,4 383 (5,2) 1,5 0,88 (0,76 1,02) infarkt myokardu 483 (6,6) 2,1 493 (6,7) 2,1 0,97 (0,85 1,1) CMP 187 (2,5) 0,8 218 (2,9) 0,9 0,85 (0,7 1,03) hospitalizace pro srdeční selhání 219 (3) 0,9 231 (3,1) 1 0,94 (0,78 1,13) hospitalizace pro akutní koronární syndrom 602 (8,2) 2,6 570 (7,7) 2,5 1,05 (0,94 1,18) Exenatid podávaný jednou týdně, inkretinové mimetikum u nás známé jako Byetta, si tak může ke své antidiabetické účinnosti a vysokému komfortu podávání (aplikace jednou týdně) připočítat také potvrzení kardiovaskulární bezpečnosti v rámci rozsáhlé mezinárodní klinické studie. Literatura 1. Mentz, R. J., Bethel, M. A., Merrill, P. et al., EXSCEL Study Group. Effect of once-weekly exenatide on clinical outcomes according to baseline risk in patients with type 2 diabetes mellitus: Insights from the EXSCEL trial. J Am Heart Assoc 7, 19: e009304, Holman, R. R., Bethel, M. A., George, J. et al. Rationale and design of the EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) trial. Am Heart J 174: , Holman, R. R., Bethel, M. A., Mentz, R. J. et al., EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 377, 13: , Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (EXSCEL): A trial to evaluate cardiovascular outcomes after treatment with exe - natide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus. NCT (online: ClinicalTrials.gov) 52 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

48 Tresiba pomůže nám ještě další bazální analog? Petr Maule DIEN SERVIS s.r.o., diabetologická a endokrinologická ambulance, Humpolec Souhrn Zdálo se, že v rámci inzulinoterapie nám může dlouze působící inzulínový analog glargin v koncentraci 100 U/ml zajistit snad na věčné časy přesně ten typ terapie, který jsme potřebovali. Byl pokládán za zlatý standard bazální inzulinoterapie. V posledních letech jsme ale svědky příchodu další generace bazálních inzulínových analog s vylepšenými farmakologickými vlastnostmi. Představitelem této nové generace bazálních analog je i inzulínový analog degludek (obchodní název Tresiba) uvedený letos na trh v České republice. Uvedená kazuistika prezentuje použití tohoto nového analoga u pacienta s diabetem 2. typu, který v průběhu své antidiabetické terapie přešel přes iniciální léčbu humánními inzulíny k terapii novými prandiálními i bazálními inzulínovými analogy. Důvodem změny bazálního analoga byla snaha o zlepšení kompenzace diabetu při zachování nízkého rizika hypoglykemií a možnosti flexibilního podávání při plné spokojenosti pacienta s novou léčbou. Summary Tresiba could another basal analogue help us? As for insulin treatment, it appeared that a long acting insulin analogue glargine in a concentration of 100 U/mL could eternally guarantee the exact type of treatment that we needed. It has been considered the golden standard of basal insulin therapy. Recently, we have been witnessing the new generation of basal insulin analogues with improved pharmacology characteristics. This new generation is also represented by an insulin analogue degludec (Tresiba) that has been placed on the market in the Czech Republic this year. The case report presents the use of this novel analogue in a patient with the type 2 diabetes mellitus who was initially treated by human insulins, then by new prandial and basal insulin analogues. The reason for changing the basal analogue was an effort to improve compensation of diabetes whilst maintaining both a low risk of hypoglycaemia and a possibility of flexible administration. The patient is fully satisfied with this new treatment. Klíčová slova inzulinoterapie zlepšení kompenzace hypoglykemie degludek Keywords insulin therapy improved compensation hypoglycaemia degludec Maule, P. Tresiba pomůže nám ještě další bazální analog? Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 53 55, Úvod I přes velký pokrok v neinzulínové antidiabetické léčbě může velké množství diabetických pacientů dříve nebo později skončit na léčbě inzulínem nebo přesněji řečeno na jeho analozích. Přestože máme t.č. k dispozici farmakologicky stále efektivnější inzulínová analoga s nespornými výhodami proti humánním inzulínům, dosažení uspokojivé kompenzace diabetu se mnohdy nedaří. Už dlouhou dobu víme, že úroveň kompenzace diabetu není charakterizována pouze hodnotou HbA 1c a glykemie, neméně důležité jsou i další parametry jako např. variabilita glykemií nebo riziko hypoglykemie. A možná právě tyto parametry nám umožňují zlepšovat nová inzulínová analoga, jejichž příkladem může být degludek. Ukazuje se, že vlastnosti jako snadná titrovatelnost dle glykemie nalačno, delší doba působení nebo nízká inter- nebo intraindividuální variabilita účinku s časovou flexibilitou podávání nám umožňuje dosáhnout primárního cíle (tzn. zlepšení kompenzace), ale i zkvalitnění života diabetika (např. s menším počtem hypoglykemií, možností flexibilního podávání atd.). Kazuistika Poprvé jsem se setkal s referovaným pacientem, tehdy 63letým mužem, který pracoval jako údržbář, v únoru Jednalo se o nekomplikovaného diabetika 2. typu s diagnózou od roku 2007, s přítomností typických komorbidit (arteriální hypertenze, dyslipidemie, obezita 2. stupně). Přitěžujícím faktorem KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

49 TRESIBA POMŮŽE NÁM JEŠTĚ DALŠÍ BAZÁLNÍ ANALOG? z hlediska kardiovaskulární rizikovosti bylo dlouholeté kouření v rozsahu cigaret denně. V důsledku kombinace těchto rizikových faktorů aterosklerózy nebyl žádným překvapením nález ireverzibilní hypoperfuze myokardu spodní stěny levé srdeční komory dle SPECT, kam byl odeslán mým předchůdcem. Pacient byl při našem prvním setkání v únoru 2013 bez mikrovaskulárních komplikací, úroveň kompenzace diabetu dle HbA 1c byla výborná (42 mmol/mol). Obdobnou kompenzaci s menšími výkyvy měl od začátku diagnózy na obvyklé dávce metforminu (2 000 mg/den). U přidružených komorbidit dosahoval také cílových hodnot (LDL-cholesterol 2,22 mmol/l, krevní tlak 132/76 mmhg). Opakované vyšetření C-peptidu nalačno v předchozích letech s hladinou od 0,8 do 1,6 nmol/l potvrzovalo diagnózu diabetu 2. typu. V červenci 2015 pacient přišel po hospitalizaci pro ataku edematózní pankreatitidy po alkoholovém excesu (oslava narození vnuka). Za hospitalizace byl vysazen metformin a pro dekompenzaci diabetu zahájena inzulinoterapie v systému bazál-bolus. Použity byly humánní inzulíny (krátce a středně dlouze působící inzulín), pacient současně poučen o selfmonitoringu. Po dimisi při kontrole v naší ambulanci byla v červenci provedena změna bazálního inzulínu na analog glargin 100 U/ml. Motivací bylo především snížení rizika nočních hypoglykemií, protože pacient měl výborné profily a rizikovost hypoglykemie tak byla vysoká. Výborná kompenzace diabetu se potvrdila při následné kontrole v srpnu 2015 (HbA 1c 42 mmol/mol). Pacient neuváděl hypoglykemie, nebyly zaznamenány ani v profilech, ale sám přiznával, že před pohybovou aktivitou redukuje prandiální inzulín a někdy si přidává i svačinu. Časový odstup aplikace prandiálního humánního inzulínu od jídla mu vyhovoval, nevyžadoval bližší aplikaci před zahájením jídla. Při kontrole C-peptidu nalačno v srpnu 2015 byla zjištěna hodnota na dolní hranici normy (0,36 nmol/l). Vzhledem k této hodnotě, ale také současné renální insuficienci kolísající v pásmu lehkého až středně těžkého snížení glomerulární filtrace (GF) a alkoholovému excesu v minulosti jsem znovu nezaváděl terapii metforminem. Při zavedené terapii byla navíc kompenzace diabetu výborná. Pacient neuváděl hypoglykemie, dokázal jim změnou inzulinoterapie a přidáním sacharidů v dietě úspěšně předcházet. Zhruba po roce od zavedení inzulinoterapie, v červnu 2016, pacient stále vykazoval výbornou úroveň kompenzace (HbA 1c 40 mmol/mol), současně se ale objevily lehké symptomatické hypoglykemie v odpoledních hodinách (následek fyzické aktivity), i když byly velmi raritní. Profily byly velmi vyrovnané, s výbornou glykemií nalačno bez postprandiálních výkyvů (např. 6,1/7,5..5,2/6,5..4,5/7,7 mmol/l). Zredukoval jsem tedy dávku prandiálního krátce působícího humánního inzulínu (5-7-5 jednotek), bazální analog glargin 100 U/ml ponechán v nezměněné dávce (12 jednotek ve h). Výsledkem byla Tab. 1: Stručný přehled průběhu léčby 2007 únor 2013 srpen 2015 červen 2016 říjen 2016 březen 2018 červen 2018 únor 2019 červenec 2019 HbA 1c mmo/mol hmotnost kg medikace metformin mg průběh pacient bez komplikací, bez hypoglykemií HbA 1c 42 mmol/mol hmotnost 99 kg medikace glargin j. ve 21.00, krátce působící humánní inzulín j. průběh pacient po atace edematózní pankreatitidy v červnu 2015, za hospitalizace vysazen metformin, nastavena inzulinoterapie v systému bazál-bolus HbA 1c 40 mmol/mol hmotnost 101 kg medikace glargin j. ve 21.00, krátce působící humánní inzulín j. průběh 2 lehká hypoglykemie v odpoledních hodinách po fyzické aktivitě HbA 1c mmol/mol hmotnost kg medikace glargin j. ve 21.00, krátce působící humánní inzulín j. průběh pacient bez komplikací, bez hypoglykemií HbA 1c 58 mmol/mol hmotnost 108 kg medikace glargin j. ve 21.00, Fiasp j. průběh změna prandiálního analoga na Fiasp (aspart) pacient bez komplikací, bez hypoglykemií HbA 1c 56 mmol/mol hmotnost 112 kg medikace Tresiba 16 j. ve 21.00, Fiasp j. průběh změna bazálního analoga na Tresiba (degludek) pacient bez komplikací, bez hypoglykemií HbA 1c 52 mmol/mol hmotnost 111 kg medikace Tresiba 16 j. ve 21.00, Fiasp j. průběh pacient bez komplikací, bez hypoglykemií 54 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

50 TRESIBA POMŮŽE NÁM JEŠTĚ DALŠÍ BAZÁLNÍ ANALOG? uspokojivá kompenzace při dalších kontrolách od října 2016 do března 2018 (HbA 1c mmol/mol). Vyskytla se pouze jedna odpolední hypoglykemie po dietní chybě, pacient byl velmi spokojený. Kontrolní C-peptid nalačno zhruba po roce od ataky pankreatitidy byl stále nízký (0,41 nmol/l), proto byla ponechána inzulinoterapie v systému bazál-bolus bez metforminu. Ke zhoršení kompenzace došlo v červnu 2018, kdy byla hodnota HbA 1c 58 mmol/mol. Odpovídaly tomu i zaznamenané profily (např. 8,8/10,3..7,2/11,6..8,4/9,3 mmol/l). Po prověření stavu dodržování režimových opatření (dieta, pohybová aktivita) a vyloučení nesprávné techniky aplikace byl pacientovi nabídnut nový prandiální inzulínový analog (v té době na trh přicházející rychlý aspart Fiasp). Pacient nakonec uvítal předsunutí analoga těsně před jídlo. Při převodu na Fiasp jsem zvolil o něco nižší dávky, než měl pacient u krátce působícího humánního inzulínu (5-5-5 jednotek). Současně byl s pacientem zopakován postup titrace bazálního analoga dle glykemie nalačno. Po řadě telefonických konzultací a ambulantních kontrol bylo v únoru 2019 zaznamenáno mírné zlepšení kompenzace (HbA 1c 56 mmol/mol), došlo i ke zlepšení v glykemických profilech, především postprandiálně (např. 8,2/7,2..6,0/5,9..7,0/6,8 mmol/l). Dávky inzulinoterapie se mírně zvýšily (Fiasp jednotek, glargin 100 U/ml 16 jednotek ve h). V té době byl na trh uváděn nový inzulínový analog degludek (Tresiba) s delším poločasem účinku než předchozí bazální analoga, s možností snadné titrovatelnosti, flexibilního podávání a dalšími výhodami. Využil jsem tedy tuto možnost a převedl pacienta z glarginu 100 U/ml na degludek v poměru 1 : 1. Hlavní motivací změny byla trvalá snaha nabídnout pacientovi nejen efektivní antidiabetickou léčbu, ale i léčbu bezpečnou s nejnižším rizikem hypoglykemií, v případě bazálního analoga pak těch nočních. Riziko lehké, ale i fatální hypoglykemie může být u takto výborně kompenzovaného diabetika na inzulinoterapii velmi vysoké. Důvodem změny ale bylo také přiblížení se předchozí úrovni kompenzace diabetu s HbA 1c pod 50 mmol/mol. Pacient změnu uvítal především z důvodu možné časové flexibility podávání analoga. Možná se dalo předpokládat, že změna v úrovni kompenzace nebude nijak převratná, ale už jenom fakt umožnit pacientovi časově flexibilní podávání inzulínu byl velmi pozitivní. Při další kontrole za čtyři měsíce, v červnu 2019, nakonec nedošlo k zásadní změně dávek inzulínových analog (Fiasp jednotek, Tresiba 16 jednotek večer), ale bylo zjištěno mírné zlepšení kompenzace (HbA 1c 52 mmol/mol) s velmi vyrovnanými profily glykemií (např. 7,2/6,5..5,6/6,8..6,5/7,3 mmol/l). Na uvedené terapii nebyly zaznamenány hypoglykemie, trvá absence mikrovaskulárních komplikací, pacient je s léčbou spokojen. Stručný přehled průběhu léčby ukazuje tabulka 1. Závěr I přes velké pokroky ve vývoji neinzulínové léčby stále část dia - betických pacientů končívá po různě dlouhé době na někdy tolik neoblíbené inzulinoterapii. Vzhledem k tomuto faktu je velmi důležité, že nezaostal ani vývoj inzulínových analog a neskončili jsme např. jen u glarginu 100 U/ml. Je to samozřejmě až možná kacířské prohlášení, protože v době svého uvedení na trh byl jeho účinek ve srovnání s humánními středně dlouze působícími inzulíny doslova převratný. S použitím nových inzulínových analog se možná nedostala na nejdůležitější místo v našem terapeutickém rozhodování úroveň kompenzace, ale někdy spíše otázka bezpečnosti léčby a s tím související kvalita života diabetického pacienta. Především u bazálních analog byl přínos snížení rizika nočních hypoglykemií zásadní. A i kdyby to byl jediný důvod jejich preference, měl by vést k absolutnímu vytlačení středně dlouze působících humánních inzulínů. Dalšími důvody preference může být např. možnost titrace dle glykemie nalačno v rámci predikovatelnosti účinku, využití předplněných per, možnost časově flexibilního podávání, zvýšení koncentrace s možností snížení injektovaného množství tekutiny atd. Někdy již můžeme slyšet, že máme bazální analoga 1. generace (glargin 100 U/ml, detemir) a analoga 2. generace (glargin 300 U/ml, degludek). Uspokojivých nebo i výborných výsledků ohledně kompenzace diabetu můžeme samozřejmě dosáhnout i pomocí prvně zmíněné skupiny, ale u druhé skupiny se nám otevírá další možnost zase o kousek zkvalitnit život diabetického pacienta. A myslím, že inzulínový analog degludek uvedený letos na český trh je toho důkazem. I když má osobní zkušenost se zatím může zdát poměrně krátká, první výsledky mých pacientů mi to spíše potvrzují, než vyvracejí. Literatura Tresiba, souhrn údajů o přípravku. (online: [cit ] MUDr. Petr Maule DIEN SERVIS s.r.o. Diabetologická a endokrinologická ambulance Masarykova Humpolec p.maule@seznam.cz KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

