Člověk a mikroby; proti sobě nebo raději spolu? Jan Krejsek. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové

Transkript

1 Člověk a mikroby; proti sobě nebo raději spolu? Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové

2 vnitřní příčiny (DAMP) vnější příčiny (PAMP) PRR PRR narušení homeostáza obnova odstranění odstranění zánět

3 exogenní signály nebezpečí (PAMP) homeostáza endogenní signály poškození (DAMP) narušení homeostázy PAMP/DAMP signály bezpečí identifikace prostřednicvím PRR zánět

4

5

6 POŠKOZENÍ keratinocyty epitel endotel mobilizace kostní dřeně alarminy HMGB-1 S-100s defenziny EDN IL-1α, 33 IL-1, etc. predc diferenciace idc zpracování a prezentace Ag imunocyty DC astrocyty migrace

7 Th2 Th1 Th2 Treg Th1 Th17

8

9 dříve nyní cizí (mikrobiota) cizí (mikrobiota) vlastní vlastní self/nonself rozpoznávání bezpečné nebezpečné/poškozené PRR TcR, BcR specifické rozpoznávání TcR, BcR specifické rozpoznávání

10 člověk není na život sám

11 hypotéza hologenomu chybějící geny člověka jsou doplněny geny mikrobioty selekční výhoda komunikace s environmentem

12

13 epigenetické faktory + někdy dobře gen mluví transkripce někdy špatně někdy dobře - stop transkripce epigenetické faktory gen mlčí někdy špatně

14

15 imunitní systém CNS výživa kvalita kvantita střevní mikrobiota

16 přirozená mikrobiota zásadní součást střevní bariéry kompetuje o živiny a životní prostor brání kolonizaci patogenními mikroby degradace xenobiotik MAMP priming tvorbou pro patogeny inhibujících molekul (např. koliciny) potlačuje jejich růst slizniční imunity systémové imunity

17 analýza střevní mikrobioty klasicky vzorky stolice kultivační průkaz nereprezentativní materiál většina mikrobů nekultivovatelných genomické analýzy založené na průkazu druhově specifických 16S rrna kombinováno s dalšími postupy

18 přirozená mikrobiota zásadní součást obrany střevní sliznice střevní mikrobiota komplexní společenství cca 40 tisíc mikrobiálních druhů počet 1014, tj. 0,5 kg hmoty složky mikrobioty jsou ve vzájemných vztazích podpory, neutrality, kompetice složky mikrobioty jsou ve vzájemných vztazích s epitelem, některé podporují funkce epitelu a epitel podporuje tyto složky mikrobioty funkce tráví složky potravy, které člověk neumí strávit je zdrojem energie, živin, vitamínů a mediátorů tvoří mastné kyseliny s krátkým řetězcem (butyrát, propionát), které jsou hlavním zdrojem energie pro epitelové buňky podporuje vyzrávání epitelu zesiluje bariérové funkce epitelu

19 říše: Bacteria 50 phyla střevní mikrobiota virom phylum Firmicutes bakterio fagom bakteriom phylum Bacteroidetes fungom phylum Actinobacteria parazitom phylum Proteobacteria střevní microbiom suma genů mikrobioty

20 kompartmentalizace slizniční imunity a střevní mikrobioty tenké střevo: střevní mikrobiota: proměnná v délce trubice mikrobů / ml komplexní slizniční imunitní systém (Payer) indukční místo pro Th17 a Th1 komunikace s celým imunitním systémem segmentované filamentózní bakterie adherované na Payerovy pláty primární indukční aktivity mikrobioty tlusté střevo: mikrobů / ml strukturní i funkční zjednodušení slizničního imunitního systému komplexní mikroprostředí stimuluje T reg mikrobiota (clostridia) stimulují tvorbu TGF primární metabolické aktivity mikrobioty

21 kompartmentalizace slizniční imunity a střevní mikrobioty střevní mikrobiota: proměnná napříč trubicí adherentní mikrobiota -imunomodulace luminální mikrobiota -metabolismus

22

23

24 dynamika fyziologického osidlení střeva

25 faktory ovlivňující fyziologickou mikrobiotu střeva střevní mikrobiota je vysoce individuální a rozhoduje o zdraví jedince

26 střevní mikrobiota je vysoce individuální a rozhoduje o zdraví jedince střevní mikrobiota je ustavena v kojeneckém období na základě genetické dispozice pod vlivem faktorů vnějšího světa rozhodujícím způsobem ji určují proměnné faktory pozitivně: negativně: kojení, nezastupitelné antibiotika, zvláště podaná kojenci později strava bohatá na rostlinné složky, vlákninu včetně prebiotik a zkvašené mléčné výrobky s obsahem probiotické mikroflóry převaha potravy živočišného původu, maso, tuky, konzervační, dochucovací látky a barviva v potravě (látky E)

