SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn.: sukls234891/2011, sukls234892/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU ACEFA 1 g ACEFA 2 g Prášek pro injekční/infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje cefoperazonum 1 g (jako cefoperazonum natricum pro iniectione). Jedna injekční lahvička obsahuje cefoperazonum 2 g (jako cefoperazonum natricum pro iniectione). Přípravek obsahuje sodík. ACEFA 1 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 1,5 mmol (34,4 mg) sodíku. ACEFA 2 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 3 mmol (68,8 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční/infuzní roztok Bílý až nažloutlý hygroskopický prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Cefoperazon je určen k léčbě následujících systémových a/nebo lokálních infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na cefoperazon: infekce horních a dolních dýchacích cest, jako je pneumonie a akutní nebo chronická bronchitida infekce ledvin a močových cest, jako je pyelonefritida a uretritida peritonitida, cholecystitida, cholangitida a jiné intraabdominální infekce sepse infekce kůže a měkkých tkání, např. celulitida infekce kostí a kloubů, např. osteomyelitida zánětlivá onemocnění malé pánve, jako je endometritida a jiné infekce pohlavního ústrojí, včetně gonorey, v případě potřeby v kombinaci s jiným širokospektrým antibiotikem, a k profylaxi pooperačních infekcí u pacientů po břišních, gynekologických, kardiovaskulárních a ortopedických operacích V úvahu musí být vzato oficiální místní doporučení pro použití antibakteriálních přípravků. 1/12

2 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí U dospělých je obvyklá dávka 2 4 g denně rozdělená do dvou stejných dávek po dvanácti hodinách. V případě závažných infekcí je možné denní dávku zvýšit až na 8 g podávanou ve dvou stejných dávkách. Dokonce dávky 16 g (2 x 8 g) byly tolerovány bez komplikací. Doporučená dávka pro léčbu nekomplikované gonokokové uretritidy je 500 mg v jednorázové dávce. Při antibiotické profylaxi chirurgických výkonů se podávají 1 2 g intravenózně minut před začátkem výkonu. Dávku lze opakovat každých 12 hodin. Profylaktické podávání se má omezit na maximálně 72 hodin. Kojenci a děti (1 měsíc až 11 let) Doporučená denní dávka je mg/kg/den rozdělená do odpovídajících dávek a podávána po 8 12 hodinách. Maximální denní dávka nesmí překročit 12 g. K terapii závažných infekcí včetně bakteriální meningitidy u kojenců a dětí může být použito dávky do 300 mg/kg/den bez komplikací. Starší pacienti Farmakokinetické parametry u starších pacientů nejsou k dispozici. Poškození funkce ledvin Přípravek ACEFA lze podávat v dávce 2x 1 g a 2x 2 g denně bez ohledu na funkci ledvin. U pacientů s glomerulární filtrací nižší než 18 ml/min nebo se sérovou hladinou kreatininu nad 3,5 mg/100 ml má být maximální dávka cefoperazonu 4 g denně. Plazmatický poločas cefoperazonu je mírně snížen během hemodialýzy. Proto se má dávkovací schéma řídit hemodialyzačními intervaly. Poškození funkce jater nebo jater a ledvin současně U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo obstrukcí žlučových cest je sérový poločas obvykle zvýšený. Cefoperazon se pak ve větší míře vylučuje alternativní cestou - ledvinami. Při závažné obstrukci žlučovodu, závažné jaterní dysfunkci nebo současném poškození ledvin jsou nutné změny dávkování. Při současném závažném poškození funkce jater i ledvin je třeba koncentraci cefoperazonu v krevní plazmě pravidelně kontrolovat a v případě potřeby má být dávka upravena. Bez monitorování plazmatických hladin nemá být překročena dávka 2 g cefoperazonu denně (viz též bod 4.4). Způsob podání Intermitentní intravenózní infuze, kontinuální intravenózní infuze, intramuskulární injekce. Intramuskulární podání Intramuskulární injekci lze podat i bez lidokainu. Lidokain se používá k potlačení bolesti a je doporučen u roztoků s koncentrací cefoperazonu nad 250 mg/ml. Pro přípravu cefoperazonu k intramuskulární aplikaci má být použita voda na injekci. V případě, že podáváme roztok o koncentraci 250 mg/ml nebo vyšší, má být použit k rekonstituci roztok lidokainu. Tento roztok připravíme kombinací vody na injekci a 2% roztoku lidokain-hydrochloridu, aby byla výsledná koncentrace lidokainu přibližně 0,5%. Rekonstituce se provede ve dvou krocích. Poklepejte na dno injekční lahvičky, aby se prášek, který se mohl během uchovávání usadit, uvolnil. Přidejte požadované množství vody na injekci (viz Tabulka) a intenzivně protřepte spolu s otáčením dnem vzhůru a zpět tak, aby se prášek zcela rozpustil. Během rozpouštění může roztok pěnit. Před dalším zpracováním počkejte, než bubliny zmizí, aby bylo možné 2/12