51 Saxenda v kazuistikách aneb Klid v soudní síni! Dita Pichlerová OB klinika, Praha Souhrn V článku je představena kazuistika dvou žen s rozdílným BMI v pásmu nadváhy i druhého stupně obezity, obě bez diabetu, kterým byl nasazen v rámci snížení hmotnosti liraglutid (Saxenda). Přes počáteční obtíže s injekční aplikací a s titrací dávky jsou obě tyto pacientky léčeny úspěšně a dlouhodobě dosud. Summary Case reports of the use of Saxenda as anti-obesity agent The paper presents the case report of two women with different BMI (within the overweight range and within Class 2 obesity range), none of them had diabetes mellitus and both of them were treated with liraglutide (Saxenda) for weight reduction. Despite initial problems with injecting use and dose titration both patients have been successfully treated for a long time up to now. Klíčová slova redukce hmotnosti liraglutid obezita titrace nežádoucí účinky Keywords weight reduction liraglutide obesity titration side effects Pichlerová, D. Saxenda v kazuistikách aneb Klid v soudní síni! Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 57 59, Úvod Saxenda (liraglutid) je další z nových antiobezitik, které se pomalu zabydluje na českém trhu. Jedná se o injekční preparát, který je určen k redukci hmotnosti u pacientů s BMI 27 kg/m², za přítomnosti alespoň jedné komorbidity související s hmotností, a k léčbě obezity při BMI 30 kg/m². I když liraglutid známe primárně jako antidiabetikum, může být jako antiobezitikum používán jak u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu, tak u nediabetické populace. Pacienti s DM 2. typu mohou lék Saxenda užívat, pokud zároveň neužívají jiné agonisty GLP-1 receptoru. Pokud je pacient s DM 2. typu léčen inzulínem, při nasazení přípravku Saxenda adekvátně snižujeme dávku inzulínu a pacienta pečlivě sledujeme. Stejně tak je důležitý selfmonitoring a samostatná úprava dávky inzulínu pacientem. Musí se tedy jednat o pacienta edukovaného a spolehlivého. U pacientů s DM 1. typu je Saxenda kontraindikována. Liraglutid je analog lidského glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1), což je přirozeně se vyskytující hormon, který se po jídle uvolňuje ze střev. Tento hormon zvyšuje pocit sytosti, pacient je tedy sytý po menší porci. Zároveň snižuje chuť k jídlu svým působením na centrální úrovni. Pacient se tedy lépe může soustředit na dodržování jídelního plánu a pokud netrpí hladem a nutkavými chutěmi, má změna jídelníčku velkou šanci na úspěch. Přípravek Saxenda je určen pouze pro subkutánní podání. Pacient si jej aplikuje jedenkrát denně, obvykle ráno, nezávisle na jídle. Aplikuje se injekčně do břicha, stehna nebo horní části paže. Hladina léku se postupně titruje, první týden pacient aplikuje nízkou dávku 0,6 mg. Každý další týden dávku zvyšuje dle titračního schématu, přičemž doporučená cílová a udržovací dávka je 3 mg. Pokud u pacientů při dávce 3 mg/den nedojde po 12 týdnech k poklesu počáteční tělesné hmotnosti alespoň o 5 %, léčba přípravkem Saxenda má být ukončena. Stále častěji se mezi odbornou veřejností mluví o tom, že nová antiobezitika s bezpečným profilem a minimálními nežádoucími účinky by měla být určena k dlouhodobému, popř. i celoživotnímu užívání, podobně jako např. antidiabetika či antihypertenziva. Jen tak lze zabránit jojo efektu, kterého se obáváme při ukončení terapie. Studie ukazují, že pokles hmotnosti je za 16 týdnů minimálně 5 % tělesné hmotnosti. V praxi ovšem pacienti často dosahují výraznějších poklesů hmotnosti. Přípravek Saxenda můžeme předepsat pacientovi, pokud je mu více než 18 let. Zkušenosti s léčbou pacientů ve věku nad 75 let jsou omezené a použití u těchto pacientů se nedoporučuje. Přípravek je vázán na předpis a není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Cena balení je cca Kč za tři pera. Jedno balení vydrží v závislosti na velikosti dávky od 18 dnů při dávce 3 mg až 90 dnů při dávce 0,6 mg. Nejčastější nežádoucí účinky jsou nauzea, průjem či zácpa. U malého procenta pacientů se může objevit nespavost, závratě a pocit sucha v ústech. Nežádoucí účinky nejsou časté a obvykle po několika dnech nebo týdnech vymizí. Z tohoto pohledu je velmi důležitá titrace dávky. Dá se říct, že prakticky každý pacient si může vytitrovat dávku již účinnou, při které ještě necítí nežádoucí účinky. KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

52 SAXENDA V KAZUISTIKÁCH ANEB KLID V SOUDNÍ SÍNI! Kazuistika V prosinci 2018 přišla na OB kliniku do obezitologické ambulance 52letá pacientka právnička. Její tělesná hmotnost byla 103 kg při výšce 167 cm, což odpovídalo BMI 37 kg/m². Dále se léčila s vysokým krevním tlakem (ramipril/amlodipin Egiramlon 10 mg/10 mg) a s dyslipidemií (atorvastatin Sortis 20 mg). Sama přiznávala, že je celoživotní dietářka, prožila nespočet jojo efektů a sportu nikdy neholdovala. Po zhodnocení její anamnézy jsem jí jako první metodu volby nabídla bariatrickou operaci, konkrétně plikaci. Vysvětlila jsem pacientce celý postup nutných vyšetření před operací a režim po operaci. Vzala si čas na rozmyšlenou, ale při další kontrole mi sdělila, že operaci cítí jako krajní možnost a v současné době o ní vůbec neuvažuje. Chtěla hubnout konzervativně, pod dohledem lékaře. Jednalo se o pacientku teoreticky velmi dobře vybavenou znalostmi režimových opatření, ale pacientka už za sebou měla mnoho dietních pokusů s jojo efekty. Navíc nastupovala menopauza a vzhledem ke svému povolání advokátky měla pacientka málo času na pohyb a ani dříve nebyla žádný sportovec. Co se týče pohybové aktivity, domluvili jsme se alespoň na rychlé chůzi, pacientka si na naše doporučení zakoupila krokoměr a snažila se denně nachodit alespoň kroků, což se jí většinu dní kupodivu dařilo. Pacientka byla třikrát edukována nutriční terapeutkou k vysokobílkovinnému jídelníčku s omezeným kalorickým příjmem. Zpočátku se zdálo, že vše půjde hladce, ale po měsíci přišla pacientka na kontrolu s tím, že se režim snaží dodržovat, ale má velké chutě, zvláště večer, a nedovede je ovládat, jak by chtěla. Nabídla jsem tedy pacientce léčbu přípravkem Saxenda. Cena léku nebyla pro pacientku problém, ale velmi se obávala injekční aplikace léku. Pero si v ambulanci prohlédla a vyzkoušela si aplikaci do tréninkového polštářku. Domluvili jsme se, že zpočátku jí bude aplikovat dávku dcera a pak sama uvidí, jak pokračovat. Pacientku jsem si pozvala na první kontrolu za měsíc. Dcera aplikovala dávku jen prvních pár dní, a když pacientka zjistila, že se jedná o aplikaci zcela bezbolestnou, začala si lék aplikovat sama, vždy ráno před snídaní. Začala dávkou 0,6 mg denně, 1 týdně dávku zvyšovala a v době kontroly aplikovala 2,4 mg denně. Dále dávku již nezvyšovala, protože cítila jasně účinek na snížení chutí i hladu, jídlo jí podle jejích slov začalo být lhostejné. Žádné výrazné nežádoucí účinky neměla, snad jen trochu větší sucho v ústech, ale to hodnotila kladně, protože byla ráda, že s lékem je nucena pít mnohem více vody než dříve, kdy pitný režim zanedbávala. Po prvním měsíci zredukovala hmotnost o 8 kg (7,8 % hmotnosti) a při druhé kontrole za dalších šest týdnů o dalších 5 kg (12,6 % celkem), a to stále při dávce 2,4 mg denně. Tedy během prvních 11 týdnů zhubla o 13 kg a za lék Saxenda zaplatila Kč. Dále byly kontroly už po třech měsících, pacientka byla zvyklá na aplikaci léku a jídelníček jí nedělal pro - blémy. Při kontrole za tři měsíce zhubla o dalších šest kilo a při další kontrole za čtvrt roku váha ukázala 79 kg, tedy -24 kg od začátku redukce (obr. 1). Dle diagnostického přístroje InBody se jednalo o redukci tukovou, významně se snížil i obsah nitrobřišního tuku. S hmotností byla pacientka velmi spokojena, ale bála se vysazení léku a návratu chutí. Provedli jsme tedy down titraci a pacientka nyní aplikuje dávku 1,2 mg denně či obden a hmotnost si bez problémů udržuje. Postupně bych dávku ráda ještě snížila, vysazení léku zatím neplánujeme. Po redukci -24 kg jsme mohli vysadit léky na tlak a statin jsme snížili na 10 mg denně, kontrolní lipidogram je v normě, tuto dávku již ponecháme dlouhodobě. Obr. 1: Pokles tělesné hmotnosti Asi po třech měsících od zahájení úspěšné léčby této pacientky se na OB kliniku dostavila její 59letá kolegyně, předsedkyně soudu, a dožadovala se té zázračné injekce na hubnutí, jako má její kolegyně. Proběhl vstupní pohovor jak s internistou, tak s nutričním specialistou, udělali jsme kompletní vstupní laboratorní vyšetření, které ukázalo, že pacientka má dyslipidemii, ostatní hodnoty byly v normě. Z léků pacientka brala pouze antidepresiva (citalopram 20 mg), údajně pro velkou zátěž a stres, se kterými se potýkala ve svém zaměstnání. BMI pacientky bylo 28,4 kg/m², při výšce 169 cm byla její tělesná hmotnost 81 kg. Pacientka si začala každé ráno aplikovat přípravek Saxenda 0,6 mg s.c. a byla edukována o titraci po týdnu. Ovšem již druhý týden pacientka telefonovala, že při dávce 1,2 mg pociťuje silnou nevolnost, je jí na zvracení, nemůže vůbec jíst. Doporučili jsme snížení dávky léku na výchozí hodnotu 0,6 mg. Po týdnu pacientka podala zprávu mailem, že se cítí dobře, potíže ustoupily a hmotnost se snižuje. Po prvních pěti týdnech se dostavila na kontrolu. Váha ukazovala 77 kg, pacientka aplikovala stále 0,6 mg, byla spokojena. Dávku léku Saxenda jsme nezvyšovali, pacientka i při této malé dávce Obr. 2: Pokles tělesné hmotnosti 58 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

53 SAXENDA V KAZUISTIKÁCH ANEB KLID V SOUDNÍ SÍNI! cítila účinek a velmi se obávala návratu nevolností. Při další kontrole ve 12. týdnu léčby byla hmotnost pacientky 75 kg a při zatím poslední návštěvě naší ordinace ve 26. týdnu léčby 73 kg, tedy BMI 25,6 kg/m² (obr. 2). Byla velmi spokojena, léčbu chce pozvolna ukončovat. Krevní testy po 26 týdnech léčby ukázaly hladinu tuků v normě. Závěr Je jistě velmi výjimečné, že by pacient zareagoval již na tak nízkou úvodní dávku, můžeme přemítat o placebo efektu, faktem ale zůstává, že i takoví pacienti jsou a volná titrace u edukovaného pacienta zabrání předčasnému ukončení terapie a slouží k nalezení optimální dávky. Přípravek Saxenda jsem předepsala již desítkám pacientů a poznatky z praxe jsou takové, že pokud pacient akceptuje injekční aplikaci, množství nežádoucích účinků je minimální. Otázkou je cena, ale jak jsem ukázala, léčba nemusí být přehnaně drahá. Ovšem je pravdou, že pokud pacient vytitruje dávku až na 3 mg denně, jedno balení léku Saxenda vystačí na 18 dní aplikace a cena balení je Kč. Každý pacient si pak musí zvážit, zda tyto prostředky může vydat. Vzhledem k vysokému efektu na redukci hmotnosti a tím na snížení dalších nákladů na péči o pacienta by byla velmi vhodná alespoň částečná úhrada pojišťovnou. Obě ženy budou docházet na kliniku trvale a jsou rozhodnuty v případě potřeby se k terapii přípravkem Saxenda vrátit. Často se potkávají v jedné soudní síni a obě shodně udávají, že kvalita jejich života se po redukci hmotnosti dramaticky zvýšila. Ano, jistě můžete namítnout, že takových šťastných začátků jste už ve svých ambulancích viděli mnoho. Až čas ukáže, zda jsou pacienti za pomoci farmakoterapie lépe schopni akceptovat nový životní styl a hmotnostní úbytek udržet. Jsem ale upřímně ráda, že mohu svým pacientům nabídnout kvalitní a bezpečnou podporu v jejich celoživotním boji s obezitou. Literatura 1. He, Z., Gao, Y., Lieu, L. et al. Direct and indirect effects of liraglutide on hypothalamic POMC and NPY/AgRP neurons Implications for energy balance and glucose control. Mol Metab 28: , Knudsen, L. B., Lau, J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne) 10: 155, Montan, P. D., Sourlas, A., Olivero, J. et al. Pharmacologic therapy of obesity: mechanisms of action and cardiometabolic effects. Ann Transl Med 7, 16: 393, Pastor, R., Tur, J. A. Liraglutide for the treatment of obesity: Analyzing published reviews. Curr Pharm Des 25, 15: , Pilitsi, E., Farr, O. M., Polyzos, S. A. et al. Pharmacotherapy of obesity: Available medications and drugs under investigation. Metabolism 92: , Rubio Herrera, M. A., Fernández-García, J. M., Corio Andújar, R. et al. Pharmacological treatment of obesity for Primary Care physicians, MUDr. Dita Pichlerová, Ph.D. OB klinika Pod Krejcárkem Praha 3 dita.pichlerova@obklinika.cz KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

