Biologická terapie. Jan Krejsek. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Biologická terapie. Jan Krejsek. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové"

Filip Doležal
před 5 lety
Počet zobrazení:

1 Biologická terapie Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové

2 ochrana zánět poškození

4 vnitřní příčiny vnější příčiny narušení homeostáza obnova odstranění odstranění zánět

5 exogenní signály nebezpečí (PAMP) endogenní signály poškození (DAMP) homeostáza narušení homeostázy PAMP/DAMP signály bezpečí identifikace prostřednicvím PRR zánět

7 keratinocyty mobilizace kostní dřeně POŠKOZENÍ epitel endotel imunocyty alarminy HMGB-1 S-100s defenziny EDN IL-1, IL-1α, 33 etc. predc idc diferenciace zpracování a prezentace Ag DC astrocyty migrace

8 Th2 Th1 Th2 Treg Th1 Th17

10 biologická terapie - biologika terapeutická aplikace biologicky aktivních látek (cytokiny, monoklonální protilátky proti cytokinům, solubilní formy receptorů pro cytokiny, protilátky proti regulačním a adhezním membránovým molekulám) použití v medicíně: stimulace krvetvorby, malignity, infekce, tlumení nežádoucí zánětové reakce cytokiny pro biologickou terapii produkovány rekombinantní technologií interferony, interleukiny, růstové faktory krvetvorby monoklonální protilátky hybridomová technologie manipulovaná zvířata

11 biologika interferony IFNα: léčba chronických progresivních virových infekcí (hepatitida), léčba malignit IFNβ: modulace některých forem roztroušené sklerózy růstové faktory krvetvorby erytropoetin: stimuluje tvorbu erytrocytů rg-csf: zásadní v stimulaci krvetvorby u nemocných s neutropenií (leukopenií) indukovanou např. cytostatickou terapií

12 nebiologická komplexní léčiva nová skupina léčiv s charakteristikami nanočástic liposomy glatiramoidy další skupiny

13 biologika monoklonální protilátky a chimerické proteiny účinek podmíněný specifitou protilátky aplikace v transplantologii, onkologii a při modulaci nežádoucí zánětové reakce produkt hybridomu (xenoprotein) opakovaná aplikace myších monoklonálních protilátek je riziková až nemožná (xenoreaktivita) nutná manipulace s monoklonální protilátkou s cílem snížit riziko xenoreaktivity konstrukce chimerických molekul myší Fab + lidský Fc humanizované protilátky: myší CDR hypervariabilní oblasti + lidský zbytek molekuly

14 nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely mab: myší MoAb (Muromab anti CD3) CDRcomplementarity determining region

15 nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely ximab: chimerické MoAb (Infliximab anti TNF ) CDRcomplementarity determining region myší Fab lidský Fc

16 nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely zumab: humanizované MoAb (Omalizumab anti IgE) CDRcomplementarity determining region (myší) lidský Fab lidský Fc

17 nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely mumab: lidské MoAb (Adalimumab anti TNF ) CDRcomplementarity determining region (lidský) lidský Fab lidský Fc

18 klinické aplikace biologické terapie transplantologie aplikace monoklonálních protilátek cílených na funkčně významné struktury T lymfocytů (CD3, CD25, další) u nemocných sakutní rejekcí (je zprostředkována abnormální aktivitou T lymfocytů) onkologie, hematoonkologie monoklonální protilátky mohou být použity jako nosiče radionuklidu nebo léčiva monoklonální protilátky označují nádorové buňky, které vazbou stimulují k apoptóze a/nebo k lýze komplementovým systémem (anti CD20 u lymfoproliferací) monoklonální protilátky mohou neutralizovat angiogenní nebo růstové faktory proliferace nádoru

19 nomenklatura monoklonálních protilátek pro léčbu nádorů (dle původu) monoklonální protilátka: mab human (lidský) tumu iratumumab (anticd30) tumor: mouse (myší) tumo ibritumomab (anticd20) tu chimeric (chimerický) tuxi rituximab (anti CD20) humanized (humanizovaná) tuzu alemtuzumab (anticd52) hybrid (rad/mouse) tumaxo ertumaxomab (antiher2-neu/cd3)

20 monoklonální protilátky v léčbě nádorů

23 signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi

24 blokáda signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi

26 imunopatologická onemocnění možnosti ovlivnění biologiky

27 autoimunitní imunopatologická reaktivita může postihnout každý orgán těla CNS: roztroušená skleróza dýchací systém: astma trávicí systém: Crohnova choroba, diabetes I., hepatitidy kůže: psoriáza, ekzém oko: uveitidy cévy: vaskulitidy pohybový aparát: revmatoidní artritida všechny orgány: systémový lupus