3 zkontrolovat čirost roztoku. Pak přidejte požadované množství 2% roztoku lidokainu (viz Tabulka) a protřepte. Tabulka: Léčivý přípravek Krok 1: objem přidané vody na injekci (ml) Krok 2: objem přidaného 2% roztoku lidokainu (ml) Využitelný objem (ml) ACEFA 1 g 2,8 1,0 4,0 250 ACEFA 1 g 2,0 0,6 3,0 333 ACEFA 2 g 5,4 1,8 8,0 250 Konečná koncentrace cefoperazonu (mg/ml) Intravenózní podání Poklepejte na dno injekční lahvičky, aby se prášek, který se mohl během uchovávání usadit, uvolnil. K počátečnímu ředění pro intravenózní použití přidejte na 1 g cefoperazonu 5 ml některého z následujících roztoků: 5% roztok glukózy 5% roztok glukózy a 0,2% roztok chloridu sodného 10% roztok glukózy 0,9% roztok chloridu sodného voda na injekci Intenzivně protřepte spolu s otáčením dnem vzhůru a zpět tak, aby se prášek zcela rozpustil. Výsledný roztok odeberte a dále nařeďte kterýmkoli z výše uvedených roztoků. Pro intermitentní infuzi nařeďte rekonstituovaný roztok ml rozpouštědla na 1 g cefoperazonu a aplikuje po dobu 15 minut až 1 hodiny. Jestliže přednostně používáte jako rozpouštědlo sterilní vodu na injekci, nepoužívejte více než 20 ml (kvůli hypotonicitě roztoku). Pro přípravu kontinuální intravenózní infuze přidejte na 1 g cefoperazonu 5 ml vody na injekci a tento roztok přidejte do požadovaného množství rozpouštědla. Maximální dávka cefoperazonu pro přímé podání ve formě intravenózní injekce je 2 g u dospělých a 50 mg/kg u dětí. Přípravek nařeďte na výslednou koncentraci 100 mg/ml a podávejte po dobu 3 5 minut. Při antibiotické profylaxi chirurgických výkonů se podávají 1 2 g intravenózně minut před začátkem výkonu. Dávku lze opakovat každých 12 hodin, ve většině případů obvykle ne déle než 24 hodin. V případě chirurgických výkonů, kde je známa vyšší incidence infekcí (například kolorektální chirurgie) nebo kde vznik infekce může mít zvláště devastující následky (např. operace na otevřeném srdci nebo artroplastiky s použitím umělých materiálů), může profylaktické podávání cefoperazonu pokračovat ještě 72 hodin po ukončení operačního výkonu. Doba podávání Doba léčby závisí na průběhu onemocnění. Léčba má pokračovat ještě nejméně 3 dny poté, co je pacient afebrilní. Kombinovaná léčba U závažných život ohrožujících infekcí lze přípravek ACEFA kombinovat s aminoglykosidy. Z důvodu fyzikální inkompatibility musí být tyto dva léky aplikovány z různých zařízení na různých místech. Musí se použít čerstvě připravené roztoky (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a bod 6.2 Inkompatibility). 3/12

