Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí

Transkript

1 Stárnutí organismu

2 Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí poklesy funkcí se liší mezi orgánovými systémy Některé projevy stárnutí ovlivňuje výživa Diagnostické metody odlišují proces stárnutí od onemocnění, vyšší věk je rizikový faktor pro nástup různých zdravotních potíží Rychlost stárnutí je řízena a) genetickou složkou b) složkami vnějšího prostředí životní styl (tělesná aktivita, omezený příjem potravy); omezení množství při zachování biologické kvality, strava bohatá na ovoce a zeleninu je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních chorob, DM a některých typů rakoviny Teorie vysvětlující stárnutí multifaktoriálně podmíněné děje dlouhověkost je schopnost jedince udržet homeostázu obrannými a reparačními mechanismy

3 Genetická složka Lidský chromozom 13q12 Gen Klóthó dostal jméno podle sudičky Klóthó, která v řeckých bájích s vřetenem v ruce rozpřádala nit lidského života. Gen Klóthó kóduje důležitý protein buněčné membrány- uplatňuje se např. při regulaci syntézy žlučových kyselin, koncentrace vápníku a vitaminu D a pravděpodobně i v metabolismu tuků (lipidů). Existuje ve dvou kopiích; a) asi 3 % lidí nesou homozygotní mutaci; dvě třetiny z nich umírají před 65 rokem věku; b)19 % lidí má změněnou jen jednu kopii tohoto genu (heterozygotní mutace) a ti se dožijí vyššího než průměrného věku; mezi novorozenci jsou zastoupeni jen v 19%, ale v populaci lidí starších než 65 roků už tvoří plnou čtvrtinu Tento objev byl testovaný na myším modelu - po odstranění genu Klóthó myši onemocněly nemocemi stáří, které jsou typické pro lidi ale ne pro myši (např. osteoporózou nebo arterosklerózou)

4 Replikativní stárnutí, telomery Replikativní senescence zástava buněčného cyklu v G1 fázi interfáze Lidské buňky mohou průměrně v in vitro podmínkách prodělat 50 buněčných cyklů. Nemusí pak odumírat, mohou při pravidelné výměně kultivačního media v G1 fázi setrvat i po několik roků Délka telomer jaderných chromosomů somatických buněk úzce souvisí s buněčným cyklem a replikativním stárnutím V určitých typech buněk je aktivní enzym telomerasa Telomerasa před replikací prodlužuje telomery jednovláknové DNA. Telomerasa - ribonukleoprotein s RNAdependentní DNA-polymerasovou aktivitou Přidává sekvence telomerických repetic ke 3' konci jednovláknové DNA před replikací kompenzace zkracování telomer Telomery Templát Vytvoření vlásenky Připojení RNA primeru RNA primer Prodloužení vlásenky Odstranění RNA primeru Vyplnění mezery Odstranění vlásenky Replikované telomery

5 Telomery Aktivita telomerasy souvisí s funkcí a proliferační aktivitou buněk Upravuje například délku telomer v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (v lymfocytech, hematopoietických kmenových buňkách, bázálních buňkách epidermis, v zárodečných buňkách dospělých mužů atp.) Aktivita telomerasy mizí v diferencovaných somatických buňkách.

6 Telomery - telomerasa Vlákno templátu Replikační vidlice Vlákno templátu Okazakiho fragmenty Vlákno templátu Opožďující se vlákno Vedoucí vlákno Odstranění primeru na 5'-konci nově syntetizovaného vlákna DNA Důsledek zkracování telomer

7 Apoptóza Apoptóza geneticky programovaná buněčná smrt Fyziologický proces udržuje rovnováhu mezi buněčným růstem a smrtí buněk Kaskáda reakcí: signál, cysteinové proteasy (kaspasy), geny rodiny Bcl2, tumor-supresorový gen TP53, endonukleasy, štěpení DNA (180 bp) Morfologické změny: svrašťování buněk, apoptotická tělíska fagocytóza Postupující věk pokles transkripční aktivity genů vyvolávajících apoptózu např. snížená schopnost likvidovat buňky imunitního systému reagující proti vlastním tkáním autoimunitní onemocnění

8 Glykace Reakce mezi proteiny a glukózou patologické spojení proteinu a cukru jedna z příčin stárnutí závisí na hladině glukózy vznik nežádoucích konečných produktů AGE ( AGE advanced glycation end product) AGE interagují s proteiny důsledek např. tuhnutí pojivových tkání vazba AGE s kolagenními vlákny redukce jejich solubility a redukce reakce s jinými proteiny spojení s vazebnými místy buněk (např. makrofágy, endoteliální buňky ) zánětlivé reakce stimulace tvorby volných radikálů

9 Mutace Frekvence mutací s věkem stoupá, zejména v DNA mitochondrií Nejvíce mutací v nejvíce okysličovaných tkáních kosterní a srdeční sval, mozek neurodegenerativní změny související s věkem Mutace Reparace Transkripce DNA Nereparovaná mutace Translace mrna Normální protein Změněný protein

10 Stárnutí mutace a nádorová onemocnění Normální buňka První mutace Druhá mutace Třetí mutace Čtvrtá nebo další mutace Maligní buňka

11 Volné radikály Volné radikály vysoce reaktivní molekuly Obsahují nepárový elektron (O2.-) Nadprodukce mění činnost enzymů, organel, membrán Antioxidační enzymatické systémy např. superoxiddismutasy Snadno se oxidují Přednostně reagují s kyslíkovými radikály O2.- mění na O2 a H2O2 H2O2 rozkládá katalasa na vodu a kyslík

12 Volné radikály Buněčná membrána

13 mt-dna a volné radikály Defektní proteiny kódované mt-dna O2 Mutace mt-dna O2.- Mutagenní volné radikály Změny funkce cytosolu, jádra Defektní transport elektronů

14 Lipofuscin stařecké barvivo Reakce volných radikálů s nenasycenými mastnými kyselinami peroxidace lipidů reakce s bílkovinami, nukleovými kyselinami apod. chaotické celky biologicky neúčinná forma nepotřebný buněčný odpad lipofuscin Spinální ganglion Granule lipofuscinu Granule lipofuscinu Satelitní buňky

15 Lipofuscin Během stárnutí se množství lipofuscinu plynule zvyšuje, zejména v srdci Lipofuscin v jádrech buněk srdečního svalu

16 Stárnutí a imunitní systém Systemická cirkulace Bariéra krev/mozek Centrální nervový systém Zvýšená zánětlivá reakce T lymfocyt (autoreaktivní) Aktivace superantigeny, molekulárními mimikry a aalšími mechanismy Poškození myelinu Aktivace endothelia Cytokiny Makrofág Autoreaktivní T lymfocyty

17 Autoimunitní onemocnění Autoimunitní onemocnění Více postiženy ženy Věk let Autoimuní (zánětlivé) onemocnění Zánět myelinu (bílá hmota ovlivnění funkce axonů) mozek, mícha T-lymfocyty, makrofágy Asociace HLA DR Roztroušená skleróza

18 Revmatoidní artritida Autoimunitní onemocnění Zejména ženy; od let Výskyt - 1% Chronická zánětlivá choroba; destruktivní Infiltrace kloubního prostředí zánětlivými buňkami Asociace HLA DR4, HLA DR1

19 Morbus Bechtěrev Morbus Bechtěrev ankylující spondylitida (degenerativní onemocnění páteře, kloubů) Asociace s alelou HLA-B27 Frekvence alely B27 pacienti 90% zdraví jedinci 9,4% Postiženi zejména muži (0.2%) - od 25ti let Vysvětlení asociace: podobnost antigenu klebsiel s antigenem B27 nedostatečná odezva imunitního systému na infekci patogenem