27 fyziologická střevní mikrobiota je u zdravého jedince málo proměnná osídlovací vzor střevní mikrobioty, který se ustavil v časném období života, se udržuje za normální podmínek po celý život střevní mikrobiota extrémně starých zdravých lidí je shodná s mikrobiotou mladých osob fyziologická mikrobiota má lokální i systémové protizánětové účinky chemické substance produkované mikrobiotou ovlivňují enterické neurony i funkce CNS dysregulovaná mikrobiota produkuje: substance s prozánětovými účinky substance s karcinogenním potencionálem

28

29 moderní strava neodpovídá evolučnímu nastavení člověka před cca 80ti léty (3 generace) současnost hranice podvýživy (hlad) nadbytek potravy převaha rostlinné stravy převaha živočišné stravy dostatek vlákniny nedostatek vláknin nedostatek tuků nadbytek tuků (nasycených) absence cukru nadbytek cukru, glukózo/fruktóza absence xenobiotik přítomnost xenobiotik domácí příprava pokrmů vysoký obsah mikrobů v potravě průmyslová výroba pokrmů potrava debacilována pro bezpečnost

30

31 vzájemné vztahy CNS a GIT dobrá znalost regulace přijmu potravy omezená znalost vztahů v zánětu minimální znalost interakcí s mikrobiotou

32 životní projevy střevní mikrobioty vyžadují okamžité reakce střevní mikrobiota komplexní strukturované společenstvo (quorum sensing) mimořádně komplexní metabolické aktivity zcela odlišné od člověka s tvorbou jedinečných substancí životní projevy mikrobioty vyžadují okamžité reakce bezprostřední odpověď epitelových struktur a GIT regulována neuroendokrinním systémem střeva (motilita, mucin, elektrolyty aj.) sekundární odpověď reakce vrozená epitel, dendritické buňky a další specifická - T, B lymfocyty

33 komunikace mezi neuroendokrinní, imunitní soustavou trávicího traktu a mikrobiotou humorální působky nervové a hormonální soustavy efektorová vlákna aferentní vlákna parasympatikus autonomní nervový systém sympatikus sympatikus enterický nervový systém parasympatikus humorální působky sliznic, imunity, mikrobioty, plynné působky, cytokiny, hormony

34 střevní mikrobiota (přímé účinky) tvorba neuroaktivních látek aminokyseliny (GABA, tryptofan) monoaminy (serotonin, histamin, dopamin) regulace epigenetických procesů regulace přepisu genů funkční aktivity pro strukturní vývoj mozku pro funkci mozku (plasticita synapsí, kognitivní funkce)

35 transkriptom mrna non coding ncrnas kodování proteinů malé ncrnas ( 200 bp) - časně v evoluci (prokaryota) - exprimovány v mozku dlouhé lncrnas ( 200 bp) - pozdě v evoluci (eukaryota) - většinou až u primátů - výrazně exprimovány v mozku GF modely sociabilita paměť ncrna mikrobiota sociální chování, inteligence

36

37 sociální vazby imunitní soustava neuroendokrinní soustava optimální adaptace na proměnné faktory vnějšího a vnitřního světa vyšší šance přežít

38 sociální chování - selekční výhoda - získávání zdrojů - vyšší duševní činnost - péče o potomstvo - přepis genů CNS - dělba práce (neocortex) selektivní přenos mikrobioty: - tělesný kontakt - matka potomstvo - líbání, pohlavní styk co je prvotní?

39 vnější svět potrava, xenobiotika, antibiotika epigenetika mozek genetická determinance jedince imunita střevní mikrobiota

40

41 minulost a současnost existence člověka minulost současnost převážná část životních sil jedince alokována na biologické přežití biologické přežití zajištěno pro všechny, často s minimálním úsilím jedince přežití jedince podmíněno pevnými sociálními vazbami (rodina, rod, kmen..) přežití jedince nevyžaduje pevné sociální vazby sociální zařazení je přiděleno sociální zařazení je otevřeno jedinec je nesvobodný je absolutizována svoboda jedince sociální zařazení: - zafixováno - podloženo ideologicky - fixací přijatou jedincem jako danost minimální očekávání jedince nad rámec přežití sociální zařazení: - mobilní - podloženo ideologicky - mobilita přijata jedincem jako danost maximální očekávání nad rámec přežití nenaplněná očekávání = frustrace