4 Při použití v kombinaci s aminoglykosidy je třeba pečlivě sledovat funkce ledvin (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na cefoperazon a/nebo cefalosporiny Sklon ke krvácení pokud není možné podat vitamin K 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivita Závažné a v některých případech fatální hypersenzitivní (anafylaktické reakce) byly hlášeny u pacientů používajících beta-laktamová nebo cefalosporinová antibiotika, včetně cefoperazonu. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u jedinců s anamnézou hypersenzitivitou na více alergenů. Před zahájením léčby cefoperazonem má být pečlivě zjištěno, zda se u pacienta v minulosti neprojevila alergická reakce na cefalosporiny, peniciliny nebo jiné léky. Tento lék má být podáván s opatrností u pacientů s hypersenzitivitou na peniciliny a u pacientů, u kterých se objevil jakýkoli typ alergické reakce. Pokud se objeví alergická reakce, je nutno lék vysadit a zahájit odpovídající léčbu. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou léčbu adrenalinem. V indikovaných případech má být podán kyslík, intravenózní kortikoidy a zajištěny dýchací cesty včetně intubace. Poškození funkce jater Cefoperazon je primárně vylučován žlučí. U pacientů s jaterním onemocněním anebo obstrukcí žlučových cest se prodlužuje plazmatický poločas cefoperazonu a zvyšuje se vylučování ledvinami. I při závažném hepatálním poškození jsou ve žluči dosaženy terapeutické hladiny cefoperazonu a jeho poločas se prodlužuje pouze dvoj- až čtyřnásobně (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Obecné Stejně jako u jiných antibiotik se u pacientů léčených cefoperazonem může objevit nedostatek vitaminu K, případně poruchy srážení krve (hlášeno u několika pacientů). Tento jev je zřejmě způsoben inhibicí střevní mikroflóry, která za normálních podmínek vitamín K syntetizuje. Rizikoví jsou pacienti s nevyhovující dietou, malabsorpčními stavy (např. cystická fibróza) a pacienti dlouhodobě závislí na parenterální výživě. U těchto pacientů má být v indikovaných případech podán vitamin K (10 mg/týden). Mezi rizikové faktory patří rakovina, poruchy jater a ledvin, vyšší věk, snížená hladina trombocytů (trombocytopenie), průvodní onemocnění, která vyvolávají nebo zvyšují krvácení (např. hemofilie, gastrointestinální vředy) a prodloužená antibiotická léčba. U těchto pacientů má být v průběhu léčby pravidelně (každé 2 3 dny) kontrolován protrombinový čas (Quickův test). Během dlouhodobé terapie cefoperazonem se může objevit nežádoucí kolonizace necitlivými kmeny. Pacient má být během léčby pečlivě sledován. Vznikne-li rezistence, je třeba antibiotickou léčbu změnit. Stejně jako u kteréhokoliv vysoce účinného přípravku k systémovému podání se doporučuje při dlouhodobém užívání pravidelná kontrola zahrnující renální, hepatický a hematopoetický systém. Toto je důležité zejména u malých dětí. Téměř u všech antibiotik včetně cefoperazonu byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flóry tlustého střeva, které umožní přerůstání C. difficile. C. difficile produkuje toxiny A B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči 4/12

5 antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až více než dva měsíce po podání antibiotik. V případě silného a přetrvávajícího průjmu je třeba léčbu ihned přerušit a zahájit vhodnou léčbu. Léky inhibující peristaltiku jsou kontraindikovány. Cefoperazon má být podáván s opatrností u pacientů s anamnézou enterokolitidy. Během léčby cefoperazon a do 5 dnů poté nemá být požíván alkohol nebo léky obsahující alkohol (viz též bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Ačkoli není prokázáno, že by cefoperazon sám měl nefrotoxický účinek, pokud je cefoperazon podáván společně s aminoglykosidy, je třeba sledovat funkce ledvin (viz též bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Pediatrická populace Cefoperazon byl s úspěchem používán v dětském věku. Nebyl podrobně testován u nezralých novorozenců a kojenců, a proto musí být u této skupiny zvážen přínos a možná rizika před zahájením léčby. U novorozenců se žloutenkou nevytěsňuje cefoperazon bilirubin z jeho vazebných míst na plazmatických proteinech. Obsah sodíku Jedna injekční lahvička ACEFA 1 g obsahuje 1,5 mmol (34,4 mg) sodíku. Jedna injekční lahvička ACEFA 2 g obsahuje 3 mmol (68,8 mg) sodíku. Toto je nutné vzít v úvahu u pacientů s dietou s omezením sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Po požití alkoholu během léčby cefoperazonem nebo během pěti dnů po jejím ukončení byly popsány reakce podobné reakci na disulfiram charakterizované tachykardií, zrudnutím, pocením a bolestmi hlavy. Podobná reakce byla zaznamenána i u jiných cefalosporinů. Z tohoto důvodu se v průběhu léčby a po dobu 5 dnů po léčbě cefoperazonem pacienti musí vyhnout alkoholu, lékům obsahujícím alkohol včetně jiných parenterálií s alkoholem jako konzervačním činidlem (viz též bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Při současném podávání vysokých dávek heparinu a perorálních antikoagulancií je třeba často a pravidelně sledovat koagulační parametry. Totéž platí při současném podávání léků, které způsobují poruchy funkce trombocytů. Vzhledem k tomu, že při současném podávání aminoglykosidů a cefalosporinů dochází k nefrotoxickým reakcím, je v takovém případě třeba monitorovat funkce ledvin. Z důvodu fyzikální inkompatibility nesmí být tyto dva léky injikovány současně (viz též body 4.2 Dávkování a způsob podání, 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 6.2 Inkompatibility). Při současném podávání cefoperazonu a furosemidu může dojít k poruše funkce ledvin, nicméně zatím tento jev nebyl při současném podávání cefalosporinů a silných diuretik pozorován. Přesto je nutná opatrnost. Interakce s laboratorními testy Může se objevit falešně pozitivní nález glukózy v moči, pokud je ke stanovení použito Benedictovo nebo Fehlingovo činidlo. Lidokain V případě intramuskulárního podání cefoperazonu rekonstituovaného roztokem lidokainu je nutno vzít v úvahu i souhrn údajů o přípravku pro lidokain. 5/12