54 aktualita z klinických studií Alirocumab nezvyšuje riziko vzniku diabetu Analýza studie ODYSSEY OUTCOME Alirocumab je účinné hypolipidemikum, inhibitor PCSK9, který je pod názvem Praluent dostupný pro pacienty v České republice relativně krátkou dobu. Již ve dvou statích jsme se postupně věnovali významné multicentrické klinické studii ODYSSEY OUTCOME. V prvním článku jsme představili závěry studie, které prokazují, že u vysoce rizikové skupiny pacientů (po koronární příhodě v posledním roce), kteří mají navzdory léčbě statiny ve vysoké dávce stále zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, dokáže alirocumab významně snížit riziko kardiovaskulárních příhod a současně riziko úmrtí. Benefity této léčby byly vyšší u pacientů s vyšší hladinou LDL-cholesterolu. 1,2 V navazujícím článku jsme se věnovali analýze účinnosti alirocumabu v subpopulaci diabetiků v této studii. Z této analýzy můžeme postulovat dva významné závěry. Alirocumab je srovnatelně účinný pro ovlivnění hladiny LDL-cholesterolu u dia - betiků i nediabetiků. A především vzhledem k významně zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku diabetiků, je absolutní redukce kardiovaskulárního rizika u diabetiků významně vyšší než u nediabetiků. 3 5 Osoby s diabetes mellitus 2. typu jsou ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku. V případě metabolického syndromu, který je v různé míře vyjádřen u významné části diabetiků 2. typu, musíme pro snížení kardiovaskulárního rizika i celkové mortality preventivně i terapeuticky ovlivňovat všechny ovlivnitelné rizikové faktory. Pohled diabetologie tak již dnes není zaměřen výlučně glukocentricky, ale léčba diabetu 2. typu zahrnuje i ovlivnění dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je obezita, dyslipidemie a hypertenze. V případě dyslipidemie je klinickými důkazy dobře podložena potřeba udržovat hladiny LDL-cholesterolu v relativně přísných (nízkých) cílových hodnotách. Např. nejnovější ESC guidelines doporučují u pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém riziku cílovou hladinu LDL-cholesterolu pod 1,8 mmol/l a u pacientů ve velmi vysokém riziku pod 1,4 mmol/l. 8 Současná guidelines farmakoterapie dyslipidemie doporučují užití statinů v dostatečných dávkách případně v kombinaci s ezetimibem. Některé klinické studie ukazují, že užití vysoce intenzifikované statinové léčby může zvyšovat riziko vzniku nového diabetu. Tato data potvrzuje například metaanalýza klinických studií publikovaná Preissem et al. v roce 2011 v prestižním časopise JAMA. Vyhodnotila pět velkých klinických studií, do kterých bylo zahrnuto účastníků bez diabetu na počátku studie. V průběhu studie se vyvinul diabetes u osob (8,4 %), z toho u nemocných léčených intenzivní dávkou statinů a u pacientů léčených střední dávkou statinů. Poměr rizika vzniku nového diabetu tak činil HR 1,12 (95% CI 1,04 1,22) v neprospěch intenzivního dávkování statinů. 7 Tento efekt je pochopitelně vysoce převážen benefity, které statinová léčba u diabetiků přináší pro kardiovaskulární i celkovou mortalitu. V těchto studiích byl současně identifikován výskyt nových velkých kardiovaskulárních příhod u pacientů (20,4 %), z toho u statiny intenzivně léčených pacientů a u pacientů se střední dávkou statinů. 7 Nicméně se zde zcela regulérně nabízí otázka, jaké je v tomto ohledu působení alirocumabu. Nezvyšuje léčba alirocumabem riziko vzniku diabetu? Ve studii ODYSSEY OUTCOME byl vyhodnocován glukometabolický status pacientů ve třech kategoriích. Obr. 1: Studie ODYSSEY OUTCOME incidence nově vzniklého diabetu dle užité medikace incidence (95% CI), % Diabetes zahrnoval pacienty již léčené pro diabetes 1. nebo 2. typu, nemocné s HbA 1c nad 6,5 %, s dvěma hodnotami glykemie nalačno nad 126 mg/dl nebo již užívající antidiabetickou terapii. Kategorie prediabetes zahrnula pacienty s HbA 1c vrozmezí 5,7 6,5 %, dvěma hodnotami glykemie nalačno nad 100 mg/dl ale ne více než 126 mg/dl. Ostatní pacienti spadali do kategorie nediabetiků. Analýza pacientů v této studii, u kterých se v průběhu léčby vyvinul diabetes (a to ať byli na počátku studie hodnoceni jako prediabetici nebo nediabetici), ukázala, že četnost rozvoje nového diabetu se nelišila podle toho, zda užívali alirocumab nebo placebo. Užití alirocumabu nezvyšuje riziko vzniku nového diabetu. Viz obr. 1. 3, všichni pacienti bez diabetu HR 1,0 (0,89 1,11) normoglykemie prediabetes A P A P A P A alirocumab P placebo 60 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

55 Literatura 1. Schwartz, G. G., Steg, P. G., Szarek, M. et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 379, 22: , ODYSSEY OUTCOMES. Alirocumab (Praluent) účinný ve snížení rizika úmrtí i kardiovaskulární morbidity u pacientů po koronární příhodě. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 38 39, Ray, K. Alirocumab and cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome (ACS) and diabetes: prespecified analyses of ODYS- SEY OUTCOMES. Prezentace na 78th Scientific Sessions of ADA, Orlando, USA, Schwartz, G. G., Steg, P. G., Szarek, M. et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 379, 22: , Alirocumab a kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem a diabetem. Analýza studie ODYSSEY OUTCOME. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 14 15, Ray, K. K. et al. Efficacy and safety of alirocumab in ODYSSEY OUT- COMES patients with diabetes. Identifying patients who may benefit most from PCSK9i: highlights from the latest ODYSSEY OUTCOMES data. Přednáška na ESC Congress, Mnichov, (online: [cit ] 7. Preiss, D., Seshasai, S. R., Welsh, P. et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis. JAMA 305, 24: , Cosentino, F ESC Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes and Cardiovascular Disease. Developed in collaboration with EASD. Přednáška na ESC Congres, Paříž, (online: escardio.org) [cit ] KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

56 Toujeo 300 U/ml a diabetes mellitus 1. typu tříleté zkušenosti Jana Pecová 2. interní klinika, LF MU a FN u sv. Anny, Brno Souhrn Dvě kazuistiky popisující tříleté zkušenosti s léčbou inzulínem Toujeo 300 U/ml u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Summary Toujeo 300 U/ml and type 1 diabetes mellitus a three-year experience Two case reports describing a three-year experience with insulin Toujeo 300 U/ml in patients with type 1 diabetes mellitus. Pecová, J. Toujeo 300 U/ml a diabetes mellitus 1. typu tříleté zkušenosti. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 62 64, Klíčová slova diabetes mellitus 1. typu inzulín glargin 300 U/ml hypoglykemie Keywords type 1 diabetes mellitus insulin glargine 300 U/ml hypoglycaemia Úvod Diabetes mellitus (DM) 1. typu je dosud stále celoživotním, chronickým onemocněním, pro něž je v průběhu trvání onemocnění typický sklon k labilitě glykemií, která může vést k hypoglykemii, nebo v opačném případě ketoacidóze. V obou případech může situace vyústit v závažný stav, který se neobejde bez pomoci zdravotníků, zázemí nemocnice a zásadně ovlivňuje kvalitu života nemocného i jeho okolí. V léčebném procesu je proto velmi důležitá edukace nemocného a členů rodiny k samostatnému zvládání onemocnění, dodržování zásad životosprávy a selfmonitoringu. Předcházení těmto akutním komplikacím je podmíněno také správnou volbou inzulínového režimu. U DM 1. typu musí být léčba inzulínem zahájena ihned při záchytu onemocnění. V léčbě DM 1. typu jsou preferována inzulínová analoga. Nastane-li u recentního diabetu po zahájení léčby inzulínem období tzv. honeymoon period, pak je třeba dávky inzulínu přechodně snížit. Inzulínové režimy u DM 1. typu jsou založeny na režimu bazál-bolus, tedy na kombinaci injekcí prandiálního a bazálního inzulínového analoga. Výhody léčby analogy, které se upřednostňují před humánními inzulíny, spočívají v lepší předvídatelnosti účinku a snížení rizika obávaných hypoglykemií, hlavně nočních (v případě bazálního analoga), a v dosažení lepšího výsledku postprandiální glykemie (v případě krátkodobého analoga). K dosažení optimální dávky bazálního analoga (tzv. vytitrování) se vychází z hodnot ranní glykemie nalačno. Pro dávku prandiálního analoga je určující porce jídla, znalost aktuální glykemie a zamýšlená fyzická aktivita. Mezi bazálními inzulínovými analogy představuje Toujeo 300 U/ml inzulín s vyšší koncentrací, která zaručí o dvě třetiny menší objem inzulínu ve srovnání se 100 U/ml bazálními analogy. Vytitrování efektivní dávky tak je vždy spojeno s benefitem menší zátěže pro podkoží. Čím vyšší dávka bazálního analoga je obecně potřeba, tím je Toujeo 300 U/ml výhodnější a pro aplikaci šetrnější. Toujeo 300 U/ml má plochou křivku působení, nízkou variabilitu účinku a hlavní benefit tak představuje nízké riziko hypoglykemií. Kazuistika 1 recentní DM 1. typu Je popisována žena narozená v roce 1988, právnička, dosud neléčená, od mládí astenického habitu. DM 1. typu byl diagnos - tikován v lednu 2016 s příznaky únavy, hmotnostního úbytku 3 kg a mírné dyspepsie. Vstupní glykemie byla 19,3 mmol/l, glykovaný hemoglobin (HbA 1c ) 140 mmol/mol, C-peptid 0,2 μg/l, v moči C4 ketolátky 4, ABR: ph 7,35, BE 7,0 mmol/l, antigad IU/ml, hmotnost 48 kg, výška 171 cm. Léčba inzulínem byla zahájena za krátkodobé hospitalizace kombinací inzulínů aspart (NovoRapid) jednotek a glargin 300 U/ml (Toujeo) jednotek. Pacientka byla zaškolena v aplikaci inzulínu, selfmonitoringu, byla provedena dietní edukace ve výměnných jednotkách se základním nastavením VJ/den. Postupně bylo dosaženo uspokojivé kompenzace glykemií, profil před propuštěním byl 6,8/11,5..7,3/9,9..7,1/8,4 před spaním 5,5 mmol/l. Z doprovodných vyšetření byla provedena sonografie břicha s negativním nálezem, vyšetření očního pozadí s fyziologickým nálezem, mikroalbuminurie byla negativní. K ambulantní kontrole byla pacientka pozvána za 10 dnů po propuštění. Glykemické profily vykazovaly těsnější hodnoty glykemií, ráno nalačno se glykemie pohybovaly v rozmezí 4,6 5,8 mmol/l, dále během dne před jídly v rozmezí 3,6 5,8 mmol/l, po jídlech 6,6 9,1 mmol/l. Z glykemií bylo patrno, že nastupuje období honeymoon, proto byly dávky aspartu sníženy na jednotek, Toujeo bylo možno ponechat v dávce 10 jednotek. Pacientka byla poučena o nutnosti pravidelného selfmonitoringu a kontrole glykemie vždy při pocitu nízké gly- 62 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

