Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls203725/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls203725/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Anastrozol Mylan 1 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 1 mg anastrozolum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 93 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo ANA a KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U pacientek s negativními estrogenními receptory nebyla účinnost léčivého přípravku prokázána, pokud v předešlé době nereagovaly klinicky pozitivně na tamoxifen. Adjuvantní léčba časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory. Adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory, které již jsou adjuvantně léčeny 2 až 3 roky tamoxifenem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí včetně starších pacientek 1 tableta (1 mg) denně per os. Děti Anastrozol není doporučený pro použití u dětí. Renální poškození U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. Poškození funkce jater U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Pro časné stádium onemocnění je doporučená délka léčby pět let. 4.3 Kontraindikace Anastrozol je kontraindikován: u premenopauzálních žen, v těhotenství nebo během kojení, u pacientek se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu do 20 ml/min), u pacientek se středně závažným až závažným poškozením funkce jater, 1/10

2 při známé přecitlivělosti na anastrozol nebo na některou z pomocných látek obsažených v přípravku (viz bod 6.1). Současně s anastrozolem se nesmí užívat přípravky obsahující estrogen, jelikož potlačují jeho farmakologický účinek. Současná léčba tamoxifenem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Protože bezpečnost a účinnost nebyla u dětí stanovena, není anastrozol u této skupiny pacientů doporučený (viz bod 5.1). Anastrazol by neměl být používán u chlapců s nedostatkem růstového hormonu spolu s léčbou růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a stanovena bezpečnost (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrazol snižuje hladiny estradiolu, nesmí se používat u dívek s deficitem růstového hormonu spolu s léčbou růstovým hormonem. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou k dispozici. Menopauza musí být biochemicky ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich hormonálním stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podpořily použití anastrozolu u pacientek se středně závažným nebo závažným poškozením funkce jater nebo u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 20 ml/min). Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem tohoto onemocnění byla změřena denzita kostní hmoty pomocí kostní denzitometrie, např. DEXA denzitometrie na začátku léčby a dále pak opakovaně v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Nejsou k dispozici údaje o používání anastrozolu současně s LHRH analogy. Tato kombinace se nesmí používat jinde než v klinických studiích. Anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, takže může způsobit snížení denzity kostní hmoty, s možným následným zvýšeným rizikem zlomenin. Užívání bifosfonátů může zastavit další ztrátu denzity kostní hmoty způsobenou anastrozolem u žen po menopauze a může být zváženo. Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsoprcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Anastrozol inhiboval cytochrom P450 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro, ale klinická interakční studie s warfarinem ukázala, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje přeměnu látek, které jsou metabolizovány cytochromem P450. Klinické studie lékových interakcí fenazonu a cimetidinu naznačují, že při současném podávání anastrazolu s jinými léčivými přípravky, je nepravděpodobné, že to může vést ke klinicky významným lékovým interakcím zprostředkovaným cytochromem P450. Přezkoumání klinické databáze hodnocení bezpečnosti neodhalilo klinicky významné interakce u pacientů léčených anastrazolem, kteří také užívali jiné běžně předepisované léky. Nebyly žádné klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1). Při léčbě anastrozolem se nesmí současně podávat tamoxifen, protože to může snížit jeho farmakologický účinek (viz bod 4.3). 2/10

3 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O použití anastrozolu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz také bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Anastrozol je kontraindikovaný u těhotných žen. Kojení Není známo, zda se anastrozol vylučuje do mateřského mléka. Anastrozol je kontraindikovaný u kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Je nepravděpodobné, že by anastrozol ovlivňoval schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Při léčbě anastrozolem však může docházet k slabosti a ospalosti, proto je třeba při jejich přetrvávání věnovat řízení nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky mohou být velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až 1/100); vzácné ( 1/ až 1/1 000) a velmi vzácné ( 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Není-li stanoveno, byly vypočítány následující četnosti kategorií, z počtu nežádoucích účinků hlášených ve velké studii fáze III prováděné u 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu léčeným během pěti let (ATAC studii). Třída orgánových systémů Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Frekvence Velmi časté Nežádoucí účinek Anorexie, obvykle mírná Hypercholesterolémie, obvykle mírná až středně silná Bolest hlavy, obvykle mírná až středně silná Ospalost, obvykle mírná až středně silná Syndrom karpálního tunelu Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka, obvykle mírné až středně silné Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Méně časté Velmi časté Nevolnost, obvykle mírné až středně silné Průjem, obvykle mírné až středně silné Zvracení, obvykle mírné až středně silné Zvýšení alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartát-aminotransferázy. Zvýšení gamma-gt a bilirubinu Hepatitida Vyrážka, obvykle mírná až středně silná Řídnutí vlasů (alopecie), obvykle mírné až 3/10