6 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita a těhotenství Reprodukční studie prováděné na myších, potkanech a opicích neprokázaly vliv na fertilitu ani teratogenitu při použití až desetinásobně vyšších dávek než dávek pro člověka. Dosud nebyly provedeny odpovídající kontrolované studie u těhotných žen. Výsledky studií na zvířatech nemusejí být shodné s výsledky u lidí. Tento přípravek by měl být během těhotenství používán, pouze je-li to nezbytně nutné. Kojení Cefoperazon je v malých množstvích vylučován do mateřského mléka. Použití během kojení se nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Cefoperazon má nepatrný nebo žádný vliv na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována takto: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (<1/10000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Orgánový systém Nežádoucí účinek Frekvence Infekce a infestace Pseudomembranózní kolitida Není známo Poruchy krve a lymfatického Eozinofilie Velmi časté systému Neutropenie 1, snížený počet Časté neutrofilů, pozitivní Coombsův test, snížený hemoglobin, snížený hematokrit Hypoprotrombinemie Vzácné Trombocytopenie Není známo Poruchy imunitního systému 2 Hypersenzitivita Časté Anafylaktoidní reakce (až Není známo anafylaktický šok) Cévní poruchy Šok, krvácení Není známo Gastrointestinální poruchy 3 Průjem Časté Zvracení, nauzea Méně časté Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení hladiny jaterních Časté enzymů (AST, ALT, alkalická fosfatáza) Žloutenka Není známo Poruchy kůže a podkožní tkáně Makulopapulární vyrážka, Časté kopřivka Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, pruritus Není známo 6/12

7 Orgánový systém Nežádoucí účinek Frekvence Celkové poruchy a reakce Bolest v místě aplikace Časté v místě aplikace Katétrová flebitida, pyrexie Méně časté Bolest hlavy, pocit chladu Není známo 1 V souvislosti s prodlouženou dobou podávání, reverzibilní 2 Pravděpodobnější u pacientů s alergií v anamnéze, zvláště s alergií na penicilin 3 Většinou mírné až střední závažnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování O akutní toxicitě cefoperazonu je málo informací. Po předávkování cefoperazonem je možné očekávat projevy, které jsou v zásadě podobné hlášeným nežádoucím účinkům. Má být vzata v úvahu skutečnost, že vysoké koncentrace beta-laktamových antibiotik v mozkomíšním moku mohou mít neurologické účinky a zvýšit riziko vzniku záchvatů. Cefoperazon je odstraňován z krevního oběhu hemodialýzou, proto při předávkování pacientů s poškozenou renální funkcí může tento postup zvýšit jeho vylučování z těla. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cefalosporiny III. generace ATC kód: J01DD12 Mechanismus účinku Cefoperazon je semisyntetický širokospektrý cefalosporin. Mechanismem baktericidního účinku cefoperazonu je inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny. Stejně jako ostatní cefalosporiny cefoperazon selektivně blokuje syntézu peptidoglykanu vazbou na buněčné receptory (penicilinvazebné bílkoviny) a inhibicí transpeptidázové reakce. Cefoperazon je in vitro účinný proti velkému počtu klinicky významných mikroorganismů a je rezistentní k degradaci mnoha beta-laktamázami. Cefoperazon působí in vitro rychle a na koncentraci závisle proti citlivým grampozitivním a gramnegativním organizmům. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že farmakokinetické/ farmakodynamické vztahy AUC/MIC a C max /MIC jsou směrodatné pro účinnost. Mechanismus resistence Rezistence na cefoperazon může vzniknout jedním nebo více z následujících mechanismů: Hydrolýza beta-laktamázami. Cefoperazon může být účinně hydrolyzován beta-laktamázami s rozšířeným spektrem (extended spectrum beta-lactamases (ESBL)) nebo chromozomálně kódovanými enzymy (AmpC), které jsou u některých aerobních gramnegativních bakterií buď přirozeně přítomny, nebo je jejich tvorba indukována. Snížená afinita penicilin-vazebných bílkovin k cefoperazonu, např. PBP2a u methicilinrezistentního Staphylococcus aureus 7/12