57 TOUJEO 300 U/ML A DIABETES MELLITUS 1. TYPU TŘÍLETÉ ZKUŠENOSTI kemie. Další konzultace glykemií probíhaly střídavě telefonicky a v ambulanci, kdy ze 14denních intervalů kontrol bylo možno přejít na měsíční intervaly. Po půlroce, kdy glykemie měly opět tendenci začít narůstat, bylo třeba dávky inzulínů zvýšit, NovoRapid byl navýšen na jednotek a Toujeo na 12 jednotek na noc. Tělesná hmotnost byla po půlroce od záchytu nemoci +3 kg. Rozložení výměnných jednotek během dne zůstávalo stejné, při zvýšené pohybové aktivitě má pacientka 2 3 výměnné jednotky navíc. Při poslední kontrole v červnu 2019 byly dávky aspartu (NovoRapid) jednotek, glarginu 300 U/ml (Toujeo) 14 jednotek před spaním, tělesná hmotnost nenarůstala. Hodnoty HbA 1c jsou uvedeny v tabulce 1. Tab. 1: Vývoj hodnot HbA 1c datum HbA 1c (mmol/mol) Kazuistika 2 převod pacienta s DM 1. typu z detemiru (Levemir) na glargin 300 U/ml (Toujeo) Tab. 2: Vývoj hodnot HbA 1c datum HbA 1c (mmol/mol) Prezentovaný pacient je muž narozený v roce 1990, stolař, léčený s DM 1. typu od 13 let, tj. od roku Při převzetí do ambulance v lednu 2016 byl léčen inzulíny aspart (NovoRapid) jednotek a detemir (Levemir) jednotek na noc. Glykemie: ráno nalačno 11,6 13,5 mmol/l, před spaním 9,5 11,5 mmol/l. Po jídlech si glykemie nekontroloval, hypoglykemie neudával. Hmotnost pacienta byla 64 kg, výška 172 cm. Glykovaný hemoglobin byl 100 mmol/mol. Na očním pozadí byl nově nález diabetické retinopatie, nález byl indikován k provedení laserové fotokoagulace. Mikroalbuminurie byla negativní. Z rozhovoru s pacientem vyplynulo, že vynechává ranní injekci detemiru a dávka detemiru na noc nezajišťuje dostatečné pokrytí bazální inzulínové potřeby. Pacientovi bylo doporučeno do léčby místo detemiru zavést glargin 300 U/ml (Toujeo), který vzhledem ke stabilnějšímu a více prodlouženému profilu postačuje aplikovat 1 denně před spaním. Toujeo navíc umožní bezpečnou titraci s nízkým rizikem nočních hypoglykemií. Při této výměně inzulínů bylo nutné zohlednit doporučení, aby při převodu z bazálního inzulínu podávaného 2 denně, byla počáteční dávka Toujeo 80 % z celkové denní dávky bazálního inzulínu. U pacienta byla nakonec vzhledem k vynechávání ranní injekce detemiru zvolena iniciální dávka Toujeo 24 jednotek a doporučena další titrace na ranní glykemii nalačno do 6,5 7 mmol/l. Pacient byl instruován neupravovat dávku Toujeo dle aktuální glykemie ve večerních hodinách, případnou lehčí hypoglykemii ve večerních hodinách zvládnout jídlem, případně mírně snížit dávku aspartu (Novo- Rapid) před večeří. Při titraci tak pacient sám mírně snížil dávkování aspartu na jednotek. Postupnou titrací po 2 3 jednotkách bylo Toujeo nastaveno na 32 jednotek, což odpovídá dávce původně podaného detemiru a také údajům z SPC, kdy konečná dávka glarginu 300 U/ml může překročit o % celkovou denní dávku předchozího bazálu. Glykemický profil po vytitrování bazálu byl 6,8/9,3..5,8/9,6..7,1/9,1 a před spaním 6,3 mmol/l, noční glykemie v 1 hod. 6,6 mmol/l, nad ránem 5,9 mmol/l. Hmotnost pacienta po půlroce po převodu na Toujeo vzrostla z 64 na 65 kg, hodnoty glykovaného hemoglobinu viz tabulka 2. Změnu v bazálních inzulínech provázela také reedukace režimových a dietních opatření (dávky výměnných jednotek na ). Při poslední kontrole v červenci 2019 byly dávky aspartu (NovoRapid) jednotek, glarginu 300 U/ml (Toujeo) 32 jednotek před spaním, tělesná hmotnost se neměnila. Závěr a diskuse Inzulín Toujeo 300 U/ml v obou případech vedl dlouhodobě ke stabilní kompenzaci DM 1. typu, a to jak ve vyhodnocovaných glykemických profilech, tak z průběžných výsledků hodnot glykovaného hemoglobinu. Z kazuistik je patrno, že oba pacienti dosáhli dobré kompenzace při odlišných dávkách glarginu v první kazuistice 14 jednotek, ve 2. kazuistice 34 jednotek. Opět to potvrzuje známý fakt, že dávka inzulínu je individuální a musí být volena k potřebám nemocného a výslednou dávku je třeba nastavit tzv. titrací na základě znalosti glykemických profilů. V těchto kazuistikách výslednou dávku inzulínu ovlivnila u pacientů odlišná délka trvání onemocnění, odlišné stravovací zvyklosti, různé množství pohybu během dne, resp. životní styl, a pohlaví obou pacientů. V případě 2. kazuistiky je dosažení dalšího zlepšení HbA 1c oproti výchozí hodnotě pro pacienta tíživé. Bariéru představuje obava z možné hypoglykemie fyzicky pracujícího člověka, jejíž riziko je ze strany nemocného vnímáno právě v souvislosti s dalším navyšováním dávek inzulínů. Vzhledem k tomu, že kvalita života je založena i na vlastní spokojenosti s terapií, nebyla další extenze dávek inzulínů požadována. Pacienti ocenili jednoduchý aplikátor, menší objem dávky inzulínu (což jim bylo pro možnost porovnání i předvedeno) a stabilní působení inzulínu. Dalším benefitem se stala flexibilita možnost aplikovat přípravek Toujeo v širším časovém okně cca tří hodin oproti obvyklé době podání, pokud je to z nějakých důvodů nutné (pracovní zaneprázdnění, kulturní program, sport, škola apod.). Žádný z pacientů po dobu tříleté léčby neprodělal těžkou hypoglykemii s nutností asistence druhé osoby nebo zdravotníkem. KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

58 TOUJEO 300 U/ML A DIABETES MELLITUS 1. TYPU TŘÍLETÉ ZKUŠENOSTI Literatura 1. Becker, R. H., Dahmen, R., Bergmann, K. et al. New insulin glargine 300 units.ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units.ml-1. Diabetes Care 38, 4: , Becker, R. H., Nowotny, I., Teichert, L. et al. Low within and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab 17, 3: , Bergenstal, R. M., Bailey, T. S., Rodbard, D. et al. Comparison of insulin glargine 300 Units/mL and 100 Units/mL in adults with type 1 diabetes: Continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections. Diabetes Care 40, 4: , Home, P. D., Bergenstal, R. M., Bolli, B. G. et al. Glycaemic control and hypoglycaemia during 12 months of randomized treatment with insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Obes Metab 20, 1: , Schütt, M., Fach, E. M., Seufert, J. et al.; DPV Initiative and the German BMBF Competence Network Diabetes Mellitus. Multiple complications and frequent severe hypoglycaemia in elderly and old patients with type 1 diabetes. Diabet Med 29, 8: e176 e179, MUDr. Jana Pecová 2. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Pekařská Brno jana.pecova@fnusa.cz Anotace Řád sladkého sněhuláka Ivona Březinová Nakladatelství dětské knihy Albatros připravuje ve spolupráci s nakladatelstvím Pasparta ediční řadu Má to háček. Jde o barevné a pěkné knížky, které mají za cíl pomoci dětem zvládnout obtížné životní situace. Takovou situací dozajista je i nově diagnostikovaný diabetes, se všemi omezeními a strachy, které tato diagnóza dětem i rodičům přináší. Na příběhu malého Přemka ji přibližuje Ivona Březinová. Diabetes patří mezi nejčastější chronická onemocnění dětského věku, postihuje každé přibližně pětisté dítě. Pozvolna nastupující příznaky této choroby a následné stanovení diagnózy jsou vždy traumatizujícím zážitkem pro celou rodinu nemocného dítěte. Proto lékaři vítají každou pomoc, která by mohla dětem toto náročné období zpříjemnit a urychlit proces zvykání na nové povinnosti, včetně nepříjemného podávání inzulínu, měření glykemie a dietních omezení. Kniha, kterou právě držíte v ruce, takovým pomocníkem bezpochyby je. Paní Ivona Březinová popsala období okolo manifestace diabetu naprosto reálně, bez duchabolných frází, ale přitom s citem a porozuměním dětskému světu. Jsem přesvědčen, že to děti s nově zjištěným diabetem ocení podobně jako já. Byl bych rád, aby kniha přispěla k poznání, že život s diabetem bude stejně krásný, rozmanitý a barevný, jako byl dřív. prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Albatros, Praha, 2019, 160x195 mm, vázaná, 88 stran, 249 Kč Knihu je možné objednat na e-shopu: 64 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

59 První zkušenosti s injekčně aplikovaným semaglutidem aneb jak Ozempic změnil krabičkovou dietu Barbara Buzová Diabetologická ambulance, Lékařský servis a.s., Havířov Souhrn Kazuistika prezentuje první klinické zkušenosti s podkožně podávaným semaglutidem, novým lékem ze skupiny agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA), v léčbě diabetu 2. typu. Níže popsaný případ dokládá výborný efekt semaglutidu jak na zlepšení kompenzace diabetu, tak na redukci tělesné hmotnosti, přičemž pozitivních účinků bylo dosaženo časně, již v prvních týdnech léčby. Na snížení váhy se nepochybně podílel anorexigenní vliv semaglutidu, který umožnil navodit žádoucí a efektivní změnu stravovacích návyků. Summary The first experience with semaglutide administered in a form of injection, in other words how Ozempic changed a box diet The case report presents the first clinical experience with subcutaneously administered semaglutide, a novel medical product belonging into glucagon-like peptide-1 receptor agonist group of drugs in the treatment of the type 2 diabetes mellitus. The case report below documents the excellent effect of semaglutide both on better control of diabetes and on weight reduction. Additionally, favourable effects were seen early, already during the first weeks of treatment. Weight reduction was undoubtedly potentiated by an anorexigenic effect of semaglutide that helped to initiate a desirable and effective changes of dietary habits. Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu obezita semaglutid Keywords type 2 diabetes mellitus obesity semaglutide Buzová, B. První zkušenosti s injekčně aplikovaným semaglutidem aneb jak Ozempic změnil krabičkovou dietu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 65 67, Úvod Agonisté receptoru pro GLP-1 jsou již řadu let součástí moderní léčby diabetu 2. typu. Nejnovějším přírůstkem do skupiny GLP-1RA na českém trhu je subkutánně aplikovaný semaglutid (preparát Ozempic), který vyniká vysokou (94%) homologií s humánním GLP-1 a prodlouženým biologickým poločasem, dosaženým vazbou na albumin a zpomalenou biodegradací. Mechanismus účinku je podobně jako u ostatních GLP-1RA založen především na aktivaci receptoru pro GLP-1, která zvýší glukózodependentní sekreci inzulínu a sníží produkci glukagonu, a to v závislosti na hladině glukózy v krvi, tedy bez rizika hypoglykemie. Kromě těchto metabolických efektů má vazba na receptory pro GLP-1 v gastrointestinálním traktu za důsledek snížení sekrece žaludečních a pankreatických trávicích enzymů a zpomalení evakuace žaludku s rezultujícím opožděným vstřebáváním glukózy do krevního oběhu a delším pocitem sytosti. Semaglutid, podobně jako ostatní GLP-1 agonisté, svým působením v CNS snižuje chuť k jídlu a mění stravovací návyky, např. snižuje preferenci tučných jídel a zlepšuje kontrolu konzumace potravy. Anorexigenní efekt je dvojí. Zčásti je zprostředkován vagovou signalizací s projekcí do kmenových struktur a hypothalamu, kde tlumí chuť k jídlu, zčásti jde o přímý vliv na mesolimbická centra odměny (reward centres), která ovlivňují jídelní chování, návykovost a pocity libosti. Relativně malá molekula semaglutidu dobře proniká do CNS, proto je jeho efekt na redukci hmotnosti výraznější než u jiných GLP-1RA. To potvrdily výsledky studií programu SUSTAIN, kde semaglutid významně a konzistentně snižoval tělesnou hmotnost. Ve studii SUSTAIN 1 byla dosažena redukce hmotnosti o 3,7 kg (resp. 4,5 kg) po 30 týdnech podávání semaglutidu v dávce 0,5 mg (resp. 1 mg) týdně ve srovnání s placebovou skupinou, kde došlo ke snížení tělesné hmotnosti o 1 kg. Studie SUSTAIN 3 konfrontovala semaglutid s exenatidem aplikovaným 1 týdně, studie SUSTAIN 7 porovnávala semaglutid oproti dulaglutidu, a v obou přípa- KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

60 PRVNÍ ZKUŠENOSTI S INJEKČNĚ APLIKOVANÝM SEMAGLUTIDEM ANEB JAK OZEMPIC ZMĚNIL dech pacienti léčení semaglutidem zhubli více než pacienti léčení těmito komparátory. Ve všech studiích programu SUSTAIN byl dokumentován příznivý efekt podkožně podávaného semaglutidu na kompenzaci diabetu, signifikantně vyšší než u testovaných komparátorů. Studie SUSTAIN 6, designovaná s cílem ověřit kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu, prokázala snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele (smrt z kardio - vaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) o 26 %, přičemž nejvýrazněji byl redukován výskyt nefatální cévní mozkové příhody o 39 %. Studie SUSTAIN 6 navíc doložila nefroprotektivitu semaglutidu. Data ze studijního programu SUSTAIN vzbudila velká očekávání, proto jsem se zájmem uvítala možnost využít potenciál subkutánního semaglutidu (Ozempic) ve své klinické praxi. Níže prezentovaná kazuistika popisuje jednu z prvních zkušeností s tímto lékem. Kazuistika Žena, narozená v roce 1962, byla převzata do diabetologické ambulance v roce 2011 na doporučení praktického lékaře pro cluster metabolického syndromu, zachycený před 40. rokem věku, a hereditární zátěž. Oba rodiče trpěli diabetem 2. typu, otec prodělal cévní mozkovou příhodu. Pacientce byl diabetes mellitus 2. typu diagnostikován v roce Od roku 2001 se léčí s arteriální hypertenzí a dyslipidemií, dále pro skoliózu hrudní páteře a alergické bronchiální astma. Nekouří. Ve vstupním klinickém vyšetření dominovala obezita centrálního typu s BMI 35,83 kg/m 2, ostatní fyzikální nález byl bez pozoruhodností. V laboratorních testech zjištěna normoglykemie FPG 4,7 mmol/l, PPG 6,3 mmol/l, HbA 1c 40 mmol/mol, normální renální funkce i hladiny transamináz, normální lipidogram. Nebyla detekována mikroalbuminurie ani diabetická retinopatie. Kromě antidiabetické terapie (gliklazid 30 mg/den nasazený praktickým lékařem) pacientka užívá betalytikum, ACEI, blokátor kalciových kanálů, antihistaminikum a statin. Léčba diabetu byla zahájena reedukací s důrazem na nutnost redukovat tělesnou hmotnost. Gliklazid byl nahrazen metforminem, jehož dávka byla v průběhu šesti let postupně navýšená na mg/den. Pacientka je inteligentní, motivovaná a spolupracující, i když limitována ve fyzické aktivitě z důvodu bolesti hrudní páteře a bronchiálního astmatu. Zdařilo se jí v průběhu prvního roku snížit tělesnou hmotnost o 4 kg a řadu let udržet uspokojivou kompenzaci diabetu. V říjnu 2017 však referovala polyurii, polydypsii a úbytek hmotnosti 3 kg, to vše na podkladě dekompenzace diabetu s hyperglykemií nalačno 12,1 mmol/l, postprandiálně 7,9 až 14 mmol/l, s HbA 1c 79 mmol/mol. Nebyly shledány žádné závažné dietní či režimové chyby. Fortifikovali jsme terapii dia - betu přidáním sitagliptinu ve fixní kombinací s metforminem. Tato intervence byla přechodně efektivní HbA 1c do února 2018 klesl na 54 mmol/mol. Do května 2019 pacientka přibrala na hmotnosti 3 kg a hladina HbA 1c stoupla na 68 mmol/mol. V té době již byl k dispozici subkutánně aplikovaný semaglutid (Ozempic), a ten byl pacientce nasazen náhradou za sitagliptin. Úvodní 4 dávky semaglutidu stanoveny na 0,25 mg s.c. 1 týdně, poté podáváno 0,5 mg semaglutidu s.c. 1 týdně. Metformin byl ponechán v původní dávce. Nasazení semaglutidu bylo doplněno obligátní edukací s důrazem na úpravu stravovacích návyků. Všem pacientům nově léčeným GLP-1 agonisty doporučujeme z důvodu očekávaného snížení chuti k jídlu a oblenění evakuace žaludku redukovat porce jídla na polovinu. U GLP-1RA s prodlouženým účinkem navíc neaplikovat lék k objemnému nebo tučnému jídlu a načasovat podání injekce tak, aby se minimalizovalo riziko opomenutí a vynechání dávky. Po tříměsíční léčbě preparátem Ozempic 0,5 mg s.c. 1 týdně jsme konstatovali úbytek hmotnosti 6 kg (BMI 30,99 kg/m 2 ) a výrazné zlepšení kompenzace diabetu pokles HbA 1c na 53 mmol/mol, o 15 mmol/mol. Pacientka byla nadšená především z redukce tělesné hmotnosti, která se dříve nedařila. Příčinu vidí v tom, že semaglutid (Ozempic) zásadním způsobem změnil její stravovací návyky. Utlumil chuť k jídlu obecně, nejvíce preferenci kaloricky vydatných, tučných jídel, a to již od první injekce. A zasáhl do zaběhnutého systému krabičkové diety. Pacientka po zahájení terapie semaglutidem dle doporučení snížila dosavadní porce jídla na polovinu. Měla ve zvyku snídat, svačit a obědvat jídlo, které si do práce donesla z domova v krabičkách. Po nasazení semaglutidu (Ozempic) vyřadila svačiny a změnila velikost snídaňových a obědových krabiček na poloviční, přesto nebyla schopna dojíst ani takto redukované porce. Nakonec přešla na nejmenší, třetinové krabičky, a ty jí vyhovují. Pacientka si pochvalovala i nenáročnost léčby s jednoduchou aplikací injekce v týdenních intervalech. Obávala se jen zažívacích potíží, které mohou provázet začátky léčby GLP-1RA. Situaci ošetřila tak, že aplikovala Ozempic vždy v pátek večer, aby mohla čelit případným nežádoucím účinkům léčby v pohodlí domova. Gastrointestinální potíže však byly mírné a tranzitorní, vždy první dva dny po aplikaci injekce, a po úvodních třech dávkách zcela odezněly. Z načasování injekce do konce pracovního týdne se stal rituál, kterým pacientka zahajuje víkendové volno. Semaglutid hodnotí jako nejlepší antidiabetikum, které doposud užívala, zejména z důvodu dosažené redukce tělesné hmotnosti, a přeje si v této léčbě pokračovat. Diskuse a závěr Kazuistika popisuje jednu z prvních zkušeností s léčbou dia - betu 2. typu preparátem Ozempic. Nasazení subkutánně aplikovaného semaglutidu mělo pozitivní vliv na kompenzaci dia - betu i dříve obtížně realizovatelnou redukci tělesné hmotnosti, navíc pomohlo pacientce upravit stravovací návyky tak, že lze předpokládat další redukci hmotnosti. Léčba 1 týdně podkožně aplikovaným lékem nepředstavovala pro pacientku žádnou zátěž. Nežádoucí účinky terapie byly mírné a přechodné a tříměsíční léčbou dosažené výsledky, včetně úbytku hmotnosti, byly výborné a motivující. GLP-1RA se již před lety etablovaly jako léky účinné nejen ve zlepšení metabolických parametrů diabetu 2. typu, ale i re- 66 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