4 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Vzácné středně silné Alergické reakce Kopřivka Erythema multiforme Anafylaktoidní reakce Není známo Stevens-Johnsonův syndrom ** Velmi časté Méně časté Velmi časté Angioedém** Bolest/ztuhlost kloubů, obvykle mírná až středně silná Artritída Bolest kostí Trigger finger (prst na spoušti) Sucho v pochvě, obvykle mírné až středně silné Vaginální krvácení, obvykle mírné až středně silné * Astenie, obvykle mírná až středně silná *Vaginální krvácení bylo hlášeno méně často, zejména u pacientek s pokročilým karcinomem prsu v průběhu několika prvních týdnů po změně stávající hormonální léčby na anastrozol. Pokud krvácení přetrvává, mělo by být zváženo další vyšetření. ** Z dostupných údajů nelze určit. Tím že anastrazol snižuje cirkulující hladiny estrogenů, může vést ke snížení kostní denzity vystavujíce pacienty vyššímu riziku zlomenin (viz bod 4.4). Tabulka níže uvádí frekvenci předem specifikovaných nežádoucích účinků ve studii ATAC bez ohledu na příčinnou souvislost. Nežádoucí účinky byly hlášeny pacienty, kteří byli léčeni v rámci studie a až 14 dnů po ukončení léčby. Nežádoucí účinky anastrozol (n=3092) tamoxifen (n=3094) Návaly horka 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Bolest/ztuhlost kloubů 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Poruchy nálady 597 (19,3%) 554 (17,9%) Únava/slabost 575 (18,6%) 544 (17,6%) Nevolnost a zvracení 393 (12,7%) 384 (12,4%) Zlomeniny 315 (10,2%) 209 (6,8%) Zlomeniny páteře, kyčle nebo zápěstí/collesova fraktura 133 (4,3%) 91 (2,9%) Zlomeniny zápěstí/collesova fraktura 67 (2,2%) 50 (1,6%) Zlomeniny páteře 43 (1,4%) 22 (0,7%) Zlomeniny kyčle 28 (0,9%) 26 (0,8%) Katarakta 182 (5,9%) 213 (6,9%) Vaginální krvácení 167 (5,4%) 317 (10.2%) Ischemické kardiovaskulární onemocnění 127 (4.1%) 104 (3,4%) 4/10

5 Angina pectoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) Infarkt myokardu 37 (1,2%) 34 (1,1%) Ischemická choroba srdeční 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ischémie myokardu 22 (0,7%) 14 (0,5%) Vaginální výtok 109 (3,5%) 408 (13,2%) Jakékoli žilní tromboembolické příhody 87 (2,8%) 140 (4,5%) Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní 48 (1,6%) 74 (2,4%) embolie Ischemické cerebrovaskulární příhody 62 (2,0%) 88 (2,8%) Karcinom endometria 4 (0,2%) 13 (0,6%) Frekvence výskytu fraktur pozorovaných ve skupině pacientek léčených anastrozolem byla 22 a ve skupině pacientek léčených tamoxifenem byla 15 na 1000 paciento-roků při střední době sledování 68 měsíců. Frekvence výskytu fraktur pozorovaných ve skupině pacientek léčených anastrozolem byla podobná frekvenci pozorované v populaci postmenopauzálních žen stejného věku. Nebylo zjišťováno, zda výskyt fraktur a osteoporózy u subjektů hodnocení ve studii ATAC ukazuje na protektivní účinek tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či se projevují oba vlivy. Incidence osteoporózy byla 10,5 % u pacientek léčených anastrozolem a 7,3 % u pacientek léčených tamoxifenem. 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. Prováděly se klinické studie s různými dávkami anastrozolu, zdravým mužským dobrovolníkům bylo podáváno v jedné denní dávce až 60 mg a postmenopauzálním ženám s pokročilým stadiem karcinomu prsu až 10 mg denně, všechny dávky byly dobře snášeny. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolala život ohrožující stav. Zvracení může být vyvoláno v případě, že pacient je bdělý. Při předávkování anastrozolem neexistuje specifické antidotum a léčba je pouze symptomatická. Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Absorpci je možné zabránit laváží žaludku s následným podáním aktivního uhlí (adsorbční látka) nebo samotného aktivního uhlí. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se málo váže na plasmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba včetně časté kontroly vitálních funkcí a důkladného pozorování pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory enzymů ATC kód: L02B G03 Anastrozol je silný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu má u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivé metody stanovení. Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky. 5/10