28 klinické aplikace biologické terapie modulace nežádoucí zánětové reakce u osob s imunopatologickým onemocněním výběrová terapie u osob s těžkými formami onemocnění, kde klasická léčba selhává riziko oslabení protektivních funkcí imunity (TBC aj.) anti TNF terapie účinná v řadě imunopatologických stavů (RA, Crohnova choroba, psoriáza aj.) monoklonální protilátka nebo solubilní forma receptoru pro TNFα blokování adhezních interakcí monoklonální protilátka proti integrinové molekule VLA 4 (neurologie, revmatologie)

29 TNFα ve fyziologické a patofyziologické zánětové odpovědi pluripotentní prozánětový cytokin produkován většinou buněk těla nejvýznamnějším zdrojem buňky vrozené imunity (makrofágy) genový přepis regulován prostřednictvím promotorů individuální rozdíly v tvorbě určeny SNP polymorfismy vytváří multifunkční komplexy

30 buněčné receptory pro TNFα vyjádřené na většině buněčných typů multifunkční komplexy spojené s nitrobuněčnými signálními drahami tvořeny podjednotkami: p75 (CD120a) p55 (CD120b)

31 interakce TNFα TNFα R nezastupitelná v antiinfekční obraně zvláště proti intracelulárním bakteriím (Mycobacterium tuberculosis) TNFα tvořen obranným granulomem zapojena do regulací apoptózy klíčový prvek poškozujícího zánětu

32 interakce TNFα TNFα R a imunopatologická onemocnění nejvýznamnější poškozující činitel revmatoidní artritida psoriáza Crohnova choroba neutralizace TNFα tlumí poškozující zánět

33 neutralizace TNFα biologickou terapií

34 biologická terapie anti TNFα zásadní průlom v terapii imunopatologických nemocí brání nevratným patologickým změnám více než 20 let pozitivních klinických zkušeností miliony léčených pacientů před léčbou nutno vyloučit latentní infekci Mycobacterium tuberculosis

36 alergická onemocnění ovlivnění imunopatologické reaktivity biologiky

37 atopie a alergie atopie dispozice pro vznik alergického onemocnění alergie nepřiměřená odpověď (reaktivita) na alergenní stimul imunopatologická reaktivita typu I a IV reakce přecitlivělosti navozená imunologickými mechanismy klinické projevy: respirační (rýma, bronchitida, astma) kožní (atopický ekzém) zažívací (potravinová alergie) jiné (oční projevy atd.)

38 IgE mediovaná časná alergická reakce

39 alergický zánět akutní a chronická alergická reakce

40 alergický zánět biologická terapie vazba MoAb na molekulu IgE zabrání vazbě protilátek IgE na Fc RI žírných buněk zprostředkovaně brání degranulaci žírných buněk a uvolnění mediátorů zánětu indikací jinak léčebně neovlivnitelné případy těžkého astmatu a urtikárií

41 anti IgE

43 alergický zánět perspektivní biologická terapie řada klinických studií s novými biologiky protilátky proti IL-5, IL-13 (lebrikimumab), IL-33 protilátky proti receptoru IL-4R protilátky proti membránové molekule CD23 (receptor FcIgE) protilátky proti chemokinu CCL-11 (eotaxin)

45 biologická léčba - perspektivy nejrychleji rostoucí sektor farmaprůmyslu současné prodeje okolo 200 mld USD sektor farmaprůmyslu s největší perspektivou

46 neutralizace účinku prozánětových cytokinů

48 biosimilární léčiva originální lék (chemicky definovaný) generikum biologikum (MoAb, cytokiny,.) biosimilar komplexní nebiologická léčiva follow-on (glatiramoidy,.)

49 biosimilární léčiva končí patentová ochrana některých biologik výroba podobných preparátů (biosimilars) komplikovanější než výroba generik nelze čekat razantní snížení cen nelze vyrobit identické biologikum

indikačního spektra ale: riziko závažných (smrtících)

50 biologická terapie razantní vstup do klinické praxe účinná ve vybraných indikacích lze očekávat rychlé rozšiřování indikačního spektra ale: riziko závažných (smrtících) komplikací malá zkušenost smožnými dlouhodobými negativními dopady vysoká cena

Podobné dokumenty

Jan Krejsek. Funkčně polarizované T lymfocyty regulují obranný i poškozující zánět

Jan Krejsek. Funkčně polarizované T lymfocyty regulují obranný i poškozující zánět Funkčně polarizované T lymfocyty regulují obranný i poškozující zánět Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové ochrana zánět poškození exogenní signály nebezpečí