61 PRVNÍ ZKUŠENOSTI S INJEKČNĚ APLIKOVANÝM SEMAGLUTIDEM ANEB JAK OZEMPIC ZMĚNIL dukce tělesné hmotnosti. Nově se do portfolia GLP-1 agonistů zařadil podkožně aplikovaný semaglutid (preparát Ozempic), který lze díky dlouhému biologickému poločasu aplikovat l týdně. Léčba semaglutidem (Ozempic) je jednodušší a komfortnější než u GLP-1 agonistů s krátkým účinkem, které bylo třeba podávat 1 nebo 2 denně. Výsledky extenzivně pojatého studijního programu SUS- TAIN naznačily silný potenciál subkutánně podávaného semaglutidu na zlepšení kompenzace diabetu a snížení tělesné hmotnosti. Kardiovaskulární studie SUSTAIN 6 prezentovala signifikantní redukci kardiovaskulárních příhod a potlačení deteriorace renálních funkcí. Snížení tělesné hmotnosti bylo u pacientů léčených semaglutidem výraznější než u komparátorů, a totéž naznačují první zkušenosti z běžné klinické praxe. Ozempic více zasahuje do stravovacích zvyklostí a nutí pacienty snížit objem a změnit skladbu jídla směrem k méně kalorickému. To zlepšuje prognózu redukčního režimu. Efekt na jídelní návyky je časný a taktéž se rychle po zahájení léčby semaglutidem začíná snižovat tělesná hmotnost. Na základě dat z klinických studií i prvních praktických zkušeností lze predikovat, že se semaglutid stane preferovaným lékem zejména v terapii obézních diabetiků 2. typu a jeho benefity budou adekvátně reflektovány v doporučeních pro léčbu diabetu 2. typu. MUDr. Barbara Buzová Diabetologická ambulance Lékařský servis, a.s. Karvinská 5/ Havířov barbarabuzova@seznam.cz XXVI. KONGRES ČESKÉ INTERNISTICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS J. E. PURKYNĚ Kongresové centrum Praha 5. května 1640/65, Praha 4 ve spolupráci s dalšími odbornými společnostmi a s Interní sekcí České asociace sester KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

62 ENDOKRINOLOGIE příloha časopisu Kazuistiky v diabetologii Aberantní laterální tkáň štítné žlázy misnomer? ENDOKRINOLOGIE Magdaléna Šimíčková 1, Alexander Kreze 1, Mikuláš Pura 2, Marta Hósová 3, Ondřej Šíp 4 1 Interní oddělení, Nemocnice Na Bulovce, Praha 2 Endokrinologická ambulancia Novamed, Banská Bystrica 3 Oddělení klinické patologie, Nemocnice Na Bulovce, Praha 4 Radiodiagnostické oddělení, Nemocnice Na Bulovce, Praha Souhrn Aberantní laterární tkáň štítné žlázy se může vyskytovat prakticky kdekoliv v oblasti od kořene jazyka po mediastinum. V práci prezentujeme případ mladého muže s klasickou, a tedy maligní formou. Summary Aberrant lateral thyroid tissue "misnomer"? Aberrant lateral thyroid tissue may occur practically anywhere from base of the tongue to the mediastinum. We present a case of a young male with a classic and therefore malignant form. Šimíčková, M., Kreze, A., Pura, M., Hósová, M., Šíp. O. Aberantní laterální tkáň štítné žlázy misnomer? Kazuistiky v diabetologii 17, 3 příloha Endokrinologie: 68 70, Klíčová slova aberantní laterální tkáň štítné žlázy primární papilární karcinom metastáza Keywords lateral aberrant thyroid tissue papillary thyroid cancer metastasis Úvod Termín laterální aberantní tyreoidální tkáň poprvé užil Alberts v roce Český překlad aberantní je odchylný, druhý význam zastaralý. Synonymum aberantní/odchylný je potulný/kočovní. V nejširším smyslu výkladu je aberantní tyreoidální tkáň tyreoidální tkáň kdekoli v organismu mimo štítnou žlázu. Crile 5 v roce 1939 uvádí, že stav je benigní povahy. Původ laterálně umístěné tyreoidní tkáně v cervikální lymfatické uzlině je kontroverzní. Od 40. let minulého století se podle zkušeností chirurgů téměř vždy jednalo o metastázu známého či ještě nenalezeného karcinomu štítné žlázy. V dnešní době se tento termín užívá prakticky jen k označení metastatického depozitu z primárního karcinomu štítné žlázy. 2 Tento termín byl a i je užíván nepřesně, a proto někteří autoři doporučují jeho úplné vynechání. 8 Kazuistika Na ORL oddělení naší nemocnice byl pro hmatný útvar na levé straně krku vyšetřen mladý muž. Na sonografii byl nález výrazně zvětšené uzliny s cystoidními okrsky. CT vyšetření našlo lymfatickou uzlinu o velikosti mm s periferním sytícím se lemem v reg. II/III vlevo obr. 1. RTG pasáž jícnem byla v normě. Útvar byl exstirpován, histologicky se jednalo o překvapující nález pro všechny: meta - stáza papilárního karcinomu štítné žlázy obr. 2. Následně byl pacient odeslán do naší endokrinologické ambulance. Zde bylo provedeno laboratorní vyšetření s nálezem eufunkce štítné žlázy s negativními protilátkami. Sonografické vyšetření neprokázalo ve štítné žláze normální velikosti (17,7 ml) ložiskový proces ani postižení jiných lymfatických uzlin patologickým procesem. Indikovali jsme totální tyreoidektomii 68 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

63 ABERANTNÍ LATERÁLNÍ TKÁŇ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY MISNOMER? Obr. 1: CT transverzální a koronální řez krční krajinou s histologickým nálezem papilárního mikrokarcinomu o průměru 4 mm obr. 3. Následně byla aplikována terapeutická dávka radiojódu. Diskuse Diferenciální diagnóza Vždy se musí vyloučit karcinom štítné žlázy, který může být první manifestací. Obecně diferenciální diagnóza závisí od lokalizace. Linguální a submandibulární tkáň se musí odlišit od Obr. 2: Metastáza papilárního karcinomu Zdroj obrázků: archiv autorů adenomů a cyst, angiomů, fibromů, lymfangiomů, lipomů, tumorů slinných žláz, cysty ductus thyreoglossus, středové branchiální cysty, epidermální cysty, fibrózních tumorů. Intratracheální ektopickou tkáň diferencovat od papilomů, enchondromů, osteomů a chondrosarkomů, skvamózně buněčných karcinomů, lymfomů. Mediastinální tkáň vyžaduje odlišení od germinálně buněčných tumorů, neurogenních tumorů, lymfomů, thymomů a mezenchimálních tumorů. Struma ovarii odlišit od primárních a sekundárních ovariálních tumorů. 10 Obr. 3: Primární papilární karcinom ENDOKRINOLOGIE Zdroj obrázků: archiv autorů Zdroj obrázků: archiv autorů Zdroj obrázků: archiv autorů KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

64 ABERANTNÍ LATERÁLNÍ TKÁŇ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY MISNOMER? ENDOKRINOLOGIE Wölfler Anton ( ) německý lékař narozený v Čechách. Univerzitu vystudoval ve Vídni, kde byl žákem Theodora Billrotha. Později pracoval jako jeho asistent. V roce 1886 se stal profesorem chirurgie na univerzitě ve Štýrském Hradci a později (1895) působil jako profesor na Německé univerzitě v Praze. Významu dosáhl v gastrointestinální chirurgii (provedl první gastroenterostomii) a výzkumu štítné žlázy. (zdroj informací: archiv redakce) Terminologie Aberantní tyreoidální tkáň Ektopická tyreoidální tkáň (synonyma akcesorní tyreoidea, aberantní tyreoidní zbytek, choristom, Wölflerova žláza, struma lingualis, cordis ect.) Heterotopická diferenciace (synonyma heteroplasia, transdiferenciace) Aberantní laterální tyreoidální tkáň je vývojový zbytek tyreoidální tkáně v submandibulárním a laterálním krčním regionu, který vývojově pochází z defektního laterálního základu tyreoidey a který se nespojil s mediálním základem. Ektopická tyreoidální tkáň je přítomnost tyreoidní tkáně v lokalizaci jiné než přední části krku mezi druhou a čtvrtou tracheální chrupavkou. Heterotopická diferenciace je teorie nezadaných endodermálních buněk, které mohou hypoteticky vysvětlit přítomnost ektopické tyreoidální tkáně ve vzdálených lokalitách (jde o teratomy, např. struma ovarii a extrémně vzácná struma testis). 3 Etiologicky u lidí nebyla nalezena somatická mutace genů transkripčních faktorů (NKX2-1, FOXE1, PAX-8) řídících embryonální vývoj a migraci tyreocytů v ektopické tkáni štítné žlázy. Z experimentálních prací 50 % FOXE1 deficientních myších embryí mělo ektopickou sublinguální tyroidní tkáň. Další možné příčiny jsou v doposud neobjasněných nemendelovských, polygenních, nebo/a epigenních mechanismech, k čemuž jsou nutné další studie. 4,7,9 Z hlediska vývoje rozlišujeme mediální část štítné žlázy se vznikem základu pravého a levého laloku štítné žlázy a laterální část, z které vzniká ultimobranchiální tělísko (základ C buněk). Pokud dojde k poruchám sestupu při mediální části, nacházíme aberantní tkáň nebo cysty v průběhu ductus thyreoglossus. Při poruše sestupu laterální části (a jejího splynutí s mediální) s nálezem tkáně laterálně od arteria carotis se jedná v naprosté většině o maligní tumor štítné žlázy, a to metastázu ze štítné žlázy, vzácně primární karcinom nebo benigní léze. V případě nálezu metastázy nemusí být primární tumor dostupnými znázorňovacími vyšetřeními detekovatelný, ale je indikovaná totální tyreoidektomie, pravidelně s nálezem mikrokarcinomu. Autoptické studie dokázaly, že až u 7 10 % dospělých existuje tyreoidní ektopie lokalizovaná v místě sestupu ductus thyreoglossus. 11 Závěr Ač jde o relativně raritní problematiku, asi nejsme jediní, které napadá otázka, zdali je vhodné pokračovat v užívání termínu aberantní laterální tkáň štítné žlázy pro metastázu karcinomu štítné žlázy do laterální oblasti krku. Ve skutečnosti jde o termín poměrně matoucí. V klasickém případě (maligní) se nejedná o aberantní tkáň, ale o metastázu. Pro změnu nomenklatury taky hovoří několik případů benigní tkáně štítné žlázy, 6 pro které by asi bylo vhodnější termín aberantní laterální tkáň štítné žlázy rezervovat. Literatura 1. Alberts, J. F. H. Die Pathologie und Therapie der Kehlkopfskrankheiten. Eine Monographie. Leipzig: Carl Cnobloch, Budwani, S., Dabholkar, Y., Velankar, H. et al. Lateral aberrant thyroid Revisited. Int J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 10, 2: 27 28, Bychov, A. Ectopic thyroid tissue. PathologyOutlines.com, (online: [cit ] 4. Camargo, R. Y., Kanamura, C. T., Friguglietti, C. U. et al. Histopathological characterisation and whole exome sequencing of ectopic thyroid: fetal architecture in a functional ectopic gland from adult patient. Int J Endocrinol, (online: [cit ] 5. Crile, G. Jr. Papillary tumors of thyroid and lateral aberrant thyroid origin. Surg Gynec Obstet 69: , Escofet, X., Khan, A. Z., Mazarani, W., Woods W. G. Lessons to be learned: a case study approach. Lateral aberrant thyroid tissue: is it always malignant? J R Soc Promot Health 127, 1: 45 46, Gu, T., Jiang, B., Wang, N. et al. New insight into ectopic thyroid glands between the neck and maxillofacial region from a 42-case study. BMC Endocr Disord, 15: 70, Kozol, R. A., Geelhoed, G. W, Flynn, S. D., Kinder, B. Management of ectopic thyroid nodules. Surgery 114, 6: , Nilsson, M., Fagman, H. Development of the thyroid gland. Development 144, 12: , Noussios, G., Anagnostis, P., Goulis, D. G. et al. Ectopic thyroid tissue: anatomical, clinical, and surgical implications of a rare entity. Eur J Endocrinol 165, 3: , Sauk, J. J. Ectopic lingual thyroid. J Pathol 102, 4: , MUDr. Magdaléna Šimíčková Interní oddělení, Nemocnice Na Bulovce Budínova 67/ Praha 8 Libeň magdalenasimickova@seznam.cz 70 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

65 Čarovný příběh očarovaného děvčátka Helena Vávrová Endokrinologická ambulance, Vsetín Souhrn Cystická fibróza (CF) je nevyléčitelné, ale léčitelné onemocnění, které vede k postupné destrukci plicní tkáně a pankreatické insuficienci. Přinášíme případ dnes již 20leté slečny po transplantaci plic, která je v naší diabetologické ambulanci sledována od roku 2009 pro Cystic fibrosis-related diabetes. Summary Magical story of a 'charmed' little girl CF is an incurable but treatable disease which leads to a gradual destruction of lung tissue and pancreatic insufficiency. We present the story of a 20-year-old lady after lung transplantation. She has been monitored in our diabetes department since 2009 for Cystic fibrosis-related diabetes mellitus. Vávrová, H. Čarovný příběh očarovaného děvčátka. Kazuistiky v diabetologii 17, 3 příloha Endokrinologie: 71 74, Úvod Cystická fibróza je letální, dědičné onemocnění způsobené mutací v genu CFTR, který řídí činnost tzv. chloridového kanálu v membráně buněk. Nemoc postihuje řadu orgánů, především dýchací systém, kde se tvoří hustý hlen trvale osídlený bakteriemi, což vede k těžké devastaci plicní tkáně. Dále se pak projevuje pankreatickou insuficiencí exokrinní, ale částečně i endokrinní, slaným potem a mužskou neplodností. CFTR gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) regulátor transmembránové vodivosti Nachází se na dlouhém raménku 7. chromozomu 7q31.2. Jeho lokalizace byla popsána v roce 1989 a o rok později bylo prokázáno spojení s CF. Kóduje stejnojmenný protein CFTR. Ten vytváří iontový kanál, který přes membránu epiteliálních buněk pouští zejména chloridové a uhličitanové anionty, a udržuje tak vodní a elektrolytovou rovnováhu na povrchu epiteliálních buněk. Působí na epiteliální sodíkový kanál ENaC, jehož aktivitu tlumí. Při dysfunkci CFTR je aktivita ENaC výrazně zvýšená, což vede k hyperabsorpci natriových solí a sekundárně i vody, což vede k zahuštění hlenu. Je členem ATP-Binding Cassette (ABC) transporter superfamily. Využívá energii ATP k transportu iontů. Je exprimován na většině buněk lidského těla (s výjimkou mozku), zahrnuje především potní žlázy, ledviny, dýchací, trávicí a reprodukční systém. Klíčová slova cystická fibróza mutace CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) mutace F508del CF-related diabetes steroidní diabetes mellitus transplantace plic Keywords cystic fibrosis mutation CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) mutation F508del CF-related diabetes steroid diabetes mellitus transplantation of the lung Dysfunkce chloridového kanálu v plicích vede k hyperabsorpci Na a potažmo vody, což vede k těžké dehydrataci hlenu, omezení pohybu řasinek a uchycení oportunních bakterií. Bez CTFR nedokážou buňky potních žláz zpětně vychytat chloridové, a tedy i sodíkové ionty, pot je přesolený. Defektní CFTR je rovněž zodpovědný za nedostatečnou produkci protizánětlivých cytokinů. Dosud bylo popsáno více než mutací. Onemocní pouze jedinec se dvěma mutovanými alelami autozomálně recesivní dědičnost. Nejčastější mutací je delece Phe na pozici 508, F508del (protoevropská varianta). Mutace CFTR genu, nevýhody, výhody, paradoxy Druh mutace určuje závažnost nemoci. Mutace I. III. třídy jsou těžké mutace, IV. V. třídy lehčí. Nejtěžší mutací jsou tzv. nonsense mutace, u kterých dojde k předčasnému ukončení translace (stop kodón). Projevuje se těžkou insuficiencí pankreatu a postižením dýchacích cest, např. mutace G542X. Další skupinou mutací vedoucí k těžké formě cystické fib - rózy je mutace F508del, tzv. missense s chybným smyslem mutace, kde změnou nukleotidu dojde k záměně aminokyseliny, v tomto případě fenylalaninu. Další těžké mutace blokují vazbu ATP, a tím chybí nezbytná energie k aktivaci kanálu. ENDOKRINOLOGIE KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

66 ČAROVNÝ PŘÍBĚH OČAROVANÉHO DĚVČÁTKA ENDOKRINOLOGIE Lehčí formy mutací snižují vodivost kanálu či snižují funkci kanálu conduction mutace nebo se jedná o redukované množství proteinu. Výhody? Přežili heterozygoti epidemii cholery? Pravděpodobně ano. Nosiči nejčastější mutace F508del jsou chráněni proti exotoxinu bakterie Vibrio cholerae (kdy dochází k excesivním ztrátám Na, Cl a vody (stejné jak u CFTR). Paradoxy, zvláštnosti CF je letální onemocnění. Muži jsou neplodní, přesto v populaci nemoc stále přetrvává. Incidence zhruba 1 : živě narozených dětí a frekvence přenašečů 1 : 25. Příroda pravděpodobně heterozygoty vybavila proti těžkým průjmovým onemocněním tak, aby přežili. Nejčastější mutace F508del se hojně vyskytuje v oblastech dřívějšího osídlení keltskými kmeny, zatímco v místech, kde Keltové nepobývali, tyto mutace nejsou. Očarované děti Již ve středověku byly známé písně o slaných dětech (očarovaných), které brzy zemřou. Ještě v 50. letech minulého století děti s CF umíraly do půl roku věku. Nyní je jejich prognóza mnohem lepší (průměrná délka dožití je let), přesto se stále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Laboratorní diagnostika Novorozenecký screening (od roku 2011 pozitivita vyšetření imunoreaktivního trypsinogenu + DNA analýza nejčastějších mutací v suché kapce krve). Obr. 1: CF novorozenci, kojenci, batolata Pilokarpinový test (chloridy v potu více než 60 mmol/l). Molekulárně genetické vyšetření (mutace obou alel genu CFTR). Klinická diagnostika kiss your baby test Ta se různí podle věku a postižení v závislosti na typu mutace. Obecná symptomatologie u dětí zahrnuje: slaný pot průjmové zapáchající mastné stolice obstrukční dechová tíseň hvízdavý stridor přetrvávající kašel malnutrice porucha růstu a vývoje CFTR closed gate a symptomy vyplývající z této poruchy Mít mutaci CF znamená mít trvale zavřený chloridový kanál gate closed. Novorozenecký věk mekoniový ileus (lze diagnostikovat již prenatálně pomocí UZ) protrahovaný ikterus (možnost hepatobiliárního postižení) Kojenecký věk, batolecí, v popředí je porucha výživy neprospívání i přes dobré pití páchnoucí mastné stolice bronchiolitis acuta s velmi těžkým průběhem hypoproteinemické otoky (cave: zaměnitelné za nefrotický syndrom) deficit vitamínů a stopových prvků (Zn acrodermatitis enteropatica) anemie (převážně z nedostatku Fe) prolaps rekta syndrom ztráty soli hypovolemický, hyponatremický šokový stav Obr. 2: CF starší děti a dospělí Zdroj obrázků: archiv autorky 72 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

67 ČAROVNÝ PŘÍBĚH OČAROVANÉHO DĚVČÁTKA Batolecí a starší věk + dospělost, v popředí je postižení dýchacích cest mukostáza, chronická bakteriální infekce, bronchiektázie, bronchopneumonie, obstrukční ventilační porucha, atelektázy nosní polypy sinusitidy zhoršená funkce slinných žláz, gingivitidy, oteklé rty, suchá ústa hypoxická plicní vazokonstrikce obstrukční plicní choroba cor pulmonale paličkovité prsty pankreatická insuficience Komplikace DIOS (Distal Intestinal Obstruction Syndrome). Dochází k různě těžké poruše pasáže v oblasti ileocékálního přechodu při přítomnosti zahuštěného hlenu. CFRD (Cystic Fibrosis-Related Diabetes) se typicky rozvíjí ve věku let a je přítomen asi u třetiny dospělých s CF. Může se objevit i dříve. CFLD (Cystic Fibrosis Liver Disease) se typicky rozvíjí u dětí ve věku 5 10 let a v dospělosti se pak setkáváme s pokročilejšími formami této komplikace. Fibróza až cirhóza jater, cholelitiáza. Porucha jater vede k poruše tvorby faktorů krevního srážení. CFRBD (Cystic Fibrosis-Related Bone Disease) se v různě těžké formě nachází u % dospělých s CF. V patogenezi hraje roli celá řada faktorů, především malnutrice a chronický zánět a nedostatečná hormonální gonadální sekrece. GORD (Gastro Oesophageal Reflux Disease). ABPA (Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis). Alergická bronchopulmonální aspergilóza. Alergická reakce na antigeny Aspergillus fumigatus. Obstrukce vas deferens, azoospermie, 98 % mužů je neplodných, u žen zvýšená hustota cervikálního hlenu zhoršuje možnost oplodnění. Terapie Terapie CF je komplexní a je vedena ve specializovaných centrech. farmakologická nefarmakologická dietní genová opening gate transplantace plic Péče o dobrý stav výživy, péče o průchodnost dýchacích cest, protizánětlivé léčba a dechová rehabilitace zůstávají zlatým standardem. Výzkum se stále více ubírá cestou kauzální léčby, k možnostem genové terapie. V současnosti zatím ale nejsou reálné. Realitou se stává terapie některých mutací pomocí tzv. modulátorů CFTR, které zlepšují a prodlužují funkci proteinu CFTR opening gate. Např. u tzv. Keltské mutace G551D ivakaftor (Kalydeco) a další preparáty (lumafactor). Obr. 3: Funkce CFTR kanálu a důsledek jeho uzavření Kazuistika (třetí setkání s cystickou fibrózou) Mé první setkání s cystickou fibrózou bylo v roce 1974 při studiu na LF UJEP ve skriptech pediatrie: Děti, jejichž pot chutná slaně, se nedožijí dospělosti. Mé druhé setkání s cystickou fibrózou proběhlo v roce Jakou chuť má čelo? Dětské oddělení nemocnice Vsetín. Batole s diagnózou recidivující bronchopneumonie a s mastnou stolicí tak, že bylo nutné vymývat nočník saponátem. Požádala jsem matku, aby mu olízla čelo. Jak chutná?. Jako slaneček. Dodnes jsem na odpověď ani na batole nezapomněla. Třetí setkání proběhlo v roce Jednalo se o Terezku s CFRD (Cystic Fibrosis-Related Diabetes). Otec i matka pacientky, stejně jako dva sourozenci, jsou zdrávi. Narozena je z 2. gravidity, porod proběhl spontánně, záhlavím a v termínu. Porodní hmotnost g, délka 50 cm, nekříšena, bez ikteru a s normální poporodní adaptací. V prvním roce života prospívala Terezka kupodivu dobře. V batolecím věku se objevily recidivující infekce dýchacích cest, provázené výdechovou obstrukční dušností, promodráváním. V té době, vzhledem k dobrému stavu výživy, na možnost cystické fibrózy nikdo nepomyslel. V roce 2000, tzn. ve dvou letech věku, byla pro výrazné zhoršení dechových obtíží přeložena na Dětskou kliniku FN Olomouc, kde byla diagnostikována cystická fibróza (pilokarpinový test) a potvrzena molekulární genovou analýzou. Terezka je homozygot delta F508. Byla zavedena výživová opatření a péče o průchodnost dýchacích cest. Výživová opatření zahrnula vysokoenergetický ENDOKRINOLOGIE KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

68 ČAROVNÝ PŘÍBĚH OČAROVANÉHO DĚVČÁTKA ENDOKRINOLOGIE příjem, tuky (NMK) 45 % denní dávky, sacharidy a bílkoviny bez omezení, zvýšené množství tekutin, v horkých dnech i přídavky soli. Doplněny byly pankreatické enzymy, suplementace vitamínů rozpustných v tucích, stopové prvky (Fe, Ca). Péče o průchodnost dýchacích cest obnášela inhalace mukolytik a dechovou rehabilitaci. Postupně došlo k intermitentní, později chronické kolonizaci dýchacích cest kmeny Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Candida albicans, Aspergillus fumigatus. Antibiotická i antimykotická terapie byla prováděna velmi intenzivně a pravidelně. Přesto kolonizace oportunních bakterií pokračovala. Ve sputu MRSA (methicillin-rezistentní Staphylococcus aureus). V listopadu 2009 byl diagnostikován diabetes mellitus. Pacientka měla nalačno normoglykemii. Při ogtt byla glykemie ve 120. minutě testu 12,9 mmol/l. Hodnota C-peptidu (bazálního) 437 pmol/l a po stimulaci pmol/l. Hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) byla 3,5 % (u CF bez výpovědní hodnoty). Podle klasifikace ISPAD šlo o CF-related diabetes bez hyperglykemie nalačno. Hodnota bazálního C-peptidu byla při dolní hranici normy (spodní hranice normy 298 pmol/l). Byla zahájená léčba bazálním analogem glargin (Lantus) 2 U jednou denně, zaveden selfmonitoring a stanoveny cílové hodnoty glykemií glykemie nalačno 4 6 mmol/l, postprandiální 6 8 mmol/l. Terezka byla léčena i pro velmi lehkou autoimunitní tyreoiditidu se subklinickou hypofunkcí. Při terapii levothyroxinem (Letrox) 50 μg/den byla trvale eufunkční a ultrazvukový nález tyreoidei byl v normě. Pro časté exacerbace respiračních infektů docházelo ke zhoršování glykemických profilů, ale stále bez nutností zavedení bolusových preprandiálních dávek. Dávka glarginu (Lantus) byla postupně zvýšena až na 9 U. S touto dávkou byla ode - slána k plánované transplantaci plic. Začátkem roku 2019 došlo k výraznému zhoršení dechových potíží. Vzhledem k opakovaným exacerbacím a setrvalému poklesu spirometrických hodnot, trvalému osídlení oportunních bakterií a Aspergillus fumigatus, progresi bronchiektázií, rozvoji chronické plicní insuficience, paličkovitých prstů, byla Terezka zařazena do transplantačního programu. Transplantace byla provedena 9. května 2019 ve FN Motol na III. chirurgické klinice. Výkon bez komplikací. Po výkonu byla dívka v dobrém stavu, zavedena imunosuprese, antibiotická a antimykotická terapie. Po třech týdnech došlo k rejekci, proto byl aplikován intravenózně puls kortikoi - dů a dále pak podáván perorálně prednison (50 mg/den). Při kortikoidní terapii došlo ke zhoršení glykemií, proto byl zaveden intenzifikovaný inzulínový režim. Bolusy prandiálního inzulínu (Humulin R) před hlavními jídly dle glykemií a bazální analog glargin (Lantus) navýšen večer na 18 U. Glykemie se stabilizovaly a se snižující se dávkou kortikoidů mohly být sníženy i dávky inzulínů. Diskuse Diabetes mellitus vázaný na CF (Cystic Fibrosis-Related Diabetes) je poměrně častou komplikací u CF. Po 18. roce věku stoupá výskyt a pohybuje se kolem %. Výskyt diabetu souvisí s pokročilými změnami jak pankreatu, tak plicních funkcí a je v přímé souvislosti s tímto zhoršením. Nasazení terapie inzulínem prokazatelně vede ke zlepšení celkového stavu. Nejedná se o autoimunitní postižení beta buněk, ale o jejich dysfunkci spojenou s inzulínovou rezistencí. Většinou nevede ke ketoacidóze, ale dochází k rozvoji cévních komplikací. Vzhledem k tomu, že ranní glykemie jsou dlouhodobě v pásmu normy, je potřeba po diabetu cíleně pátrat. Screening CFRD se provádí pomocí orálního glukózového tolerančního testu (ogtt) po 10. roce věku (zlatý standard). Vzhledem k častému nálezu inzulinopenie se zahajuje léčba inzulínem co nejdříve, aby narůstající hyperglykemie dále nezhoršovaly stav výživy a plicních funkcí. Léčbu zahajujeme většinou malou dávkou bazálního analoga, kterou dle selfmonitoringu postupně upravujeme. Při zhoršení glykemických profilů léčíme intenzifikovaným inzulínovým režimem s aplikací prandiálních bolusových dávek rychle působícího inzulínu nebo krátkodobého analoga. Dieta u pacientů s CFRD patří do rukou specializovaného nutričního týmu. U těchto pacientů nelze uplatňovat stejné zásady jako u jiného typu diabetu, naopak energetický příjem musí být podstatně vyšší, než je běžný pro vrstevníky. Jsou omezovány pouze volné sacharidy, zvláště v nápojích. Na CFRD musíme myslet vždy, když u pacienta s CF dochází k nevysvětlitelnému zhoršování stavu výživy nebo k nevysvětlitelnému zhoršování funkce plic. Při léčbě kortikoidy se uplatňuje glukokortikoidní efekt na inzulínovou rezistenci, což vede k rozkolísání glykemických profilů a zvýšené potřebě jak bazálního, tak bolusového inzulínu. Závěr Transplantací plic končí čarovný příběh očarované holčičky a věřme, že nové plíce přinesou Terezce i nový, kvalitní život, podmíněný i starostí o diabetes mellitus. Literatura 1. Vávrová, V. et al. Cystická fibróza. Praha: Grada, Krebsová, A., Macek, M., Vávrová, V., Macek jr., M. Keltský původ populace v Česku. Vesmír 79, 5: 285, Chtěla bych touto cestou poděkovat operačnímu týmu III. chirurgické kliniky 1. LF UK a FN Motol, oddělení transplantace (operatér MUDr. Jan Kolařík). Ráda bych poděkovala paní doc. MUDr. Věře Vávrové, DrSc. za její celoživotní péči o děti s cystickou fibrózou. MUDr. Helena Vávrová Endokrinologická ordinace Vsetín Nemocniční Vsetín 74 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

69 INFORMAČNÍ KATALOG POMOCNÍK diabetologa 2020 Už jste se registrovali k odběru?

70 Kapitoly z historie Historie steroidní diagnostiky u nás Luboslav Stárka, Richard Hampl Endokrinologický ústav, Praha Stárka, L., Hampl, R. Historie steroidní diagnostiky u nás. Kazuistiky v diabetologii 17, 3 příloha Endokrinologie: 76 80, ENDOKRINOLOGIE Základní mateřskou látkou pro všechny steroidní hormony je cholesterol. Jeho sumární vzorec byl znám od roku 1884, ale jeho struktura byla vyřešena až v roce 1932 a od této doby se datuje mimořádný rozvoj steroidní chemie, spjaté se jmény nobelistů Butenandtem, Ruzickou, Kendallem, Henschem a Reichsteinem. V poválečné době v 50. a začátkem 60. let 20. století přibyly další objevy, např. technologicky obdivuhodná izolace aldosteronu nebo práce Pincusova, vedoucí k objevu hormonální antikoncepce, prvního poměrně spolehlivého nástroje plánovaného rodičovství. Ukázalo se, že steroidy hrají klíčovou úlohu v hormonálních regulacích a jsou vitálně důležité pro řadu fyziologických pochodů reprodukce, metabolismu, glykoregulace, ale i nervového či imunitního systému. Poruchy jejich funkce na různých úrovních, ať už vrozené či získané, jsou příčinou závažných onemocnění. Zmiňme zde alespoň nejčastější choroby ženské reprodukce jako syndrom polycystických ovarií, vrozenou adrenální hyperplázii, předčasnou či opožděnou pubertu a samozřejmě i endokrinně podmíněné nádory a infertilitu. Podobně u mužů steroidy hrají rozhodující úlohu pro spermatogenezi a podílejí se na vzniku a rozvoji neoplázií, nejčastěji prostaty. Glukokortikoidy, spolu s inzulínem a glukagonem, jsou hlavními hráči regulujícími glykemii, zatímco mineralokortikoidy jsou základními regulátory rovnováhy elektrolytů. Poznání pestrých účinků glukokortikoidů na imunitní systém včetně jejich vztahu k autoimunitě, stejně jako jejich fungování jako stresové hormony, či proteoanabolické účinky androgenů a estrogenů vedly už od konce 40. let k masivnímu využití hormonálních steroidů a jejich syntetických analogů jako léčiv. Dlužno zmínit, že mechanismy stojící za těmito účinky většinou nebyly známy a byly postupně odhalovány až v posledních čtyřech dekádách. Tyto skutečnosti si záhy vynutily potřebu steroidní diagnos - tiky, konkrétně využití stanovení steroidů jako biomarkerů pro stále se rozšiřující spektrum poruch spjatých s výše uvedenými patofyziologickými stavy. Začátkem 50. let minulého století byly možnosti stanovení steroidů v biologických materiálech značně omezené. Fyziologické koncentrace steroidních hormonů a jejich biologicky významných metabolitů či prekurzorů v krevní plazmě či v séru byly příliš nízké, aby bylo možno je stanovit tehdy dostupnými metodami a steroidní diagnostika tak byla odkázána téměř výhradně na analýzu moči. Fascinující vývoj metod klinické biochemie v uplynulých šedesáti letech, od jednoduchých spektrofotometrických metod až po současné plně automatizované imunoeseje, jakož i technologie založené na vyspělých přístrojích pro plynovou nebo kapalinovou chromatografii v tandemu s hmotnostní spektrometrií se odrazily i ve steroidní diagnostice, přičemž ta, na rozdíl od jiných metod klinické biochemie, měla a má řadu specifik. Autoři tohoto příspěvku měli možnost celý tento vývoj sledovat a aktivně se na něm podílet. V padesátých a v první polovině 60. let byla prakticky zmapována biosyntetická dráha od acetátu k cholesterolu a hlavní metabolické cesty tvorby hormonálně účinných steroidů kortikoidů, androgenů a estrogenů. Biosyntéze cholesterolu je spjata se jménem dalšího nobelisty Konráda Blocha. 1,12 Toto poznání umožnila především dostupnost prekurzorů a samotných steroidů značených izotopy (konkrétně 13 C, 14 C a 3 H). Byly charakterizovány příslušné mitochondriální enzymy zodpovědné za tyto reakce, jejichž geny byly pak popsány v 80. letech s rozvojem metod molekulární biologie. Období po 2. světové válce také přineslo rozvoj chromatografických separačních metod, z nichž, jak ukážeme později, zejména adsorpční techniky a papírová chromatografie našly své uplatnění ve steroidní analytice. Jedním z novátorských počinů ředitele nově vzniklého Výzkumného ústavu endokrinologického (VÚE) v Praze v roce 1957, doc. MUDr. K. Šilinka, bylo i zřízení steroidní laboratoře, později oddělení, jejímž vedením byl pověřen tehdy jeden z autorů (LS). V barokní budově kláštera to nebyl úkol pouze odborný po stránce biochemické, ale i vázaný na nutnost z bývalého refektáře stvořit laboratorní prostory. První pokusy o stanovení steroidů v moči se uskutečnily již krátce před tím v soukromé laboratoři doc. Šilinka za války a po ní na III. interní klinice pražské lékařské fakulty UK vedené prof. Charvá- Obr. 1: Budova sídla Endokrinologického ústavu v klášteře voršilek v době, kdy provoz na Národní třídě byl minimální a Chourovy domy ještě stály Zdroj obrázku: archiv autorů 76 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

71 KAPITOLY Z HISTORIE HISTORIE STEROIDNÍ DIAGNOSTIKY U NÁS Obr. 2: Sklad chemikálií v mezipatře barokní budovy v 50. letech tem. Z tohoto pracoviště pochází i pionýrská monografie Michala Kandráče, Steroidná diagnostika v klinickej a laboratórnej praxi. 10 Byla to ale nicméně steroidní laboratoř VÚE, která záhy převzala iniciativu a zavedla úspěšné metody stanovení steroidů, využitelné pro klinickou diagnostiku. Pracovišť, která v té době rozvíjela steroidní diagnostiku, bylo však více, zejména pak to byly nemocnice v Ostravě, Košicích, Thomayerova nemocnice v Praze, Endokrinologický ústav v Ľubochni a další. Jak jsme již zmínili, steroidní diagnostika v padesátých a ještě počátkem šedesátých let byla odkázána téměř výlučně na stanovení odpadních produktů steroidů v moči. Koncentrace sérových steroidů se pohybují od desítek pmol/l ( u aldosteronu či u estradiolu u mužů) přes nanomolární hladiny (10-9 mol/l u testosteronu nebo androstendionu) až po desetiny až desítky μmol/l (DHEA-sulfát), což, až na výjimky, tehdejší analytické možnosti stanovit nedovolily. Měření močových produktů bylo pracné, často nespolehlivé a na dnešní poměry drahé, uvážíme-li čas pracovníka a zejména cenu a toxicitu rozpouštědel. Typické stanovení močových steroidů obnášelo následující kroky: sběr moče za 24 hodin, hydrolýzu přítomných steroidních konjugátů (glukuronidů či sulfátů), extrakci do organického rozpouštědla (benzen, tetrachlormethan, chloroform, ether a další zdraví ohrožující kapaliny), promytí a odpaření extraktu, případnou separaci látek z odpařeného extraktu, přidání činidla vyvolávajícího měřitelnou odezvu, např. charakteristickou barvu (viz níže) a vlastní stanovení pomocí některé z dostupných spektrofotometrických metod, nejčastěji kolorimetrii. Na druhé straně, na rozdíl od současnosti bylo zapotřebí pouze skromnějšího přístrojového vybavení (kolorimetr, později fluorometr, případně u.v. spektrometr). Z vyšetření močových steroidů v 50. letech to bylo především stanovení 17-ketosteroidů (17-KS), stanovení odpadních produktů kortikoidů a močových estrogenů. Močové 17-KS představují konjugáty (sulfáty a glukuronidy) katabolitů gonadálních a adrenálních androgenů, z nichž nejhojnější jsou androsteron, etiocholanolon a dehydroepiandro - steron, doprovázené příslušnými polárními metabolity, většinou obsahující další oxo-skupinu na uhlíku č. 11. Jejich vyšetření bylo využíváno hlavně u poruch mužské i ženské reprodukce, vrozených poruch biosyntézy steroidů (adrenogenitální syndrom) a při diagnostice steroidy produkujících nádorů. Při vlastním stanovení se vycházelo z poměrně velkého objemu moči (obvykle 50 ml), jež po přidání kyseliny chlorovodíkové (kyselá hydrolýza) byla extrahována stejným objemem organického rozpouštědla, v našem případě benzenu. Po oddělení fáze a opakování extrakce byly spojené benzenové výtřepky promývány vodou a zředěným louhem (odstranění kyselých látek, především fenolických estrogenů) a po vysušení síranem sodným odpařeny. Současně bylo možné zpracování do deseti pacientských vzorků. Nejzdlouhavějším krokem pak bylo odpaření organického rozpouštědla a zahuštění extraktu vakuovou destilací. Uvádíme tyto detaily pro srovnání tehdejších možností se současností. Odparek z extraktu pak byl buď využit přímo ke kolorimetrickému stanovení celkových 17-KS nebo, jak ukážeme v dalším, k separaci jednotlivých steroidů některou z chromatografických technik a následné kvantifikaci. Jako standard byl nejčastěji používán dehydroepiandrosteron. K vývoji barevné reakce se používalo známé Zimmermannovo činidlo směs alkoholického roztoku m-dinitrobenzenu a hydroxidu draselného, poskytující po reakci s oxo-skupinou steroidu typickou fialovou barvu s absorpčním maximem při 520 nm. Značným pokrokem zejména z ekonomického a časového hlediska, ale i z hlediska bezpečnosti práce, byla miniaturizace metody stanovení celkových 17-KS v lahvičkách od penicilinu, jež byla úspěšně využívána v naší laboratoři po více než 10 let. 18 K separaci jednotlivých 17-KS bylo i u nás používáno dělení na sloupci oxidu hlinitého podle Dingemansové, podrobně popsané v citované monografii Kandráčově. Jednotlivé 17-KS podle své polarity obvykle 8 frakcí byly postupně vymývány benzenem se stoupajícím obsahem ethanolu a ve zkumavkách získaných odpařením eluátu byl měřen obsah 17-KS kolorimetricky Zimmermannovou reakcí. Nebylo možno použít jímačů frakcí, které se v té době již objevily na trhu, protože průtoková rychlost eluce se u jednotlivých, ručně sypaných sloupců lišila a frakce byly jímány v podstatě naslepo. Větší obliby doznalo využití dělení 17-KS na sypané tenké vrstvě oxidu hlinitého, kde bylo možno jednotlivé steroidy po postřiku Zimmermannovým činidlem a zahřátí přímo vidět, barevné skvrny eluovat a fotometricky stanovit. Metoda ovšem vyžadovalo opatrnost a zručnost, aby se sypaná vrstva neporušila. 21 Elegantní a méně zranitelnou metodou byla chromatografická frakcionace 17-KS na papíře, využívající rozdělení jednotlivých steroidů mezi dvě kapalné fáze. Ve speciální vertikální komoře ( akváriu ) byl chromatografický papír s naneseným vzorkem přečištěného extraktu spolu se směsí příslušných steroidů jako standardů, impregnovaný tzv. stacionární fází (obvykle formamidem), nechán pomalu protékat (vzlínáním) tzv. mobilní fází z vaničky upevněné v horní části akvária (obvykle různé směsi méně a více polárních rozpouštědel jako petrolether, benzen, methanol). Po vynětí a vysušení bylo možno postřikem Zimmermannovým činidlem a zahřátím vyvolat skvrny jednotlivých 17-KS spolu se standardy, skvrny vystřihnout, eluovat ethanolem a v eluátech opět fotometricky stanovit. 19 Zdroj obrázku: archiv autorů ENDOKRINOLOGIE KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/