6 Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním zátěžovém testu podání ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy. Primární adjuvantní léčba karcinomu prsu v raném stadiu Ve velké klinické studii fáze III bylo postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek u přežívání bez příznaků onemocnění ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Větší přínos byl pozorován u přežívání bez příznaků onemocnění ve prospěch anastrozolu oproti tamoxifenu u prospektivně definované populace s pozitivními hormonálními receptory. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v době do výskytu recidivy. Rozdíl byl ještě větší než u přežívání bez příznaků onemocnění jak pro populaci léčenou podle původního léčebného záměru (ITT), tak pro populaci s pozitivními hormonálními receptory. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v době do pozdní recidivy onemocnění. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl statisticky významně snížen u pacientek léčených anastrozolem oproti tamoxifenu. Po 5 letech léčby byl anastrozol minimálně stejně účinný jako tamoxifen ve smyslu celkového přežívání. Vzhledem k nízké úmrtnosti je však nezbytné další sledování, aby se pro anastrozol stanovilo přesněji dlouhodobé přežití ve srovnání s tamoxifenem. Pacientky studie ATAC, u nichž činila střední doba sledování 68 měsíců, nebyly sledovány po pětileté léčbě dostatečnou dobu, aby bylo možné srovnání dlouhodobých účinků anastrozolu po léčbě vzhledem k tamoxifenu. 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě Cílové ukazatele Počet případů (frekvence) účinnosti Populace léčená podle Hormonálně dependentní původního léčebného záměru nádory anastrozol (n=3125) tamoxifen (n=3116) anastrozol (n=2618) tamoxifen (n=2598) Přežití bez onemocnění a Poměr rizik 0,87 0,83 Dvoustranný 95 % 0,78 až 0,97 0,73 až 0,94 Hodnota p 0,0127 0,0049 Přežití do vzniku vzdálených metastáz b Poměr rizik 0,94 0,93 Dvoustranný 95 % 0,83 až 1,06 0,80 až 1,07 Hodnota p 0,2850 0,2838 Doba do opětovného 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) výskytu nemoci c Poměr rizik 0,79 0,74 Dvoustranný 95 % 0,70 až 0,90 0,64 až 0,87 Hodnota p 0,0005 0,0002 Doba do vzniku vzdálených metastáz d Poměr rizik 0,86 0,84 Dvoustranný 95 % 0,74 až 0,99 0,70 až 1,00 Hodnota p 0,0427 0,0559 Kontralaterální 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) primární karcinom 6/10

7 Souhrn cílových ukazatelů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě Cílové ukazatele Počet případů (frekvence) účinnosti Populace léčená podle Hormonálně dependentní původního léčebného záměru nádory anastrozol (n=3125) tamoxifen (n=3116) anastrozol (n=2618) tamoxifen (n=2598) prsu Pravděpodobnost 0,59 0,47 Dvoustranný 95 % 0,39 až 0,89 0,30 až 0,76 Hodnota p 0,0131 0,0018 Celkové přežití 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Poměr rizik 0,97 0,97 Dvoustranný 95 % 0,85 až 1,12 0,83 až 1,14 Hodnota p 0,7142 0,7339 a Přežití bez nemoci zahrnuje všechny případy opětovného výskytu nemoci a je definováno jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, výskyt vzdálených metastáz nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu). b Přežití do vzniku vzdálených metastáz je definováno jako první výskyt vzdálených metastáz nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu). c Doba do opětovného výskytu onemocnění je definována jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vznik vzdálených metastáz nebo úmrtí na karcinom prsu. d Doba do vzniku vzdálených metastáz je definována jako první vznik vzdálených metastáz nebo úmrtí na nádor prsu. e Počet pacientů (%), kteří zemřeli. Stejně jako u jiných rozhodnutí o léčbě musí relativní přínosy a rizika léčby zhodnotit ženy s karcinomem prsu a jejich lékaři. Při společném podání anastrozolu a tamoxifenu se účinnost a bezpečnost podobala podávání samostatného tamoxifenu bez ohledu na stav hormonálního receptoru. Přesný mechanismus této skutečnosti není dosud vyjasněn. Předpokládá se, že je vyvolán snížením stupně potlačení estradiolu, vyvolaným anastrozolem. Adjuvantní léčba raného stadia karcinomu prsu u pacientek, jež jsou léčeny adjuvantním tamoxifenem Ve studii fáze III (ABCSG 8), provedené u 2579 postmenopauzálních žen s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, jež podstoupily chirurgický zákrok a posléze radioterapii nebo bez ní a bez chemoterapie a byly léčeny adjuvantním tamoxifenem, u pacientek, jež přešly po 2 letech k anastrozolu, bylo zaznamenáno vyšší přežití bez nemoci oproti pacientkám, jež pokračovaly v léčbě tamoxifenem, se střední dobou sledování 24 měsíců. Doba do opětovného výskytu onemocnění, doba do lokálního opakovaného výskytu onemocnění nebo vzniku vzdálených metastáz potvrdily statistickou výhodu anastrozolu, jež byla v souladu s výsledky přežití bez nemoci. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl u 7/10