8 Nepropustnost vnější membrány, která omezuje přístup cefoperazonu k penicilin-vazebným bílkovinám u gramnegativních organismů Efluxní pumpa léčiva Hraniční hodnoty citlivosti (breakpoints) Podle CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) byly pro cefoperazon určeny následující hraniční hodnoty citlivosti: Citlivost Enterobacteriaceae: citlivý 16 mg/l a rezistentní 64 mg/l Staphylococcus: citlivý 16 mg/l a rezistentní 64 mg/l Pseudomonas aeruginosa: citlivý 16 mg/l a rezistentní 64 mg/l Frekvence rezistence se může u určitých druhů lišit geograficky a měnit v čase. Proto jsou důležité místní informace o rezistenci, zvláště u závažných infekcí. V případech, kdy k rezistenci dochází tak často, že užitečnost cefoperazonu u některých typů infekcí je diskutabilní, má proběhnout konzultace s odborníkem. Obvykle citlivé druhy Aerobní grampozitivní bakterie Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) Staphylococcus epidermidis (citlivý na methicilin) Streptococcus pneumoniae (dříve Diplococcus pneumoniae) Streptococcus pyogenes (skupina A beta-hemolytických streptokoků) Streptococcus agalactiae (skupina B beta-hemolytických streptokoků) beta-hemolytické streptokoky Aerobní gramnegativní bakterie Citrobacter species Haemophillus influenzae (beta-laktamáza pozitivní a negativní kmeny) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii (dříve Proteus morganii) Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia rettgeri (dříve Proteus rettgeri) Providencia species Pseudomonas aerruginosa Salmonella spp. Shigella spp. Serratia spp. (včetně S. marcescens) Yersinia enterocolitica 8/12

9 Anaerobní grampozitivní bakterie Clostridium spp. (s vyjímkou Clostridium difficile) Eubacterium spp. Lactobacillus spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Anaerobní gramnegativní bakterie Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Veillonella spp. Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní bakterie Enterococcus spp. Streptococcus pneumoniae (penicilin-rezistentní) Aerobní gramnegativní bakterie Acinetobacter spp. Bordetella pertussis Citrobacter freundii Enterobacter spp. Klebsiella oxytoca Proteus penneri Proteus vulgaris Proteus spp. Přirozeně rezistentní druhy Aerobní grampozitivní bakterie Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (methicilin-rezistentní) Koaguláza negativní stafylokoky (methicilin-rezistentní) Aerobní gramnegativní bakterie Stenotrophomonas maltophilia 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Po intravenózním i intramuskulárním podání jsou plazmatické koncentrace úměrné dávce. Po intramuskulárním podání jsou vrcholové plazmatické hladiny dosaženy za 1 až 2 hodiny. Cefoperazon se z 90 % váže na plazmatické bílkoviny a distribuční objem je 0,15 l/kg tělesné hmotnosti. 9/12

10 Terapeuticky účinné koncentrace se dosahuje v mozkomíšním moku (zejména při zánětu mozkových plen), v peritoneální tekutině, ve sputu, žluči, moči, tonzilách, ve sliznicích dutin, srdečním svalu, plicích, žlučníku, ledvinách, prostatě, varlatech, děloze, vejcovodech a kostech. Cefoperazon prostupuje placentou, terapeuticky účinné koncentrace jsou dosahovány v pupečníkové krvi a plodové vodě. Biotransformace a eliminace Střední plazmatický poločas cefoperazonu je přibližně 2 hodiny, bez závislosti na způsobu podání. Cefoperazon je primárně vylučován žlučí. Maximální koncentrace ve žluči je dosaženo mezi jednou až třemi hodinami po podání % podané dávky se u jedinců s normálními renálními funkcemi vyloučí močí. Cefoperazon se téměř nemetabolizuje (méně než 1 %). Farmakokinetika u selhání ledvin není významněji ovlivněna, neboť organizmus preferuje vylučování žlučí. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo obstrukcí žlučových cest jsou poločas a podíl vylučování močí zvýšené. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U nedospělých potkanů cefoperazon vykazoval nežádoucí účinky ve všech testovaných dávkách. Podkožní podávání dávky 1000 mg/kg/den (přibližně šestnáctinásobek průměrné dávky pro člověka) mělo za následek snížení hmotnosti testes, přerušení spermatogeneze, snížení počtu germinálních buněk a vakuolizaci cytoplazmy Sertoliho buněk. Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce v rozmezí od 100 do mg/kg/den. Nízké dávky způsobily mírné snížení spermatocytů. Tento účinek nebyl pozorován u dospělých potkanů. Histologicky byly zjištěné změny reverzibilní u všech dávek, s výjimkou nejvyšších. Tyto studie nehodnotí následný vývoj reprodukčních funkcí u potkanů. Význam těchto nálezů pro člověka není jasný. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Přípravek ACEFA neobsahuje žádné pomocné látky. 6.2 Inkompatibility Cefoperazon je kompatibilní jen s roztoky uvedenými v bodu 4.2. Cefoperazon je inkompatibilní s aminoglykosidy. Z důvodu fyzikální inkompatibility musí být tyto dva léky aplikovány z různých zařízení na různých místech. Musí se použít čerstvě připravené roztoky (viz též bod 4.2). 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 C a po dobu 120 hodin (5 dnů) při 2 až 8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Roztoky cefoperazonu připravené v následujících rozpouštědlech pro parenterální použití jsou stabilní při dodržení přibližných koncentrací a následujících podmínek. Po uplynutí časového limitu mají být nepoužité roztoky zlikvidovány. Uchovávání při pokojové teplotě (15 C 25 C) po dobu 24 hodin 10/12

11 Rozpouštědlo 5% roztok glukózy 2 50 mg/ml 5% roztok glukózy a 0,2% roztok 2 50 mg/ml chloridu sodného 10% roztok glukózy 2 50 mg/ml 0,9% roztok chloridu sodného mg/ml voda na injekci 300 mg/ml 0,5% roztok lidokainu 333 mg/ml Přibližné koncentrace cefoperazonu Naředěný roztok cefoperazonu má být uchováván v plastových nebo skleněných stříkačkách či v plastových nebo skleněných lahvích pro parenterální roztoky. Uchovávání v chladničce (2 C 8 C) po dobu 5 dnů Rozpouštědlo 5% glukóza pro inj mg/ml 5% glukóza v 0,2% roztoku NaCl na inj mg/ml 10% glukóza pro inj mg/ml 0,5% roztok lidocaini hydrochloridum 333 mg/ml 0,9% roztok NaCl mg/ml Voda na injekci 300 mg/ml Přibližné koncentrace cefoperazonu Naředěný roztok cefoperazonu má být uchováván v plastových nebo skleněných stříkačkách či v plastových nebo skleněných lahvích pro parenterální roztoky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě Druh obalu a obsah balení Injekční lahvička z čirého skla (hydrolytická třída I, jmenovitý objem 20 ml) uzavřená pryžovou zátkou a hliníkovou pertlí, krabička. 1, 10, 25, 50 nebo 100 injekčních lahviček Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituovaný roztok je určen k jednorázovému podání. Smějí se používat pouze čiré roztoky neobsahující částice. Jakýkoli nespotřebovaný zbytek musí být odborně znehodnocen. K ředění lze použít pouze roztoky uvedené v bodu DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOPHARM, s.r.o., Lehárova 1808/11, Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO ACEFA 1 g: 15/369/13-C ACEFA 2 g: 15/370/13-C 11/12

12 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12