72 KAPITOLY Z HISTORIE HISTORIE STEROIDNÍ DIAGNOSTIKY U NÁS ENDOKRINOLOGIE Nejvýznamnější glukokortikoidy kortizol a kortizon a jejich prekurzory či metabolity jsou v játrech metabolizovány na nasycené tetra- a v podstatně menší míře na hexa-hydroderiváty, jež jsou následně konjugovány s kyselinou glukuronovou a jako takové vylučovány močí. V případě tetrahydrohydroderivátů se redukuje dvojná vazby na uhlíku č. 4 a oxo-skupina na C3. Mohou tak vzniknout isomerní 3α/3β, resp. 5α/5β steroidy, přičemž 3α,5β-steroidy jsou hojnější. Pouze malá část glukokortikoidů (okolo 1 %) je vylučována močí v původní, nekonjugované formě. Stanovení degradačních produktů kortikoidů v moči bylo využíváno hlavně při diagnostice hyper- či hypofunkce kůry nadledvin. Kortikoidy, díky postrannímu řetězci na uhlíku č.17 obsahujícím dihydroxyacetonové (kortisol a jeho metabolity) či alfa-ketolové (kortikosteron a jeho metabolity) uspořádání, bylo možno detegovat různými, většinou nespecifickými metodami, založenými na schopnosti redukovat některá činidla za vzniku barevných produktů, nebo naopak podrobit vzorek oxidaci vhodným reagens, jako např. bismutičnanem a následně stanovit vzniklé 17-oxosteroidy. V prvém případě jsme u nás využívali schopnost steroidů s alfa-ketolovou skupinou reagovat s trifenyltetrazoliuchloridem (tetrazoliová modř) v alkalickém prostředí za vzniku charakteristického modrého zabarvení. Tohoto postupu jsme používali k detekci močových metabolitů hlavních glukokortikoidů, ale i mineralokortikoidu aldosteronu. Po separaci papírovou chromatografií se papíry po postřiku alkoholickým roztokem tetrazoliové modři musely protáhnout roztokem louhu (což při neobratnosti vedlo k trhá - ní papíru) a intenzitu skvrn jsme odhadovali porovnáním se standardní řadou. Přesto šlo o pokrok ve srovnání s tehdy rovněž využívanou metodou stanovení celkových 17,21-dihydroxy-20-oxosteroidů po hydrolýze a extrakci tzv. Porterovým- Silberovým činidlem, což byla zředěná kyselina sírová a fenylhydrazin. Vzniklé barevné produkty se měřily kolorimetricky při 420 nm. To je ovšem vlnová délka, při které absorbuje celá řada látek. Největšího uplatnění doznala metoda stanovení celkových tzv. 17-ketogenních steroidů (17-KGS) v podobném miniaturizovaném uspořádání v nádobkách od penicilinu jako 17-KS. Vzorek byl podroben oxidaci bismutičnanem sodným (NaBiO 3 ) a vzniklé produkty detegovány zmíněným Zimmermannovým činidlem. Kortikoidy, resp. jejich degradační produkty jsou, na rozdíl od androgenů a estrogenů, močí vylučovány především jako glukuronidy. Namísto kyselé hydrolýzy se používalo enzymatického štěpení konjugátu beta-glukuronidázou. Tehdy dostupný lyofilizovaný preparát obsahující enzym byl nepříliš kvalitní a drahý. Používali jsme proto s úspěchem žaludeční šťávu hlemýždě zahradního (Helix pomatia), bohatou na betaglukuronidázu. Překvapivě již tehdy existovala šnečí farma, kde bylo možno hlemýždě koupit. Šneky jsme museli nejprve utopit přes noc v zakrytém akvariu, čímž se uvolnili z ulit a ze střeva po nastřižení nohy bylo možno poměrně snadno získat šťávu. Aktivitu enzymu jsme testovali pomocí uvolněného fenolftaleinu z fenolftalein glukuronidu. Aktivita šťávy v zatavených ampulích vydržela v chladničce po řadu let. Z ženských sexuálních hormonů, estrogenů a progesteronu a jejich močových degradačních produktů jsme v padesátých a počátkem šedesátých let stanovovali pouze pregnantriol, typický marker vrozené adrenální hyperplázie s blokem 21-hydroxylázy. Extrakt po hydrolýze byl rozdělen chromatografií na tenké vrstvě oxidu hlinitého a skvrny detegovány postřikem s kyselinou sírovou ve speciálně upraveném akváriu s otvorem. Vybrané fosforeskující skvrny viditelné pod ultrafialovou lampou byly eluovány alkoholem a koncentrace steroidu v eluátu měřena fluorometricky. Šlo o metodu nebezpečnou a zranitelnou. Stanovení estrogenů a metabolitů progesteronu bylo v té době doménou především gynekologickoporodnických pracovišť, na prvním místě pražského Ústavu péče o matku a dítě v Podolí. V polovině šedesátých let se objevily první snahy o stanovení steroidů plynovou chromatografií, pokoušející se měřit koncentrace nejdůležitějších hormonálních steroidů přímo v séru (viz např. Sjövall et Vihko 1965). 17 Šlo o metody náročné a vyžadující vedle špičkového přístroje a standardizovaných kolon řadu preanalytických a dalších kroků, jako jsou extrakce, odpaření rozpouštědla, derivatizace za vzniku těkavých, zplynovatelných produktů, separace na chromatografické koloně, a konečně různé typy detekce. Vedle detekce ultrafialovým světlem, možné jen u steroidů absorbujícíh v u.v. oblasti, se využívalo různých postupů, z nichž zde jmenujme alespoň tzv. electron capture detection nebo tzv. flame ionization detection. V té době přibyl do vybavení steroidní laboratoře kapalinový chromatograf Packard, využívaný i dalšími laboratořemi ústavu. Nešlo bohužel o špičkový chromatograf. Přístroj byl mimořádně poruchový, způsob záznamu primitivní (inkoustové pero). Kolony, které vyráběl tehdy v ústavu zaměstnaný sklář, jsme si museli plnit sami, což značně ztěžovalo reprodukovatelnost výsledů. Nezbytným doplňkem byly láhve s nosným plynem, v našem případě argonem. Sypané kolony silikagelu nebo oxidu hlinitého byly utěsněny gumovými zátkami s otvory a jehlami byl do nich zaváděn plyn, resp. aplikován vzorek. Zátky často pod tlakem vylétly a náplň kolon se trhala. Analýza jednoho vzorku trvala dlouho, řádově desítky minut, takže nebylo možno této metody použít pro rutinní steroidní diagnostiku. Zásadní změnou pro steroidní diagnostiku a analytiku proto bylo zavedení metod saturační analýzy, především imunoesejí, na sklonku šedesátých a počátkem sedmdesátých let. Díky zvýšení citlivosti těchto metod o několik řádů se otevřela možnost detekovat a stanovit prakticky všechny hormonální steroidy a jejich diagnosticky významné prekurzory a metabolity přímo v plazmě nebo v séru. Metody saturační analýzy jsou založeny na kompetici značeného analytu se standardem, resp. analytem ze vzorku o vazebné místo vhodného činidla, především proteinu. Vázajícím proteinem může být jakákoliv bílkovina specificky (selektivně) vážící ligand, především protilátky, odtud pojem imunoeseje. První imunoanalytické metody využívaly značení radioizotopem ( 3 H, radiojódem 125 aj., odtud radioimmunoeseje, RIA). V krátké době přibyla řada dalších způsobů značení, jejichž výčet by značně přesahoval tento historický exkurz. Předchůdcem imunoesejí byly metody kompetitivní vazby na protein, využívající vysokoafinitní vazbu vybraných steroidů na některé plazmatické bílkoviny, konkrétně sexuální hormony vázajícího 78 KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/2019

73 KAPITOLY Z HISTORIE HISTORIE STEROIDNÍ DIAGNOSTIKY U NÁS Obr. 3: Vedoucí laborant Jaroslav Novák při práci Zdroj obrázku: archiv autorů proteinu (SHBG), hojného v placentárním séru. Takto byl u nás stanovován např. testosteron. 5 První RIA metody steroidů se objevily více než deset let po publikování RIA inzulínu nobelisty Yalowovou a Bersonem v roce Přitom už nejméně deset let byla k dispozici všechna potřebná činidla a reagencie: izotopy značené steroidy, standardy a zejména protilátky. Objev Landsteinerův ve třicátých letech, že lze získat specifické protilátky rozeznávající strukturu i malých molekul jako jsou steroidy, pokud jsou kovalentně připojeny jako tzv. hapteny ke vhodné makromolekule (např. albuminu), využil v roce 1957 Erlanger a spol. 2 kpřípravě specifických antisér vůči steroidům. Jeho původním záměrem bylo získat protilátky vůči steroidům pro pasivní imunizaci, tedy vlastně pro antihormonální léčbu. Metodiku přípravy steroidních konjugátů jako imunogenů jsme zavedli v naší laboratoři a během následujícího desetiletí využili k přípravě imunogenů vůči všem významným hormonálním steroidům a diagnosticky zajímavým prekurzorům a metabolitům v biosyntetických drahách. Imunizaci králíků a odběr antisér jsme prováděli ve spolupráci s dr. Zdeňkem Putzem, který v té době jako čerstvý absolvent nastoupil do partnerského pracoviště Endokrinologického ústavu v Ľubochni na Slovensku. Záhy se mu podařilo vybudovat v té době jedinečnou laboratoř, založenou na radioimunoanalýze hormonů. Antiséra získaná v Ľubochni a charakterizovaná v našem ústavu se stala podkladem série originálních metod, využívaných na obou pracovištích až do poloviny devadesátých let. 6,8,13,14,15,16 Využití metod založených na vlastních antisérech a v pozdější době i radiojódem značených ligandů 3 představovalo pro obě instituce nemalý ekonomický přínos, který se plně projevil po zavedení sazebníku laboratorních výkonů pojišťovnami. V 80. letech jsme se spolu se ing. Pavlem Dvořákem dokonce pokusili o přípravu kompletní analytické soupravy pro stanovení testosteronu pro komerční účely. Bohužel, kvůli překážkám ze strany socialistické byrokracie, se výroba nerealizovala, na rozdíl od zahraničních kitů, jež se v té době začínaly objevovat na trhu. Po více než dvě desetiletí nicméně veškerá rutinní i speciální steroidní diagnostika, a to nejen v Endokrinologickém ústavu, spočívala na našich metodách. Zmiňme zde alespoň dlouholetou spolupráci s Fakultou dětského lékařství v Praze-Motole, v diagnostice poruch steroidogeneze, včetně prenatální diagnostiky vrozené adrenální hyperplázie. Díky našim zkušenostem s analytikou steroidů se na nás v roce 1975 obrátil tehdejší vedoucí Laboratoře pro kontrolu dopingu doc. B. Chundela, abychom se pokusili o vypracování imunoanalytických metod stanovení hlavních typů steroidních anabolik v moči. Zneužívání anabolických steroidů ve vrcholovém sportu od tokijské olympiády v roce 1964 patřilo a bohužel dosud patří mezi nešvary postihující vrcholový sport a v některých zemích (tehdejší NDR a SSSR) stálo i za řadou úspěchů jejich sportovců. Metody jsme vypracovali a po řadu let sloužily především jako screening před konečným průkazem přítomnosti anabolických steroidů pomocí plynové, později kapalinové chromatografie s hmotovou spektrometrií. 4,7 Lze říci, že do poloviny devadesátých let veškerá steroidní diagnostika v našem oddělení byla pokryta vlastními činidly antiséry, radioligandy. Vedle základních gonadálních a adrenálních steroidů jsme jako jediní v ČR disponovali metodami pro stanovení prekurzorů kortikoidů, jež vedle 17-hydroxyprogesteronu umožnily blíže diagnostikovat enzymové poruchy při vrozené adrenální hyperplázii blok 21-hydroxylázy či 11beta-hydroxylázy, konkrétně 21-deoxykortisol, 11-deoxykortisol a 11-deoxykortikosteron. Celkem jsme v našem oddělní stanovovali 22 steroidů. V té době už jsme měli k dispozici kvalitnější plynový chromatograf, který umožnil předseparaci některých těchto steroidů, přítomných ve velmi nízkých koncentracích, před vlastním stanovením radioimunoesejí. Na náš podnět byl do seznamu laboratorních výkonů hrazených pojišťovnami zařazen výkon stanovení méně běžných steroidů a stanovení adrenálního 11beta-hydroxy - androstendionu, sloužící k odlišení adrenálního od gonadálního nadbytku androgenů u žen. Z méně běžných steroidů zmiňme zde allopregnanolon, metabolit progesteronou, jeden z tzv. neurosteroidů, jehož nedostatek je typický pro premenstruační syndrom. Díky našim metodickým možnostem a zájmu o neurosteroidy spolupracujeme na výzkumných projektech s Psychiatrickým centrem v Praze a s neurochirurgickým oddělením Ústřední vojenské nemocnice v Praze. Vedle neurosteroidů, resp. neuroaktivních steroi - dů musíme zmínit i 7-oxygenované metabolity dehydroepi - androsterou (DHEA) 7α-dehydroepiandrosteron, jeho 7β-hydroxyisomer a 7-oxo-DHEA. Ukázalo se, že tyto steroidy, považované po desetiletí za pouhé degradační produkty, jsou přítomny v cirkulaci a vykazují překvapivé imunoprotektivní a i neuroprotektivní účinky. Po více než třiceti letech se tak zúročil objev 7-hydroxylace DHEA v játrech v šedesátých letech na našem pracovišti. 20 O spolupráci na výzkumu imunoprotektivních účinků 7-oxygenovaných metabolitů DHEA projevil zájem prof. R. Morfin z Conservatoire national des arts et métiers (CNAM) v Paříži, jenž vyústil v řadu originálních publikací. Do portfolia metod stanovení steroidů přibyly i naše originální RIA metody jejich stanovení. 11 Naše metody jsou využívány pro výzkum v oblasti mužské reprodukce s urologickými pracovišti a Centrem asistované reprodukce a v poslední ENDOKRINOLOGIE KAZUISTIKY V DIABETOLOGII 3/