8 obou skupin léčby velmi nízký, anastrozol měl početní výhodu. Celkové přežití bylo u obou léčených skupin podobné. Souhrn cílových ukazatelů a souhrn výsledků studie ABCSG 8 Cílové ukazatele účinnosti Počet případů (frekvence) anastrozol (n=1297) tamoxifen (n=1282) Přežití bez onemocnění 65 (5,0) 93 (7,3) Poměr rizik 067 Dvoustranný 95 % 0,49 až 0,92 Hodnota p 0,014 Doba do opětovného výskytu nemoci 36 (2,8) 66 (5,1) Poměr rizik 0,53 Dvoustranný 95 % 0,35 až 0,79 Hodnota p 0,002 Doba do vzniku lokálních nebo vzdálených metastáz Poměr rizik 0,55 Dvoustranný 95 % 0,35 až 0,87 Hodnota p 0, (2,2) 51 (4,0) Doba do vzniku vzdálených metastáz 22 (1,7) 41 (3,2) Poměr rizik 0,52 Dvoustranný 95 % 0,31 až 0,88 Hodnota p 0,015 Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2) Pravděpodobnost 0,46 Dvoustranný 95 % 0,19 až 1,13 Hodnota p 0,090 Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5) Poměr rizik 0,96 Dvoustranný 95 % 0,63 až 1,46 Hodnota p 0,840 Tyto výsledky potvrdily dvě další podobné studie s anastrozolem (GABG/ARNO 95 a ITA), kde v jedné z nich se pacientky podrobily chirurgickému zákroku a chemoterapii, a dále kombinovaná analýza studií ABCSG 8 a GABG/ARNO 95. Bezpečnostní profil anastrozolu byl u těchto tří studií konzistentní se známým profilem bezpečnosti, stanoveným u žen po přechodu s raným karcinomem prsu a s pozitivními hormonálními receptory. 8/10

9 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika anastrozolu je nezávislá na věku u postmenopauzálních žen. Farmakokinetika nebyla hodnocena u dětí. Absorpce Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plasmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání (nalačno). Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce při dávkování tablet jednou denně mohla mít klinicky významný vliv na plasmatickou hladinu přípravku Anastrozol Mylan 1 mg. Po 7 dnech dosahují plasmatické koncentrace anastrozolu při ustáleném stavu přibližně %. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky. Distribuce Pouze 40 % anastrozolu se váže na plasmatické bílkoviny. Biotransformace Anastrozol je u postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován, méně než 10 % podané dávky se vyloučí do 72 hodin od podání v nezměněné formě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plasmě a v moči, neinhibuje aromatázu. Eliminace Anastrozol je eliminován pomalu s plasmatickým eliminačním poločasem 40 až 50 hodin. Vylučování anastrozolu po perorálním podání u dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou nebo poškozením ledvin nevybočuje z rozmezí pozorovaných u zdravých dobrovolníků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech byla toxicita související s farmakodynamickým účinkem pozorována pouze při vysokých dávkách. Nežádoucí účinky byly pozorovány v reprodukčních studiích (poruchy březosti a reverzibilní neplodnost). Tyto účinky souvisely s farmakologickým účinkem anastrozolu. Bezpečnostní hranice je dostatečná ve srovnání s terapeutickou dávkou u člověka. U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Studie genetické toxikologie u anastrozolu ukázaly, že nemá mutagenní ani klastogenní účinky. Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplasmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu adenomů štítné žlázy u samců, avšak pouze při dávkách, které byly 100krát vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší ukázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změnu ve výskytu lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytárních sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon (K31) (E1201) Magnesium-stearát (E572) 9/10

10 Potahpvá vrstva: Makrogol 400 Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Krabičky s PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 300 tablet a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/ Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/465/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /10